JPH05132494A - Ｃ−３ホスフインオキシド置換されたカルバセフアロスポリン類 - Google Patents

Ｃ−３ホスフインオキシド置換されたカルバセフアロスポリン類

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JPH05132494A
JPH05132494A JP4104358A JP10435892A JPH05132494A JP H05132494 A JPH05132494 A JP H05132494A JP 4104358 A JP4104358 A JP 4104358A JP 10435892 A JP10435892 A JP 10435892A JP H05132494 A JPH05132494 A JP H05132494A
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amino
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Withdrawn
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JP4104358A
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English (en)
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Robert J Ternansky
ロバート・ジヨン・ターナンスキー
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 以下の式(Ｉ)： (例えば、７−[(フェノキシアセチル)アミノ]−８−オ
キソ−３−(ジエトキシホスフィニル)−１−アザビシク
ロ[４．２．０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
(ジフェニルメチル)エステル)で示される新規な３−ホ
スフィンオキシド置換された１−カルバ(１−デチア)セ
ファロスポリン類、ならびに該化合物を活性成分として
含有する医薬組成物。 【効果】 この化合物は抗微生物薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−カルバ(１−デチ
ア)−セファロスポリン抗生物質、これを製造するため
の中間体、この抗生物質を含有する医薬製剤、ならびに
ヒトおよび動物の感染性疾患の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−カルバセファロスポリンおよびその
Ｃ−３置換メチル誘導体の製造は、Christensenら(米国
特許 No.4,226,866)が広く教示している。Hirataら(英
国特許出願 No.2041923)は３−Ｈおよび３−ハロゲン
１−カルバセファロスポリンの製造方法を教示してお
り、一方、Hatanakaら[Tetrahedron Letters 24, 4837-
4838 (1983)]は３−ヒドロキシ−(±)−１−カルバセフ
ァロスポリンの製造方法を教示している。さらに、種々
の３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンがＥＰ
Ｏ特許出願公開 No.209,352に挙げられており、また、
これらの３−トリフレート(３−トリフルオロメタンス
ルホン酸)エステル類がＥＰＯ特許出願公開 No.211,540
に開示されている。
【０００３】Takaya(英国特許出願 No.2043644A)は３−
ホスホノセファロスポラン酸の誘導体類を開示してい
る。Nishideら[Chem.Pharm.Bull. 36, 2354-2361 (198
8)]は３−ジアルコキシホスフィニルメチルおよび３−
ジヒドロキシホスフィニルメチルセファロスポリン類の
合成を教示している。
【０００４】多数の安全かつ強力なβ−ラクタム型の抗
生物質が既知であり、臨床で使用されているが、改善さ
れた効力、特に既知の抗生物質に非感受性または耐性で
ある微生物に対して効力を有する抗生物質を発見するた
めに、この型の化合物の研究が広範に続けられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は新規なＣ−３
ホスフィンオキシド置換されたカルバセファロスポリン
類を提供するものである。さらに詳しくは、本発明は以
下の式(Ｉ)で示される化合物およびその薬学的に許容し
うる塩を提供するものである：
【化２７】 {式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルチオ、またはホルミド基：−ＮＨＣＨＯであり；Ｒ
2は水素、生物学的に不安定な基、またはカルボキシ保
護基であり；Ｒ3およびＲ4は独立して −ＯＲ11または
−Ｒ11であり[ここで、Ｒ11はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6置換ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルキ
ニル、フェニル、または以下の式で示される置換フェニ
ル基である：
【化２８】 (式中、ａおよびａ'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチル、またはカルボキシメチルであ
る)]；そしてＡは水素、アミノ保護基、または以下の式
で示されるアシル基である：
【化２９】 [式中、Ｒはカルボン酸の残基である]}。
【０００６】
【課題を解決するための手段】「ホスフィンオキシド」
とは、酸素に二重結合した５価のリンと定義される。ホ
スフィニリデンなる用語はホスフィンオキシドの同義語
と定義される。「カルボン酸の残基」なる用語には、セ
ファロスポリンおよびカルバセファロスポリンの分野で
既知の７位の側鎖ならびにペニシリンの分野で既知の６
位の側鎖が含まれる。ここで、式：ＲＣ(Ｏ)−のＲはカ
ルボン酸のＣ1〜Ｃ20残基であってよく、これには以下
に挙げる基が含まれる：即ち、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、
シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメチルチオ、ナフチル、フェニル、または
以下の式で示される置換フェニル基で置換されたＣ1〜
Ｃ6アルキル：
【化３０】 [式中、ａおよびａ'は上記定義に同じ]；以下の式で示
される基：
【化３１】 [式中、ａおよびａ'は上記定義に同じであり、ＺはＯま
たはＳであり、ｍは０または１である]；以下の式で示
されるヘテロアリールメチル基：
【化３２】 [式中、Ｒ5はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、ならびにアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルスルホニルアミノで置換されたヘテロアリール基
である]；以下の式で示される置換メチル基：
【化３３】 [式中、Ｒ6はシクロヘキサ−１,４−ジエニル、もしく
は以下の式で示される所望により置換されたフェニル
基：
【化３４】 (式中、ａおよびａ'は上記定義に同じ)であるか、また
はＲ6は上記定義のＲ5に同じであり、Ｑはアミノ、ヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、カルボキシ、ス
ルホアミノ、または以下の式で示される置換アミノ基：
【化３５】 (式中、Ｒxは水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒy
はＣ1〜Ｃ4アルキル、フリル、チエニル、フェニル、ハ
ロゲン化フェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロゲ
ン化スチリル、ニトロスチリル、または以下の式で示さ
れる基である：
【化３６】 〈式中、Ｒxは上記定義に同じであり、Ｒzは水素、Ｃ1
〜Ｃ3アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または
Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルである〉)；またはＱは以下の式
で示される置換アミノ基：
【化３７】 (Ｒzは上記定義に同じであり、ｑは２または３であ
る)；またはＱは以下の式で示される置換アミノ基：
【化３８】 ；またはＱは以下の式で示されるベンズアミド基：
【化３９】 (式中、ｘは１〜３である)；またはＱは以下の式で示さ
れるピリドニルカルボニルアミノ基：
【化４０】 ；またはＱは以下の式で示されるピリジルカルボニルア
ミノ基：
【化４１】 (この基は、所望により、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、
カルボキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてい
ることもある)；またはＱは以下の式で示されるイミダ
ゾリルまたはピラゾリル基：
【化４２】 (このイミダゾリルまたはピラゾリル基は、所望によ
り、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、カルボキシ、アミノまたはハロ
ゲンで置換されていることもある)；またはＱは以下の
式で示されるベンズピリダジン−４−オン基：
【化４３】 (式中、Ｒxは水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、ｔは
１〜３である)；またはＱは以下の式で示されるベンズ
ピラノン基：
【化４４】 である]であるか；またはＲは以下の式で示される基で
ある：
【化４５】 [式中、Ｒ7は上記定義のＲ5またはＲ6に同じであり、Ｒ
9は水素またはハロゲンであり、そしてＲ8は水素、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、または以下の式で示されるカルボキシ
置換されたアルキルもしくはシクロアルキル基：
【化４６】 (式中、ｂおよびｂ'は独立して水素もしくはＣ1〜Ｃ3ア
ルキルであるか、またはｂおよびｂ'はそれらが結合し
ている炭素と一体になって３〜６員の炭素環を形成し、
ｎは０〜３であり、そしてＲ10はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、または
ジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)アミノである)；またはＲ8はフェ
ニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、
カルボキシもしくは保護カルボキシからなる群から選ば
れる１個もしくは２個の同一もしくは異なる基で置換さ
れたフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；またはＲ
8はアミノまたは保護アミノで置換されたＣ1〜Ｃ4アル
キル；またはＲ8はＣ2〜Ｃ4アルケニル；またはＲ8は以
下の式で示される環式ラクタム基：
【化４７】 (式中、ｖは２〜４であり、そしてＲ11は水素またはＣ1
〜Ｃ3アルキルである)；またはＲ8は以下の式で示され
るヘテロアリールメチル基：
【化４８】 (式中、Ｒ5は上記定義に同じである)である]。
【０００７】Ａがアシル基：ＲＣＯ(ここで、Ｒは上記
定義のようなＣ1〜Ｃ20カルボン酸の残基である)であ
り、Ｒ2が水素または生物学的に不安定な基である上記
式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩
は、ヒトおよび動物に対して病原性である微生物の増殖
を阻害する。保護された化合物(Ａがアミノ保護基、そ
して／またはＲ4がカルボキシ保護基である)または脱保
護された化合物(Ａが水素である)は、後記のように中間
体として有用である。
【０００８】上記の式Ｉで示される化合物の定義におい
て、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは直鎖および分岐鎖のアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなどのアル
キル基を指し；「Ｃ1〜Ｃ6置換アルキル」には、シア
ノ、カルボキシ、ハロゲン、アミン、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメチルチオで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル
が含まれ；「シアノで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル」と
はシアノメチル、シアノエチル、４−シアノブチルなど
を指し；「カルボキシで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル」
とはカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−カ
ルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボ
キシペンチルなどの基を指し；「ハロゲンで置換された
Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とはクロロメチル、ブロモメチル、
２−クロロエチル、１−ブロモエチル、４−クロロブチ
ル、４−ブロモペンチル、６−クロロヘキシル、４−フ
ルオロブチル、３−フルオロプロピル、フルオロメチル
などを指し；「アミノで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル」
とは２−アミノエチル、アミノメチル、３−アミノプロ
ピル、４−アミノブチルなどの基を指し；「Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル」とはメトキシ
メチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、エ
トキシメチル、３−プロポキシプロピル、３−エトキシ
ブチル、４−ｔ−ブトキシブチル、３−メトキシペンチ
ル、６−メトキシヘキシルなどの基を指し；「Ｃ1〜Ｃ4
アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル」とは、例
えばメチルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エ
チルチオプロピル、４−メチルチオブチル、５−エチル
チオヘキシル、３−ｔ−ブチルチオプロピルなどの基を
指し；「トリフルオロメチルで置換されたＣ1〜Ｃ6アル
キル」としては２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,
３−トリフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブ
チル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどが例示さ
れ；そして、「トリフルオロメチルチオで置換されたＣ
1〜Ｃ6アルキル」とは、例えばトリフルオロメチルチオ
メチル、２−トリフルオロメチルチオエチル、２−トリ
フルオロメチルチオプロピル、４−トリフルオロメチル
チオブチル、５−トリフルオロメチルチオヘキシルなど
を指す。
【０００９】「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」なる用語は、２〜
６個の炭素原子と少なくとも１つの二重の炭素-炭素結
合を有する基を指す。このような基をいくつか例示する
と、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４
−イル、１−ペンチン−１−イル、１−ブチン−１−イ
ルなどの基が挙げられる。「Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル」
なる用語は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二
重の炭素-炭素結合を有し、そして１またはそれ以上の
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメチルチオ、シアノなどで置換された基を指す。
【００１０】「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」なる用語は、２〜
６個の炭素原子と少なくとも１つの三重の炭素-炭素結
合を有する基を指す。「Ｃ2〜Ｃ6置換アルキニル」なる
用語は、１またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、保
護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ1
〜Ｃ7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護された
カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シア
ノ、メチルスルホニルアミノまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ
基で置換された上記のＣ2〜Ｃ6アルキニル基を指す。こ
のＣ2〜Ｃ6置換アルキニル基は同一または異なる置換基
で少なくとも１回置換されていてもよい。
【００１１】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ」なる用語は、１
〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の硫黄原子で
置換された基を指す。「ハロゲン」なる用語は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
【００１２】式Ｉにおいて、置換基がａおよびａ'で示
される置換フェニル基としては、ハロゲン化フェニル、
例えば４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−
フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、２,４−ジク
ロロフェニルおよび３,５−ジクロロフェニル；ヒドロ
キシフェニル、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒ
ドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２,４−
ジヒドロキシフェニルおよび３,４−ジヒドロキシフェ
ニル；アルコキシフェニル、例えば２,６−ジメトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、３,４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフ
ェニル、４−メトキシ−３−エトキシフェニルおよび４
−ｎ−プロポキシフェニル；アルカノイルオキシフェニ
ル、例えば２−アセトキシフェニル、４−プロピオンオ
キシフェニル、４−ホルミルオキシフェニル、４−アセ
トキシフェニル、３−ブチリルオキシフェニルおよび３
−アセトキシフェニル；アルキルフェニル、例えば４−
メチルフェニル、２−メチルフェニル、２,４−ジメチ
ルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニル、４−エチルフェ
ニル、４−エチル−３−メチルフェニルおよび３,５−
ジメチルフェニル；アルキルチオフェニル、例えば４−
メチルチオフェニル、３−ｎ−ブチルチオフェニル、２
−エチルチオフェニル、３,４−ジメチルチオフェニル
および３−ｎ−プロピルチオフェニル；アミノフェニ
ル、例えば２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、
３,５−ジアミノフェニルおよび３−アミノフェニル；
アルカノイルアミノフェニル、例えば２−アセチルアミ
ノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−プロピ
オニルアミノフェニルおよび４−ブチリルアミノフェニ
ル；アルキルスルホニルアミノフェニル、例えば３−メ
チルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニル
アミノフェニル、３,５−ジ(メチルスルホニルアミノ)
フェニル、４−ｎ−ブチルスルホニルアミノフェニルお
よび３−エチルスルホニルアミノフェニル；カルボキシ
フェニル、例えば２−、３−または４−カルボキシフェ
ニル、３,４−ジカルボキシフェニルおよび２,４−ジカ
ルボキシフェニル；カルバモイルフェニル、例えば２−
カルバモイルフェニル、２,４−ジカルバモイルフェニ
ルおよび４−カルバモイルフェニル；ヒドロキシメチル
フェニル、例えば４−ヒドロキシメチルフェニルおよび
２−ヒドロキシメチルフェニル；アミノメチルフェニ
ル、例えば２−アミノメチルフェニルおよび３−アミノ
メチルフェニル；および、カルボキシメチルフェニル、
例えば２−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシ
メチルフェニルおよび３,４−ジ(カルボキシメチル)フ
ェニル；ならびに、異なる置換基を有する置換フェニル
基、例えば４−クロロ−３−メチルフェニル、４−フル
オロ−３−ヒドロキシフェニル、３,５−ジクロロ−４
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフ
ェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−エ
チル−３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−ヒ
ドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルオキシ−２−ヒドロ
キシフェニル、４−アセチルアミノ−３−メトキシフェ
ニル、３−アミノ−４−エチルフェニル、２−アミノメ
チル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキシメチル−３
−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−４−フル
オロフェニル、２−アセトキシ−４−アミノフェニル、
４−アセトキシ−３−メトキシフェニル、３−イソプロ
ピルチオ−４−クロロフェニル、２−メチルチオ−４−
ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシ−３−ヒド
ロキシフェニル、４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニ
ル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カルボキシフェ
ニル、４−アミノ−３−クロロフェニルおよび２−カル
ボキシメチル−４−ヒドロキシフェニル；などの基が例
示される。
【００１３】Ｒが以下の式：
【化４９】 で示される基である式ＩのＲＣＯ−基の例は、ｍが０で
あるときにはフェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニ
ルアセチル、４−クロロフェニルアセチル、３,４−ジ
クロロフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチ
ル、３−エトキシフェニルアセチル、２−アミノメチル
フェニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセチル、
４−アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニル
アセチルおよび４−アセチルアミノフェニルアセチルで
あり；ｍが１であり、ＺがＯであるときには、フェノキ
シアセチル、４−クロロフェノキシアセチル、４−フル
オロフェノキシアセチル、３−アミノフェノキシアセチ
ル、３−ヒドロキシフェノキシアセチル、２−メトキシ
フェノキシアセチル、２−メチルチオフェノキシアセチ
ル、４−アセチルアミノフェノキシアセチル、３,４−
ジメチルフェノキシアセチルおよび３−ヒドロキシメチ
ルフェノキシアセチルであり；そして、ｍが１であり、
ＺがＳであるときには、フェニルチオアセチル、４−ク
ロロフェニルチオアセチル、３,４−ジクロロフェニル
チオアセチル、２−フルオロフェニルチオアセチル、３
−ヒドロキシフェニルチオアセチルおよび４−エトキシ
フェニルチオアセチルである。
【００１４】Ｒがヘテロアリール基である式ＩのＲ5−
ＣＨ2ＣＯ−基の例は、２−チエニルアセチル、３−チ
エニルアセチル、２−フリルアセチル、２−ベンゾチエ
ニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチル、インドール
−２−イルアセチル、１Ｈ−テトラゾール−４−イルア
セチル、オキサゾール−２−イルアセチル、オキサゾー
ル−４−イルアセチル、チアゾール−４−イルアセチ
ル、２−アミノチアゾール−４−イルアセチル、１,３,
４−オキサジアゾール−２−イルアセチル、１,３,４−
チアジアゾール−２−イルアセチル、５−エチル−１,
３,４−チアジアゾール−２−イルアセチル、ならびに
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコ
キシ基で置換された同様のヘテロアリール基である。
【００１５】Ｒが式：Ｒ6−ＣＨ(Ｑ)−で示される置換
メチル基である上記式Ｉの化合物のＲＣＯ−基の例は、
Ｑがアミノ、カルボキシ、ヒドロキシまたはスルホであ
るときには、２−カルボキシ−２−フェニルアセチル、
２−アミノ−２−(２−ナフタレニル)アセチル、２−カ
ルボキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２
−アミノ−２−フェニルアセチル、２−アミノ−２−
(４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−
(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−
アミノ−２−(シクロヘキサ−１,４−ジエン−１−イ
ル)アセチル、２−アミノ−２−(３−メチルスルホンア
ミドフェニル)アセチル、２−アミノ−２−(３−エチル
スルホンアミノフェニル)アセチル、２−ヒドロキシ−
２−フェニルアセチル、２−ホルミルオキシ−２−フェ
ニルアセチル、２−スルホ−２−フェニルアセチル、２
−スルホ−２−(４−メチルフェニル)アセチル、２−ア
セトキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル、２
−アミノ−２−(２−チエニル)アセチル、２−アミノ−
２−(３−ベンゾチエニル)アセチル、２−アミノ−２−
(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)アセチル、２−ヒドロ
キシ−２−(１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アセ
チル、２−アミノ−２−(２−アミノチアゾール−４−
イル)アセチル、２−カルボキシ−２−(２−チエニル)
アセチル、２−カルボキシ−２−(ベンゾチエン−２−
イル)アセチルおよび２−ヒドロキシ−２−(ベンゾフル
−２−イル)アセチルであり；そして、Ｑが以下の式：
【化５０】 で示される置換アミノ基であるときには、そのようなア
シル基の例は、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカル
バモイルアミノ)−２−フェニルアセチル、２−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−シンナモイルカルバモイルアミノ)−２−(２
−フリル)アセチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルウレイド)−２−(４−クロロフェニル)アセチル、２
−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−クロロシンナモイル)カルバ
モイルアミノ]−２−(２−チエニル)アセチルおよび２
−(Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ)−２
−(４−ヒドロキシフェニル)アセチルであり；そして、
Ｑが以下の式：
【化５１】 で示される置換アミノ基であるときには、その例は、２
−[(３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)
カルボニルアミノ]−２−フェニルアセチル、２−[(３
−アセチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)カル
ボニルアミノ]−２−フェニルアセチル、２−[(３−メ
チルスルホニルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)
−２−(チエニル)アセチルおよび２−[(３−アセチルヘ
キサヒドロピリミジン−２−オン−１−イル)カルボニ
ルアミノ]−２−フェニルアセチルであり；そして、Ｑ
が以下の式：
【化５２】 で示されるヒドロキシ置換されたベンズアミド基である
ときには、そのようなアシル基の例は、２−(２,４−ジ
ヒドロキシベンズアミド)−２,４−フェニルアセチル、
２−(４−ヒドロキシベンズアミド)−２−(４−ヒドロ
キシフェニル)アセチル、２−(３,４−ジヒドロキシベ
ンズアミド)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)
アセチル、２−(３,５−ジヒドロキシベンズアミド)−
２−(３−チエニル)アセチルおよび２−(２−ヒドロキ
シベンズアミド)−２−(２−ベンゾフリル)アセチルで
ある。
【００１６】Ｑがヒドロキシ置換されたピリジンカルボ
ニルアミノ基であるときには、その例には、例えば２−
ヒドロキシピリジン−４−オン−６−イルカルボニルア
ミノおよび３−ヒドロキシピリジン−４−オン−６−イ
ルカルボニルアミノが含まれる。Ｑがピリジルカルボニ
ルアミノ基であるときには、その例は、例えばピリジン
−３−イルカルボニルアミノ、４−アミノピリジン−３
−イルカルボニルアミノ、５−クロロピリジン−２−イ
ルカルボニルアミノ、３−カルボキシピリジン−４−イ
ルカルボニルアミノおよび４−アミノピリジノ−２−イ
ルカルボニルアミノである。Ｑが上記定義のようなイミ
ダゾールまたはピラゾール基であるときには、その例に
は、例えば２−アミノイミダゾール−４−イルカルボニ
ルアミノ、５−カルボキシ−２−メチルイミダゾール−
４−イルカルボニルアミノ、５−カルボキシピラゾール
−３−イルカルボニルアミノ、３−アミノピラゾール−
４−イルカルボニルアミノおよび４−ヒドロキシピラゾ
ール−５−イルカルボニルアミノが含まれる。Ｑがベン
ズピリダジン−４−オン−３−イルカルボニルアミノ基
であるときには、Ｑの例は以下の式で示される：
【化５３】
【００１７】Ｒがケト基または以下の式：
【化５４】 で示されるオキシイミノ置換された基である場合、上記
式Ｉで示される化合物のＲＣＯアシル基の例は、ケト
基：２−オキソ−２−フェニルアセチル、２−オキソ−
２−(２−チエニル)アセチル、２−オキソ−２−(２−
アミノチアゾール−４−イル)アセチル；および、オキ
シイミノ置換された基：２−フェニル−２−メトキシア
ミノアセチル、２−(２−チエニル)−２−エトキシイミ
ノアセチル、２−(２−フリル)−２−メトキシイミノア
セチル、２−(２−ベンゾチエニル)−２−カルボキシメ
トキシイミノアセチル、２−(２−チエニル)−２−(２
−カルボキシエトキシ)イミノアセチル、２−(２−アミ
ノ−１,２,４−チアジアゾール−４−イル)−２−メト
キシイミノアセチル、２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−２−メトキシイミノアセチル、２−(２−クロ
ロチアゾール−４−イル)−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２
−カルボキシプロパ−２−イル)オキシイミノアセチ
ル、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２
−カルバモイルプロパ−２−イル)オキシイミノアセチ
ルおよび２−(５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール
−２−イル)−２−メトキシイミノアセチルである。
【００１８】式(Ｉ)のＲ8がフェニルまたは置換フェニ
ルで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルである場合、このよう
な基の例としては、ベンジル、４−ヒドロキシベンジ
ル、４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、３
−クロロ−４−ヒドロキシベンジル、２−フェニルエチ
ル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
ヒドロキシ−２−フェニルプロピル、３−フェニルブチ
ル、および同様のフェニルアルキル基が挙げられる。Ｒ
8がアミノまたは保護アミノで置換されたＣ1〜Ｃ4アル
キルである場合、その例には、２−アミノエチル、３−
アミノプロピル、４−アミノブチル、２−アミノプロピ
ル、およびアミノ基がアミノ保護基で保護された基が含
まれる。Ｒ8がＣ2〜Ｃ4アルケニル基である場合、その
例には、アリル、ブテン−２、ブテン−３、ブテン−
１、および同様の基が含まれる。
【００１９】Ｒが以下の式：
【化５５】 で示される基である場合、式(Ｉ)で示される化合物の例
はHamashimaの米国特許No.4,634,617(その内容は本明細
書の一部を構成する)に記載されている。置換基を例示
すると、Ｒ9に対しては水素が、Ｒ7に対してはフェニ
ル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、所望により保護されたアミノイソオキサゾリル、チ
アゾリル、所望により保護されたアミノチアゾリル、チ
アジアゾリルおよびアミノチアジアゾリルが、そしてＲ
6に対してはＣ1〜Ｃ3アルケニルおよび−ＣＨ2ＣＯＯ2
Ｈが挙げられる。
【００２０】「有機または無機カチオン」なる用語はカ
ルボン酸塩のカルボン酸アニオンに対する対イオンを指
す。この対イオンは、アルカリ金属およびアルカリ土類
金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウ
ムおよび、カルシウム；アンモニウム；および、有機カ
チオン、例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアン
モニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス
(２−ヒドロキシエチル)アンモニウム、フェニルエチル
ベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニ
ウムおよび同様のカチオンから選ばれる。上記用語に含
まれる他のカチオンには、プロトン授与した形態のプロ
カイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミン、ならび
にプロトン授与した形態の塩基性アミノ酸、例えばグリ
シン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リ
ジンおよびアルギニンが含まれる。カルボン酸アニオン
に対する好ましいカチオンはナトリウムカチオンであ
る。
【００２１】本明細書中で使用する「カルボキシ保護
基」なる用語は、化合物の他の官能基上で反応を行なう
際にカルボン酸基をブロックまたは保護するためにβ−
ラクタムの分野において用いられる通常の基を意味す
る。このようなカルボン酸保護基の例として、ベンジ
ル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３,
４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジ
ル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリ
メチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４−メチ
レンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメ
トキシベンズヒドリル、２,２',４,４'−テトラメトキ
シベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチ
ル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチ
ル、４,４',４''−トリメトキシトリチル、２−フェニ
ルプロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−(トリメチルシリル)エチル、２−[ジ(ｎ−ブチ
ル)メチルシリル]エチル、２−(ｐ−トルエンスルホニ
ル)エチル、２−(４−ニトロベンジルスルホニル)エチ
ル、アリル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチ
ル)プロパ−１−エン−３−イルなどの基が挙げられ
る。用いられるカルボキシ保護基の種類は、誘導体化さ
れたカルボン酸が分子の他の位置における後の反応の条
件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊するこ
となく適当な時点で除去することができる限り、限定さ
れない。特に、カルボキシ保護された１−カルバセファ
ロスポリン分子を強力な求核性塩基にさらさないことが
重要である。以下に述べるアミノ保護基およびヒドロキ
シ保護基を除去するときにも、このような激しい除去条
件は避けるべきである。好ましいカルボン酸保護基は、
ベンズヒドリル、アリルおよびｐ−ニトロベンジル基で
ある。また、セファロスポリン、ペニシリンおよびペプ
チドの分野で用いられるカルボキシ保護基と同様の保護
基も、本発明で提供される化合物のカルボキシ基を保護
するために用いることができる。さらに、これらの基の
例が、E.Haslamの"Protective Groups in Organic Chem
istry"[J.G.W.McOmie編, Plenum Press, New York, N.
Y., 1973, 第5章]、およびT.W.Greeneの"ProtectiveGro
ups in Organic Synthesis"[John WileyおよびSons, Ne
w York,N.Y., 1981, 第5章]に記載されている。
【００２２】本明細書中で用いる「アミノ保護基」なる
用語は、化合物上の他の官能基を反応させる際にアミノ
官能性をブロックまたは保護するために通常用いられる
アミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基
の例には、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、
トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチ
ルおよびヨードアセチル基、ウレタン型のブロック基、
例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジ
ルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フ
ルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジル
オキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジ
クロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジル
オキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
ベンジルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルエタ−
１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロパ
−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２
−イルオキシカルボニル、２−(ｐ−トルイル)プロパ−
２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカ
ルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニ
ル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシ
クロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘ
キサニルオキシカルボニル、２−(４−トルイルスルホ
ニル)エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニル)エ
トキシカルボニル、２−(トリフェニルホスフィノ)エト
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
("ＦＭＯＣ")、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、１−(トリメチルシリ
ルメチル)プロパ−１−エン−３−イルオキシカルボニ
ル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,
２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２
−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカル
ボニル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニ
ル、１−ピペリジルオキシカルボニルなど；ベンゾイル
メチルスルホニル基、２−(ニトロ)フェニルスルフェニ
ル基、酸化ジフェニルホスフィン基などのアミノ保護基
が含まれる。誘導体化されたアミノ基が分子の他の部位
における後の反応の条件に対して安定であり、分子の残
りの部分を破壊することなく適当な時点で除去すること
ができる限り、用いられるアミノ保護基の種類は限定さ
れない。好ましいアミノ保護基は、１,２−ビス(ジメチ
ルシリル)エチレン(例えば、米国特許 No.4,558,124を
参照)、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロス
ポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野で用いられる
同様のアミノ保護基も上記の用語に包含される。上記の
用語により表される基の例は、さらにJ.W.Bartonの"Pro
tective Groups in Organic Chemistry"[J.G.W.McOmie
編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第2章]、お
よびT.W.Greeneの"Protective Groups in Organic Synt
hesis"[John Wiley and Sons,NewYork, N.Y., 1981, 第
7章]に記載されている。
【００２３】「薬学的に許容しうる塩」なる用語は、分
子中のカルボキシ基または他の酸性基(カルボキシまた
はスルホ置換基など)の塩を意味し、有機アミンおよび
無機塩基とで形成される塩が含まれる。このようなアミ
ンおよび塩基には、その対イオンがアルカリ金属および
アルカリ土類金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カ
リウム、バリウムおよびカルシウム)；アンモニウム；
および、有機カチオン(例えば、ジベンジルアンモニウ
ム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアン
モニウム、ビス(２−ヒドロキシエチル)アンモニウム、
フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチ
レンジアンモニウムおよび同様のカチオン)から選ばれ
るものが含まれる。カルボン酸アニオンに対する好まし
いカチオンはナトリウムカチオンである。さらに、この
用語には、本発明の化合物の塩基性の基(例えば、アミ
ノ基)と有機または無機の酸との通常の酸−塩基反応に
よって形成される塩が含まれる。このような酸には、塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、
マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、ムチ
ン酸、Ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル
酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソ
ルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸などの酸が
含まれる。
【００２４】本発明で提供されるＣ−３ホスフィンオキ
シド置換したカルバセファロスポリン類を生物学的に不
安定な基によりエステル化して、インビボで遊離酸型の
抗生物質を生成するエステルを得ることができる。生物
学的に不安定な基とは、以下の式で示されるアシルオキ
シメチル基：
【化５６】 以下の式で示されるアシルオキシアルキル基：
【化５７】 以下の式で示されるジアルキルエーテル基：
【化５８】 フタリジル、インダニル、または以下の式で示される５
−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−メ
チル−４'−イルシクロカーボネート基である：
【化５９】
【００２５】アシルオキシメチル基(Ｒ2)の例は、アセ
トキシメチル、プロピオンオキシメチルおよびピバロイ
ルオキシメチルである。アシルオキシアルキル基の例
は、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピルお
よび１−プロピオンオキシブチルである。ジアルキルエ
ーテル基の例は、β−メトキシエトキシメチル、β−エ
トキシエトキシメチルおよびβ−ｔ−ブチルオキシエト
キシメチルである。
【００２６】Ｃ−３ホスフィンオキシドカルバセファロ
スポリンの生物学的に不安定なエステルはプロドラッグ
として用いることができ、抗生物質の製剤化および投与
を容易にすることができる。
【００２７】上記定義のＣ−３ホスフィンオキシド置換
したカルバセファロスポリンの例を以下の表１に挙げ
る。この表の各欄の見出しの語は式(Ｉ)に対応してい
る。
【表１】 表１ Ｃ−３ホスフィンオキシド置換したカルバセファロスポリンの例 Ａ Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 アセチル 水素 Ｈ メトキシ メトキシ n-プロピオニル メトキシ Ｈ エトキシ エトキシ t-ブチリル エトキシ Ｈ プロポキシ プロポキシ n-バレリル プロポキシ Ｈ ブトキシ ブトキシ 3-メチル ブトキシ Ｈ イソプロ イソプロ バレリル ポキシ ポキシ シアノアセチル メチルチオ Ｈ イソブトキシ イソブトキシ 4-シアノ エチルチオ Ｈ sec-ブトキシ sec-ブトキシ ブチリル 2-カルボキシ イソプロ Ｈ tert-ブトキシ tert-ブトキシ アセチル ピルチオ 4-カルボキシ n-ブチルチオ Ｈ ペンチルオキシ ペンチルオキシ ブチリル クロロアセチル イソブチルチオ Ｈ ヘキシルオキシ ヘキシルオキシ ブロモアセチル ホルムアミド Ｈ イソペンチル イソペンチル オキシ オキシ 4-フルオロ 水素 Ｈ ネオペンチル ネオペンチル ブチリル オキシ オキシ 6-クロロ メトキシ Ｈ 3-メチルペン 3-メチルペン ヘキサノイル チルオキシ チルオキシ 2-アミノ エトキシ Ｈ 3-メチル 3-メチル アセチル ブトキシ ブトキシ 4-アミノ プロポキシ Ｈ 2-エチル 2-エチル ブチリル プロポキシ プロポキシ メトキシ ブトキシ Ｈ 2,2-ジメチル 2,2-ジメチル アセチル ブトキシ ブトキシ 6-メトキシ エチルチオ Ｈ メトキシ エトキシ ヘキサノイル メチルチオ イソプロ Ｈ エトキシ プロポキシ アセチル ピルチオ 2-エチルチオ n-ブチルチオ Ｈ プロポキシ ブトキシ プロピオニル 3-t-ブチルチオ イソブチルチオ Ｈ ブトキシ イソプロポキシ プロピオニル 4,4,4-トリフル 水素 Ｈ イソブトキシ sec-ブトキシ オロブチリル トリフルオロ メトキシ Ｈ sec-ブトキシ tert-ブトキシ メチルチオ アセチル 4-トリフルオロ エトキシ Ｈ tert-ブトキシ ペンチルオキシ メチルチオ ブチリル 4-クロロフェ プロポキシ Ｈ ペンチルオキシ ヘキシルオキシ ニルアセチル 3-ブロモフェ ブトキシ Ｈ ヘキシルオキシ イソペンチル ニルアセチル オキシ 2,4-ジクロロ メチルチオ Ｈ イソペンチル ネオペンチル フェニル オキシ オキシ アセチル 2-ヒドロキシ エチルチオ Ｈ ネオペンチル 3-メチルペン フェニル オキシ チルオキシ アセチル 4-ヒドロキシ イソプロ Ｈ 3-メチルペン 3-メチル フェニル ピルチオ チルオキシ ブトキシ アセチル 2,6-ジメトキシ イソブチルチオ Ｈ 2-エチル 2,2-ジメチル フェニル プロポキシ ブトキシ アセチル 4-メトキシ-3- n-ブチルチオ Ｈ 2,2-ジメチル 2,3-ジメチル エトキシフェ ブトキシ ブトキシ ニルアセチル 2-アセトキシ イソブチルチオ Ｈ 2,3-ジメチル メトキシ フェニル ブトキシ アセチル 4-ホルミル ホルムアミド Ｈ メチル メトキシ オキシフェ ニルアセチル 3-ブチリル 水素 Ｈ エチル エトキシ オキシフェ ニルアセチル 3-t-ブチルフェ エトキシ Ｈ ブチル ブトキシ ニルアセチル 4-エチル-3- プロポキシ Ｈ イソプロピル イソプロポキシ メチルフェ ニルアセチル 4-メチルチオ ブトキシ Ｈ イソブチル イソブトキシ フェニル アセチル 3-n-ブチルチオ メチルチオ Ｈ sec-ブチル sec-ブトキシ フェニル アセチル 3,4-ジメチル エチルチオ Ｈ tert-ブチル tert-ブトキシ チオフェニル アセチル 2-アミノフェ イソプロピル Ｈ ペンチル ペンチルオキシ ニルアセチル チオ 2-アセチル イソブチルチオ Ｈ イソペンチル イソペンチル アミノフェ オキシ ニルアセチル 3-プロピオニル ホルムアミド Ｈ ネオペンチル ネオペンチル アミノフェ オキシ ニルアセチル 3-メチルスルホ 水素 Ｈ 3-メチル 3-メチルペン ニルアミノ ペンチル チルオキシ フェニル アセチル 3,5-ジ(メチル メトキシ Ｈ 3-メチル 3-メチル スルホニル ブチル ブトキシ アミノ)フェ ニルアセチル 3,4-ジカルボ エトキシ Ｈ 2-エチル 2-エチル キシフェニル プロピル プロポキシ アセチル 4-カルボキシ プロポキシ Ｈ 2,2-ジメチル 2,2-ジメチル フェニル ブチル ブトキシ アセチル 2,4-ジカルバ メチルチオ Ｈ メトキシ プロポキシ モイルフェ ニルアセチル 4-ヒドロキシ エチルチオ Ｈ エトキシ ブトキシ メチルフェ ニルアセチル 2-アミノメチル イソプロピル Ｈ プロポキシ イソプロポキシ フェニル チオ アセチル 2-カルボキシ n-ブチルチオ Ｈ ブトキシ イソブトキシ メチルフェ ニルアセチル 4-クロロ-3- ホルムアミド Ｈ イソブトキシ tert-ブトキシ メチルフェ ニルアセチル 4-ヒドロキシ 水素 Ｈ sec-ブトキシ ペンチルオキシ -3-クロロフェ ニルアセチル 3-エチル-4-ヒ メトキシ Ｈ tert-ブトキシ ヘキシルオキシ ドロキシフェ ニルアセチル 4-t-ブチルオキ エトキシ Ｈ ペンチルオキシ イソペンチル シ-2-ヒドロ オキシ キシフェニル アセチル 3-アミノ-2- プロポキシ Ｈ ヘキシルオキシ ネオペンチル エチルフェ オキシ ニルアセチル 2-ヒドロキシ ブトキシ Ｈ イソペンチル 3-メチルペン メチル-4-フル オキシ チルオキシ オロフェニル アセチル 2-アセトキシ メチルチオ Ｈ ネオペンチル 3-メチル -4-アミノフェ オキシ ブトキシ ニルアセチル 3-イソプロピル エチルチオ Ｈ 3-メチルペン 2-エチル チオ-4-クロロ チルオキシ プロポキシ フェニル アセチル 3-ヒドロキシ n-ブチルチオ Ｈ 2-エチル 2,3-ジメチル フェニル プロポキシ ブトキシ アセチル 3,4-ジクロロ イソブチルチオ Ｈ 2,2-ジメチル メトキシ フェニル ブトキシ アセチル 4-メトキシフェ ホルムアミド Ｈ 2,3-ジメチル エトキシ ニルアセチル ブトキシ 3-アミノメチル 水素 Ｈ メトキシ メトキシ フェニル アセチル 4-アセトキシ メトキシ Ｈ エトキシ エトキシ フェニル アセチル 4-アセチル エトキシ Ｈ プロポキシ プロポキシ アミノフェ ニルアセチル フェノキシ プロポキシ Ｈ ブトキシ ブトキシ アセチル 4-フルオロ ブトキシ Ｈ イソプロポキシ イソプロポキシ フェノキシ アセチル 3-アミノフェノ メチルチオ Ｈ イソブトキシ イソブトキシ キシアセチル 2-メチルチオ エチルチオ Ｈ sec-ブトキシ sec-ブトキシ フェノキシ アセチル フェニルチオ イソプロピル Ｈ tert-ブトキシ tert-ブトキシ アセチル チオ 2-フルオロ n-ブチルチオ Ｈ ペンチルオキシ ペンチルオキシ フェニルチオ アセチル 2-フリル ホルムアミド Ｈ イソペンチル イソペンチル アセチル オキシ オキシ 2-ベンゾチエ 水素 Ｈ ネオペンチル ネオペンチル ニルアセチル オキシ オキシ インドール-2- メトキシ Ｈ 3-メチルペン 3-メチルペン イルアセチル チルオキシ チルオキシ チアゾール-4- ブトキシ Ｈ 2,2-ジメチル 2,2-ジメチル イルアセチル ブトキシ ブトキシ 5-エチル-1,3, メチルチオ Ｈ 2,3-ジメチル 2,3-ジメチル 4-チアジア ブトキシ ブトキシ ゾール-2- イルアセチル 2-カルボキシ エチルチオ Ｈ メトキシ メトキシ -2-フェニル アセチル 2-アミノ-2- イソプロピル Ｈ エトキシ エトキシ (4-ヒドロ チオ キシフェニル) アセチル 2-アミノ-2- n-ブチルチオ Ｈ プロポキシ プロポキシ (3-エチル スルホニル アミノフェ ニル)アセチル 2-アミノ-2- イソブチルチオ Ｈ ブトキシ ブトキシ (4-メチル フェニル) アセチル 2-アミノ-2- ホルムアミド Ｈ イソプロポキシ イソプロポキシ (ベンゾチ エン-3-イル) アセチル 2-カルボキシ メトキシ Ｈ sec-ブトキシ sec-ブトキシ -2-(ベンゾ チエン-2-イ ル)アセチル 2-オキソ-2- エトキシ Ｈ tert-ブトキシ tert-ブトキシ フェニル アセチル 2-オキソ-2- プロポキシ Ｈ ペンチルオキシ ペンチルオキシ (2-アミノチ アゾール-4- イル)アセチル 2-(2-クロロ メチルチオ Ｈ イソペンチル イソペンチル チアゾール-4- オキシ オキシ イル)-2-メト キシイミノ アセチル 2-(2-アミノ エチルチオ Ｈ ネオペンチル ネオペンチル チアゾール-4- オキシ オキシ イル)-2-(2- カルバモイル プロパ-2-イル) オキシイミノ アセチル アセチル イソプロピル Ｈ 3-メチルペン 3-メチルペン チオ チルオキシ チルオキシ n-プロピオニル n-ブチルチオ Ｈ 3-メチル 3-メチル ブトキシ ブトキシ t-ブチリル イソブチルチオ Ｈ 2-エチル 2-エチル プロポキシ プロポキシ n-バレリル ホルムアミド Ｈ 2,2-ジメチル 2,2-ジメチル ブトキシ ブトキシ
【００２８】Ｃ−３ホスフィンオキシド置換したカルバ
セファロスポリンの好ましい群は、Ｒが以下の式：
【化６０】 で示される置換メチル基である式(Ｉ)の化合物、特にＱ
がアミノであり、Ｒ6がフェニル、ヒドロキシフェニ
ル、チエニル、またはベンゾチエニルである化合物であ
る。このような置換基の例は、これら置換基が結合して
いるＣＯ部分と一緒にして列挙すると、Ｄ−フェニルグ
リシル、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシル、Ｄ−２
−チエニルグリシル、Ｄ−ベンゾチエン−３−イルグリ
シルなどである。
【００２９】さらに好ましい群は、Ｒが以下の式：
【化６１】 で示される基であってsyn型である式(Ｉ)の化合物であ
る。特に好ましい化合物は、Ｒ8が水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、ハロゲン置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基(例え
ば、クロロメチル、ブロモエチル、３−クロロブチルお
よび４−フルオロブチル)、またはカルボキシ置換され
たＣ1〜Ｃ4アルキル基(例えば、カルボキシメチル、２
−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルおよび２
−カルボキシ−２−プロピル)であり、そして、Ｒ7が５
または６員の複素環Ｒ5基、特にアミノ置換された複素
環である化合物である。特に好ましい複素環は２−アミ
ノチアゾールまたは２−アミノオキサゾール環である。
このような好ましいＲＣＯ−基の例は、(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−(メトキシイミノ)アセチル、(２
−アミノオキサゾール-４−イル)−(メトキシイミノ)ア
セチルなどである。
【００３０】特に好ましい群は、Ｒが以下の式：
【化６２】 で示される基である式(Ｉ)の化合物である。Ｃ−３ホス
フィンオキシド置換されたカルバセファロスポリンのさ
らに好ましい群は、Ｒ3およびＲ4が −ＯＲ11である式
(Ｉ)の化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ11がＣ
1〜Ｃ6アルキルである化合物である。Ｃ−３ホスフィン
オキシド置換されたカルバセファロスポリンの別の好ま
しい群は、Ｒ2が水素である式(Ｉ)の化合物である。Ｃ
−３ホスフィンオキシド置換されたカルバセファロスポ
リンのさらに別の好ましい群は、Ｒ1が水素、メトキ
シ、メチルチオまたはホルムアミドである式(Ｉ)の化合
物である。特に好ましい化合物は、Ｒ1が水素である化
合物である。好ましい式(Ｉ)の化合物は、Ａ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の置換基を上記の好ましい基から選
択することによって得られる化合物である。
【００３１】式(Ｉ)で示される化合物は以下の反応式１
に概略を示した経路に従って製造することができる。こ
の反応式１において、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は式(Ｉ)に対して上で定義したものと同じ意味を有す
る。
【化６３】
【００３２】この反応式において、Ａ'はアミノ保護基
であり、Ｒ2'はカルボキシ保護基である。３−トリフル
オロメタンスルホノキシ(トリフレートまたはＴＦ)カル
バセフェム出発物質は、Evansら[米国特許 No.4,673,73
7]の方法、または文献[J.Med.Chem. 33, 1656-1662 (19
90)]に記載の方法によって製造することができる(これ
ら文献は本明細書の一部を構成する)。
【００３３】有機溶媒および塩基(２,６−リチジンな
ど)の存在下にＬiＢrを用いる置換反応によって、３−
トリフレートを３−ブロモ中間体に変換することができ
る。適当な溶媒には、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、およびジまたはトリクロロ
エタンが含まれる。この置換は高温(６０〜７０℃)で長
時間(１６〜４８時間)かかって起こる。この反応混合物
を周囲温度まで冷却し、溶媒の一部を５０℃の減圧下で
除去する。残存するスラリーを酢酸エチル／エーテルで
希釈し、ＮaＨＣＯ3(３Ｘ)、１Ｎ ＨＣl(３Ｘ)および食
塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、１０％酢酸エチル／
ＣＨ2Ｃl2を用いてシリカゲルで濾過し、そして固体が
沈澱し始めるまで減圧下に蒸発させる。この固体を集
め、さらに母液の蒸発を行なって追加の固体を得ること
ができる。この沈澱物と母液からの固体を合わせ、残り
の液体を乾固するまで除去する。この時点でΔ−２／Δ
−３異性体の混合物が存在する。この異性体の混合物を
無水ＣＨ2Ｃl2に溶解し、次いでジアザビシクロウンデ
セン(ＤＢＵ)で処理することによって、異性体混合物を
平衡化することができる。周囲温度で長時間(約３時間)
放置した後、この反応液を１０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃl
2を用いてシリカゲルで濾過し、次いで蒸発させる。次
に、この残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサン
で希釈し、０℃まで冷却する。この混合物を酢酸エチル
に溶解し、ヘキサンで希釈し、目的産物の種を加え、次
いで０℃まで冷却することによって、さらに処理しても
よい。次に、この３−ブロモカルバセフを用いて３−ホ
スフィンオキシド置換されたカルバセフを製造すること
ができる。
【００３４】この３−ブロモカルバセフを、基：−ＯＲ
D(ここで、ＲDは脱離基であり、好ましくはＣ1〜Ｃ6ア
ルキルである)を含む３価のホスフィンオキシド化合物
に暴露する。Ｎi(II)Ｃl2などの金属塩を存在させるこ
とによって、この過程を促進することができる。
【００３５】この３−置換カルバセファロスポリンは既
知の方法(即ち、ＰＣl5／ピリジン／イソブチルアルコ
ール)によって除去されるフェノキシアセチル基を有し
ていてよく、反応式１に示したように塩酸塩を得ること
ができる。次いで、この塩酸塩をジ−t−ブチルジカー
ボネート[(t-boc)2Ｏ]でアシル化し、続いて塩基(ＬiＯ
Ｈなど)で処理して、７−β t-ブトキシアミノ中間体
(示していない)を得ることができる。このフェノキシア
セチル保護基に代えてt-ブトキシカルボニル保護基を交
換することについての詳細は、欧州特許出願 No.883699
6.5(公開 No.0301877)を参照。
【００３６】次に、このt-ブトキシカルボニル(t-boc)
を既知の方法[即ち、アニソールの存在下でのトリフル
オロ酢酸(ＴＦＡ)]により除去することができる。次い
で、得られた３−置換の中間体を、活性化型の所望の７
−アシル基(ＲＣＯ)で処理することができる。次に、ベ
ンズヒドリルエステルおよび全ての残存するt-ブトキシ
カルボニル保護基を、トリフルオロ酢酸による処理によ
って除去することができる。フェノキシアセチルおよび
t-ブトキシカルボニル(t-boc)基をアミノ保護基として
用い、ベンズヒドリル基をカルボキシ保護基として用い
たが、β−ラクタムの化学に通常の知識を有する者なら
他の基が機能的な等価物として働くことを理解している
であろう。別法によれば、４−カルボキシ基を脱保護し
(即ち、ベンジルヒドリル基を除去)、７位に保護された
アミノ基を有する所望のカルバセフェムを得ることがで
きる。
【００３７】Ｒ3およびＲ4が−ＯＲ11に等しいときに
は、文献[Chem.Rev. 81, 415 (1981)]に記載されている
Michaelis-Arbuzov反応によって３種のホスフィンオキ
シド化合物を製造することができる。Ｒ3およびＲ4が共
に−ＯＲ11に等しいか、または共に−Ｒ11に等しいとき
には、これら化合物を文献[Synthesis, 1048 (1985)]に
記載の方法に従って製造することができる。Ｒ3および
Ｒ4が共に−ＯＲ11に等しいか、または一方が−ＯＲ11
であり、他方がＲ11であるときには、これら化合物を文
献[Tetrahedron 26, 5529 (1970)またはJ.Org.Chem. 4
3, 985 (1978)]に記載の方法に従って製造することがで
きる(ここに挙げた４つの文献は全て本明細書の一部を
構成する)。
【００３８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。これら実施例は本発明の範囲を限定しようと
するものではない。以下の実施例においては、核磁気共
鳴スペクトル、質量スペクトル、赤外スペクトル、紫外
スペクトル、元素分析および高速液体クロマトグラフィ
ーを、それぞれＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、ＵＶ、Ａnalおよ
びＨＰＬＣと短縮して示した。さらに、ＩＲスペクトル
について挙げた極大吸収値は重要なものだけであり、観
察された全ての極大値を挙げるものではない。実施例に
おいて、以下の短縮形は次の意味を有する：ＤＭＦ＝ジ
メチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｄ
ＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；および、t-Ｂ
oc＝t-ブチルオキシカルボニル。また、Ｖは以下の式で
示される基を示す：
【化６４】 ＮＭＲスペクトルについては次の短縮形を用いた。即
ち、「s」は一重線、「d」は二重線、「dd」は二重の二
重線、「br.s」は幅広の一重線、「br.d」は幅広の二重
線、「t」は三重線、「q」は四重線、「m」は多重線、
そして「dm」は二重の多重線である。「Ｊ」はカップリ
ング定数をヘルツで示すものである。「ＤＭＳＯ／
ｄ6」は全てのプロトンが重水素で置換されたジメチル
スルホキシドである。
【００３９】本実施例に記載した反応の全ては、特に記
すことがなければ、炎で乾燥させたガラス容器中、不活
性な乾燥窒素雰囲気下で行なった。全ての試薬は、特に
記すことがなければ、入手したものをそのまま用いた。
融点はThomas-Hoover装置で測定し、補正は行わなかっ
た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルはGeneral Electric QE-300
装置を用いて３００ＭＨzで測定した。化学シフトはテ
トラメチルシランに対する百万分の１(δ)の単位で記録
した。ＩＲスペクトルはNicolet MX-1 FT-IRで測定し、
旋光度はPerkin-Elmer 241分光計で測定し、そしてＵＶ
スペクトルはCary219で測定した。質量スペクトルのデ
ータはCEC-21-140またはVarian MAT-731分光計のいずれ
かで測定した。全てのＭＰＬＣ分離は、Fluid Metering
Inc.ポンプを補助にしてMerck Lobarカラム(LiChropre
p RP-18)で行なった。分析ＨＰＬＣ分離はMicroPak MCH
-5N-cap １５cmｘ４mmカラムを用いるVarianクロマトグ
ラフィーシステムで行ない、可変波長ＵＶ検出器を２５
４nmで記録するように設定した。
【００４０】実施例１ ７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジエトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸の(ジフェニルメチル)エステル
【化６５】 トリエチルホスファイト(４ml)中の３−ブロモ−７−
[(フェノキシアセチル)アミノ]−８−オキソ−１−アザ
ビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸
の(ジフェニルメチル)エステル(７８４mg；１.４mモル)
の溶液を窒素下で９０分間還流させた。冷却した後、こ
の反応液をヘキサン中に注いだ。得られた半固体から上
清液をデカンテーションし、次にこの半固体を酢酸エチ
ルに溶解し、シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフ
ィー(５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エ
チルまで)によって精製して、７−[(フェノキシアセチ
ル)アミノ]−８−オキソ−３−(ジエトキシホスフィニ
ル)−１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−
２−カルボン酸の(ジフェニルメチル)エステル(１００m
g；１６％)を得た。 融点：７０〜７４℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,３００ＭＨz)：δ７.５０−７.２
２(m,１３Ｈ)、７.０８−６.８８(m,４Ｈ)、５.４６−
５.３８(m,１Ｈ)、４.５４(s,２Ｈ)、４.０４−３.８０
(m,５Ｈ)、２.６２−２.２６(m,１Ｈ)、２.４０−２.２
４(m,１Ｈ)、１.９８−２.０６(m,１Ｈ)、１.４６−１.
２８(m,１Ｈ)、１.１７(dt,Ｊ＝２４,６Ｈz,６Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：３４２０、３０００、１７８３、１２
４５、１２４３、１２２５、１２２０、１２１７、１０
４６、１０２３cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：６１９(Ｍ＋)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２６９nm(ε＝１３２００)。 [α]25 365：−２７７.９°(ｃ＝０.００６３７,ＤＭＳ
Ｏ)。
【００４１】実施例２ ７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジエトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸のナトリウム塩
【化６６】 メタノール(５０ml)中の７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジエトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸の(ジフェニルメチル)エステル(４５０mg；０.
７３mモル)の溶液に５％パラジウム−炭素(１００mg)を
加えた。この混合物を、室温で一晩、水素雰囲気下で撹
拌した。この反応液を濾過し、溶媒を除去した。残留物
を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、可溶性物質をＣ
18カラムの中圧液体クロマトグラフィーにかけ、１００
％水から２０％アセトニトリル／水までで溶離した。生
成物を含む分画を凍結乾燥して１７mg(４.９％)の標記
生成物を得た。 融点：＞２００℃(分解)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,３００ＭＨz)：δ９.２０−
８.９３(m,１Ｈ)、７.２９−７.２４(m,２Ｈ)、６.９５
−６.８９(m,３Ｈ)、５.５６−５.２４(m,１Ｈ)、４.５
４(s,２Ｈ)、４.１５−３.８６(m,４Ｈ)、３.７９−３.
６５(m,１Ｈ)、２.２５−１.９２(m,２Ｈ)、１.７０−
１.５２(m,２Ｈ)、１.２４−１.１１(m,６Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ)：４７５(Ｍ＋１)、４９７(Ｍ＋２３)。
【００４２】実施例３ ７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジメトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸の(ジフェニルメチル)エステル
【化６７】 トリメチルホスファイト(５ml)中の３−ブロモ−７−
[(フェノキシアセチル)アミノ]−８−オキソ−１−アザ
ビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸
の(ジフェニルメチル)エステル(１.１２g；２mモル)の
溶液を窒素下で２時間還流させた。冷却した後、この反
応液をヘキサン中に注いだ。上清を除去し、残留物をシ
リカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー(５０％酢
酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルまで)によ
って精製して、７−[(フェノキシアセチル)アミノ]−８
−オキソ−３−(ジメトキシホスフィニル)−１−アザビ
シクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
(ジフェニルメチル)エステル(３００mg；２５％)を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,３００ＭＨz)：δ７.５３−７.２
５(m,１３Ｈ)、７.１８−６.９０(m,４Ｈ)、５.４９−
５.４５(m,１Ｈ)、４.５５(s,２Ｈ)、４.００−３.９３
(m,１Ｈ)、３.５３(d,Ｊ＝１２Ｈz,３Ｈ)、３.４５(d,
Ｊ＝１２Ｈz,３Ｈ)、２.６５−２.４８(m,１Ｈ)、２.４
２−２.２５(m,１Ｈ)、２.１０−１.９５(m,１Ｈ)、１.
５６−１.３５(m,１Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ)：５９１(Ｍ＋１)。
【００４３】実施例４ ７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジメトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸のナトリウム塩
【化６８】 メタノール(５０ml)中の７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジメトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸の(ジフェニルメチル)エステル(３００mg；０.
５１mモル)の溶液に５％パラジウム−炭素(１００mg)を
加えた。この混合物を、室温で２時間、水素雰囲気下で
撹拌した。この反応液を濾過し、溶媒を除去した。残留
物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、可溶性物質を
Ｃ18カラムの中圧液体クロマトグラフィーにかけ、１０
０％水から９０％アセトニトリル／水までで溶離した。
生成物を含む分画を凍結乾燥して９４mg(４２％)の標記
生成物を得た。 融点：＞２００℃(分解)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,３００ＭＨz)：δ９.０３(d,
Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、７.２９−７.２４(m,２Ｈ)、６.９５
−６.８９(m,３Ｈ)、５.３２−５.２７(m,１Ｈ)、４.５
５(s,２Ｈ)、３.７２−３.６８(m,１Ｈ)、３.５８−３.
５３(m,６Ｈ)、２.２２−１.９６(m,２Ｈ)、１.７０−
１.５６(m,２Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)：３４２０、１７６４、１６８４、１５９
９、１５４０、１４９４、１２４３、１０５９、１０２
６cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：４４７(Ｍ＋１)、４６９(Ｍ＋２３)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２６８nm(ε＝１２,９００)。 [α]25 365：＋８９.６６°(ｃ＝０.０００４３５,ＤＭ
ＳＯ)。
【００４４】実施例５ ７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジブトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸のナトリウム塩Ａ ．
【化６９】 トルエン(５０ml)中の３−ブロモ−７−[(フェノキシア
セチル)アミノ]−８−オキソ−１−アザビシクロ[４.
２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸の(ジフェニ
ルメチル)エステル(２g；３.６mモル)の溶液をトリ−n
−ブチルホスファイト(１５ml)および塩化ニッケル(II)
(５０mg；０.３９mモル)を加えた。この反応液を窒素下
で還流させた。１時間毎に反応液を冷却し、追加の塩化
ニッケル(II)(５０mg；０.３９mモル)を加えた。この過
程を合計６時間続けた。この反応液を真空下に濃縮し、
残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー
(２５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、７
−[(フェノキシアセチル)アミノ]−８−オキソ−３−
(ジブトキシホスフィニル)−１−アザビシクロ[４.２.
０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸の(ジフェニルメ
チル)エステル(５８８mg；２４％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,３００ＭＨz)：δ７.５０−７.２
５(m,１３Ｈ)、７.１５−６.９０(m,４Ｈ)、５.４５−
５.４０(m,１Ｈ)、４.５５(s,２Ｈ)、４.１９−３.７０
(m,５Ｈ)、２.６２−２.４８(m,１Ｈ)、２.４０−２.２
５(m,１Ｈ)、２.１０−１.９５(m,１Ｈ)、１.７５−１.
２０(m,９Ｈ)、１.００−０.８２(m,６Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ)：６７５(Ｍ＋１)。
【００４５】Ｂ．
【化７０】 メタノール(２０ml)中の７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−(ジブトキシホスフィニル)−
１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸の(ジフェニルメチル)エステル(５７５mg；０.
８５mモル)の溶液に５％パラジウム−炭素(予め無水エ
タノールで湿らした)を加えた。この混合物を、室温で
一晩、水素雰囲気下で撹拌した。翌日にこの反応液を濾
過し、溶液を新鮮な触媒(７０mg)で処理した。この混合
物を、室温で６時間、水素雰囲気下で撹拌した。この混
合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残留物をクロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液と一
緒にして撹拌した。この水性部分を分離し、Ｃ18カラム
の中圧液体クロマトグラフィーにかけ、１００％水から
８０％アセトニトリル／水までで溶離した。生成物を含
む分画を凍結乾燥して５５mg(１２％)の７−[(フェノキ
シアセチル)アミノ]−８−オキソ−３−(ジブトキシホ
スフィニル)−１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２
−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩を得た。 融点：＞１２０℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,３００ＭＨz)：δ９.１０−
８.９６(m,１Ｈ)、７.２９−７.２４(m,２Ｈ)、６.９５
−６.８９(m,３Ｈ)、５.３３−５.２５(m,１Ｈ)、４.５
４(s,２Ｈ)、３.９６−３.８２(m,４Ｈ)、３.７６−３.
６５(m,１Ｈ)、２.２２−１.９６(m,２Ｈ)、１.７０−
１.４８(m,６Ｈ)、１.４０−１.２５(m,４Ｈ)、０.８８
−０.８１(m,６Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)：３４２０、２９６０、１７７３、１６８
０、１６２０、１４８５、１３９５、１２４６、１２２
０、１０６６、１０２４cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：５３１(Ｍ＋１)、５５３(Ｍ＋２３)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２６８nm(ε＝１４,３００)。 [α]25 365：−６.００°(ｃ＝０.００５,ＤＭＳＯ)。
【００４６】実施例６ ７−[(フェノキシアセチル)ア
ミノ]−８−オキソ−３−ホスフィニル−１−アザビシ
クロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化７１】 塩化メチレン(２０ml)中の７−[(フェノキシアセチル)
アミノ]−８−オキソ−３−(ジエトキシホスフィニル)
−１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−
カルボン酸の(ジフェニルメチル)エステル(６１８mg；
１mモル)の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。ブロモト
リメチルシラン(６１２mg；４mモル)を加え、撹拌した
反応液を室温まで暖めた。２時間後に溶媒を真空下に除
去した。この残留物をメタノール−水と共に室温で０.
５時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、１mモルの生成
物をトリフルオロ酢酸(１０ml)およびトリエチルシラン
(４ml)で処理し、１時間激しく撹拌した。この揮発分を
真空下に除去し、残留物をシリカゲルのフラッシュ・ク
ロマトグラフィー(２１／７／７／９の酢酸エチル／ア
セトニトリル／酢酸／水)とそれに続いてＣ18カラムの
中圧液体クロマトグラフィー(１０％から２０％までの
アセトニトリル／水で溶離)により精製した。純粋な生
成物を含む分画を合わせ、これを凍結乾燥して２０mg
(５％)の７−[(フェノキシアセチル)アミノ]−８−オキ
ソ−３−ホスフィニル−１−アザビシクロ[４.２.０]オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸を得た。 融点：＞１８０℃(分解)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,３００ＭＨz)：δ８.８３(d,
Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、７.３０−７.２４(m,２Ｈ)、６.９５
−６.９０(m,３Ｈ)、５.２９−５.２５(m,１Ｈ)、４.５
５(s,２Ｈ)、３.８０−３.６０(m,１Ｈ)、２.７４−２.
５９(m,１Ｈ)、２.３０−２.１２(m,１Ｈ)、１.７４−
１.４７(m,２Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３２５、３０７０、２９４０、１７６
５、１６８３、１５９９、１５３８、１４９３、１３８
０、１２３７、１０６４、１０２２cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：３９７(Ｍ＋)、４１９(Ｍ＋２３)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２６９nm(ε＝１１,３００)。 [α]25 365：＋１０２.２２°(ｃ＝０.００２２５,ＤＭ
ＳＯ)。
【００４７】式(Ｉ)で示される化合物はある種の病原生
物の増殖を阻害する。このことは、試験化合物を０.１
Ｍリン酸緩衝液(pＨ７.０)中で適当な濃度範囲に希釈
し、５０℃において１％ Bacto-Supplement C (Difco)
を追加したMueller-Hinton寒天(Difco)中に導入し、そ
してペトリ皿中で固化させる寒天希釈法により示され
る。試験細菌の新鮮な一晩培養物を約１ｘ１０4細胞／
μlに希釈し、その１μlを寒天プレートの表面に適用し
た。この接種したプレートを周囲空気のもと、３５℃で
一晩インキュベートした。最少阻害濃度(mic)の終点
を、プレート上の目に見える増殖の出現を阻害する最少
の抗生物質濃度(μg／ml)として記録した。上記実施例
の化合物を用いてこのような試験を行なった結果を以下
の表２に示す。
【表２】 表２ 細菌の増殖を阻害する本発明化合物の最少濃度(μg／ml) 化合物 S.aureus S.epi S.pneumonia E.coli (X1.1) (222) (PARK) (EC14) 7-[(フェノキシアセチル)アミ 0.25 1.0 0.25 64 ノ]-8-オキソ-3-(ジエトキ シホスフィニル)-1-アザビ シクロ[4.2.0]オクタ-2-エン -2-カルボン酸ナトリウム塩 7-[(フェノキシアセチル)アミ 0.5 1.0 0.5 64 ノ]-8-オキソ-3-(ジメトキ シホスフィニル)-1-アザビ シクロ[4.2.0]オクタ-2-エン -2-カルボン酸ナトリウム塩 7-[(フェノキシアセチル)アミ 0.5 1.0 0.03 ＞128 ノ]-8-オキソ-3-(ジブトキ シホスフィニル)-1-アザビ シクロ[4.2.0]オクタ-2-エン -2-カルボン酸ナトリウム塩 7-[(フェノキシアセチル)アミ 64 ＞128 ＞128 ＞128 ノ]-8-オキソ-3-ホスフィニ ル-1-アザビシクロ[4.2.0]オ クタ-2-エン-2-カルボン酸
【００４８】本発明の抗微生物化合物は、グラム陽性、
グラム陰性および抗酸性細菌によって引き起こされる温
血動物の感染症の治療または予防処置に有用である。温
血動物の細菌感染症を処置する際に、本発明の抗微生物
薬を経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮
下）、または局所軟膏もしくは溶液として投与すること
ができる。
【００４９】本発明の別の態様は、式(Ｉ)の抗微生物化
合物の医薬組成物である。特に、これら医薬組成物はグ
ラム陽性およびグラム陰性細菌感染症の抑制に有用であ
り、治療学的有効量の式(Ｉ)の抗微生物化合物と適当な
担体を含有している。経口投与用の組成物(例えば、錠
剤およびカプセル)に対する「適当な担体」なる用語
は、通常の賦形剤、例えば結合剤[シロップ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニ
ルピロリジン(Povidone)、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよび
デンプンなど]、充填剤および保持剤(コーンスターチ、
ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロー
ス、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩
化ナトリウムおよびアルギン酸など)、崩壊剤(微結晶セ
ルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナト
リウム、アルギン酸など)、および潤滑剤(ステアリン酸
マグネシウムおよびステアリン酸の他の金属塩、ステア
リン酸、液体シリコン、タルク、ワックス、油およびコ
ロイド状シリカなど)を意味する。ペパーミント、冬緑
油、チェリー香料などの香味剤を使用することもでき
る。着色剤を添加して製品の識別を助けるか、または見
掛けのより美しい剤形を調製するのが望ましいこともあ
る。また、当分野で周知の方法によって錠剤を被覆する
こともできる。
【００５０】また、本発明の医薬組成物は経口液体調製
物の形態であってもよく、この調製物は、(a)水性また
は油性の懸濁液、溶液、エマルジョンまたはシロップ；
あるいは(b)使用前に水または他の適当な担体で復元す
る乾燥粉末のいずれであってもよい。このような経口液
体調製物に関連して使用するときの「適当な担体」なる
用語は、通常の添加剤、例えば懸濁剤、即ちソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、または水素添加した食用油、例えばアーモンド油、
分留したココナツ油、油性エステル、プロピレングリコ
ールまたはエチルアルコール；および、保存剤、例えば
p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソ
ルビン酸を意味する。
【００５１】さらに、本医薬組成物を静脈内(ＩＶ)用に
することもできる。具体的には、水溶性型の抗微生物化
合物を、普通に使用されている静脈内用液体のいずれか
に溶解し、注入によって投与することができる。このＩ
Ｖ用の組成物に関連して使用するときの「適当な担体」
なる用語は、生理学的食塩水、リンガー液または５％デ
キストロース溶液などの液体を意味する。
【００５２】筋肉内調製物用には、適当な塩型の抗微生
物化合物(例えば、塩酸塩またはナトリウム塩)の滅菌製
剤を「適当な担体」を用いて製剤化することができる。
このような滅菌製剤の例は、薬学的な希釈剤(例えば、
注射用水、生理学的食塩水、５％グルコース)に溶解し
たか、または水性の基剤もしくは薬学的に許容しうる油
性の基剤(例えば、オレイン酸エチルなどの長鎖脂肪酸
のエステル)に懸濁させた適当な塩の形態である。
【００５３】局所用組成物は疎水性または親水性基剤な
どの「適当な担体」を用いて製剤化することができる。
このような基剤には軟膏、クリームまたはローションが
含まれる。
【００５４】本発明の抗生物質化合物の獣医学用の医薬
組成物は、農場動物の飼料または飲料水中に投与するこ
ともできる。別の方法によれば、本化合物を長期放出ま
たは迅速放出基剤などの「適当な担体」を用いて乳線内
調製物として製剤化することもできる。
【００５５】式(Ｉ)で示される抗微生物化合物を表面滅
菌剤として用いることができる。抗微生物化合物を０.
１重量％程度で含有している溶液が滅菌用に有効であ
る。また、このような溶液は清浄剤または他の浄化剤を
含有しているのが好ましい。この溶液は、ガラス器具、
歯科および外科用器具などの物品、ならびに滅菌状態の
維持が重要である場所、例えば病院、食品製造所などの
壁、床およびテーブルなどの表面を滅菌するのに有用で
ある。
【００５６】また、式(Ｉ)で示される抗微生物化合物
を、滅菌バイアル、隔膜による出入口を備えた滅菌プラ
スチック製袋、または密封した滅菌アンプル中の単位投
与形態に製剤化することもできる。この抗微生物化合物
(または、対応する薬学的に許容しうる塩)は乾燥粉末ま
たは結晶もしくは凍結乾燥された形態であってよい。単
位投与量あたりの抗微生物化合物の量は約２５０mg〜約
１０gに変化することができる。
【００５７】式(Ｉ)で示される抗微生物化合物の「治療
学的有効量」とは、１kgの体重あたり約３.５mg〜約５
０mgの化合物である。通常、この量は、合計してヒト成
人に対して１日あたり約１g〜約２７gである。
【００５８】本発明のさらに別の態様は、グラム陽性お
よびグラム陰性生物によって温血動物に引き起こされる
感染性疾患を治療または抑制する方法である。この方法
は、動物に治療学的有効量の本発明の抗微生物化合物を
投与することからなる。この方法におけるヒト成人に対
する１日あたりの通常の投与量は約１g〜約１２gであ
る。この方法を実施する際には、抗生物質を１日に１回
または１日に複数回で投与することができる。治療処方
は、長期にわたる投与、例えば数日または２〜３週間の
投与を必要とすることもある。１回あたりの投与量また
は合計投与量は、感染の性質および重度、患者の年齢お
よび全般的な健康状態、抗微生物化合物に対する感染に
関与している微生物または微生物群および患者の耐性な
どの因子に依存するであろう。
【００５９】以下に挙げる製剤例は、本方法に包含され
る化合物を用いる具体的な医薬製剤を示すものである。
この製剤は、活性化合物として、式(Ｉ)で示される化合
物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは生物学的に
不安定なエステルのいずれかを用いてよい。これら製剤
例は例示のためのものであり、いかなる意味においても
本発明の範囲を限定するものではない。
【００６０】製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する。
【表３】 上記成分を混合し、４６０mgを硬ゼラチンカプセルに詰
める。
【００６１】製剤例２ 下記の成分を用いて錠剤を製造する。
【表４】 上記成分を混合し、各重量６７５mgとなるように圧縮す
る。
【００６２】製剤例３ 以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。
【表５】 活性化合物をエタノールと混合し、該混合物を、プロペ
ラント２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、そし
て充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス・スチ
ール容器に注ぎ、プロペラントの残りで希釈する。次い
で、バルブユニットを容器に装着する。
【００６３】製剤例４ 活性成分を６０mg含有する錠剤を以下のようにして製造
する。
【表６】 実施例４ ６０mg デンプン ４５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン ４mg (水中１０％溶液として) カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mgタルク １mg 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。ポリビニル
ピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いでＮo.１
４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして得た顆
粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.
ふるいに通す。次いで、予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふ
るいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に
加え、混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各重量１５０
mgの錠剤を得る。
【００６４】製剤例５ それぞれ８０mgの薬物を含むカプセルを以下のようにし
て製造する。
【表７】 実施例１ ８０mg デンプン ５９mg 微結晶セルロース ５９mg液体シリコン ２mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、２００mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６５】製剤例６ それぞれが２２５mgの薬物を含有する坐剤を次のように
調製する。
【表８】 実施例２ ２２５mg飽和脂肪酸グリセリド ２gになるまで 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、必要
最少限の加熱により予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド
中に懸濁する。次いで、この混合物を表示容量２gの坐
剤型に注ぎ、冷却する。
【００６６】製剤例７ 以下のように、静脈内用製剤を調製する。
【表９】 実施例３ １００ mg等張食塩水 １０００ ml 治療を必要とする哺乳動物に、上記成分の溶液を１ml／
分の速度で静脈内投与する。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式(Ｉ)で示される化合物およびそ
    の薬学的に許容しうる塩： 【化１】 {式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルチオ、またはホルミド基：−ＮＨＣＨＯであり；Ｒ
    2は水素、生物学的に不安定な基、またはカルボキシ保
    護基であり；Ｒ3およびＲ4は独立して −ＯＲ11または
    −Ｒ11であり[ここで、Ｒ11はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
    Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6置換ア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6置換アルキ
    ニル、フェニル、または以下の式で示される置換フェニ
    ル基である： 【化２】 (式中、ａおよびａ'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキ
    シ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス
    ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
    シメチル、アミノメチル、またはカルボキシメチルであ
    る)]；そしてＡは水素、アミノ保護基、または以下の式
    で示されるアシル基である： 【化３】 [式中、Ｒはカルボン酸の残基である]}。
  2. 【請求項２】 Ａが以下の式で示されるアシル基である
    請求項１に記載の化合物： 【化４】 {式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、カルボキシ、
    ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチ
    オ、ナフチル、フェニル、または以下の式で示される置
    換フェニル基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル： 【化５】 [式中、ａおよびａ'は上記定義に同じ]；以下の式で示
    される基： 【化６】 [式中、ａおよびａ'は上記定義に同じであり、ＺはＯま
    たはＳであり、ｍは０または１である]；以下の式で示
    されるヘテロアリールメチル基： 【化７】 [式中、Ｒ5はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
    オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
    アゾリル、ならびにアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4ア
    ルキルスルホニルアミノで置換されたヘテロアリール基
    である]；以下の式で示される置換メチル基： 【化８】 [式中、Ｒ6はシクロヘキサ−１,４−ジエニル、もしく
    は以下の式で示される所望により置換されたフェニル
    基： 【化９】 (式中、ａおよびａ'は上記定義に同じ)であるか、また
    はＲ6は上記定義のＲ5に同じであり、 Ｑはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキ
    シ、カルボキシ、スルホアミノ、または以下の式で示さ
    れる置換アミノ基： 【化１０】 (式中、Ｒxは水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒy
    はＣ1〜Ｃ4アルキル、フリル、チエニル、フェニル、ハ
    ロゲン化フェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロゲ
    ン化スチリル、ニトロスチリル、または以下の式で示さ
    れる基である： 【化１１】 〈式中、Ｒxは上記定義に同じであり、Ｒzは水素、Ｃ1
    〜Ｃ3アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または
    Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルである〉)；またはＱは以下の式
    で示される置換アミノ基： 【化１２】 (Ｒzは上記定義に同じであり、ｑは２または３であ
    る)；またはＱは以下の式で示される置換アミノ基： 【化１３】 ；またはＱは以下の式で示されるベンズアミド基： 【化１４】 (式中、ｘは１〜３である)；またはＱは以下の式で示さ
    れるピリドニルカルボニルアミノ基： 【化１５】 ；またはＱは以下の式で示されるピリジルカルボニルア
    ミノ基： 【化１６】 (この基は、所望により、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、
    カルボキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてい
    ることもある)；またはＱは以下の式で示されるイミダ
    ゾリルまたはピラゾリル基： 【化１７】 (このイミダゾリルまたはピラゾリル基は、所望によ
    り、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、カルボキシ、アミノまたはハロ
    ゲンで置換されていることもある)；またはＱは以下の
    式で示されるベンズピリダジン−４−オン基： 【化１８】 (式中、Ｒxは水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、ｔは
    １〜３である)；またはＱは以下の式で示されるベンズ
    ピラノン基： 【化１９】 である]であるか；またはＲは以下の式で示される基で
    ある： 【化２０】 [式中、Ｒ7は上記定義のＲ5またはＲ6に同じであり、 Ｒ9は水素またはハロゲンであり、そしてＲ8は水素、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル、または以下の式で示されるカルボキシ
    置換されたアルキルもしくはシクロアルキル基： 【化２１】 (式中、ｂおよびｂ'は独立して水素もしくはＣ1〜Ｃ3ア
    ルキルであるか、またはｂおよびｂ'はそれらが結合し
    ている炭素と一体になって３〜６員の炭素環を形成し、
    ｎは０〜３であり、そしてＲ10はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4
    アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、または
    ジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)アミノである)；またはＲ8はフェ
    ニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、
    カルボキシもしくは保護カルボキシからなる群から選ば
    れる１個もしくは２個の同一もしくは異なる基で置換さ
    れたフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；またはＲ
    8はアミノまたは保護アミノで置換されたＣ1〜Ｃ4アル
    キル；またはＲ8はＣ2〜Ｃ4アルケニル；またはＲ8は以
    下の式で示される環式ラクタム基： 【化２２】 (式中、ｖは２〜４であり、そしてＲ11は水素またはＣ1
    〜Ｃ3アルキルである)；またはＲ8は以下の式で示され
    るヘテロアリールメチル基： 【化２３】 (式中、Ｒ5は上記定義に同じである)である]}。
  3. 【請求項３】 Ｒが以下の式： 【化２４】 [式中、Ｑはアミノであり、そしてＲ6はフェニル、ヒド
    ロキシフェニル、チエニル、またはベンゾチエニルであ
    る]で示される置換メチル基である請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが以下の式： 【化２５】 で示される基のsyn型である請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ8が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲ
    ン置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、またはカルボキシ置換
    されたＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、そしてＲ7がＲ5で定
    義したような５または６員の複素環である請求項４に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ7が２−アミノチアゾールまたは２−
    アミノオキシゾールである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒが以下の式： 【化２６】 で示される基である請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3とＲ4が−ＯＲ11である請求項１に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ11がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が水素である請求項１に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が水素、メトキシ、メチルチオ、
    またはホルムアミドである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物と、その薬学
    的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医
    薬製剤。
  13. 【請求項１３】 請求項２に記載の化合物と、その薬学
    的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医
    薬製剤。
  14. 【請求項１４】 グラム陽性およびグラム陰性生物によ
    って引き起こされる温血動物の感染性疾患を抑制するた
    めの請求項１２または請求項１３に記載の医薬製剤。
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