PT99984B - Processo para a preparacao de compostos 1-carba-(1-destia) cefem uteis como agentes antibacterianos - Google Patents

Description

O presente invento proporciona vários 3-tiazolotio-l-carba(1-destia)-3-cefems úteis como agentes antibacterianos. Em particular, o presente invento proporciona ácidos 7B-(2-aminotiazol-4-il)oximino (ou alcoximino)acetilamino 1-carba(1-destia)-3-tiazolotio substituído facultativamente-3-cefem-4-carboxílicos úteis como agentes antibacterianos, particularmente no tratamento de Staphilococci resistentes à meticilina. 0 invento também proporciona formulações farmacêuticas e um útil no tratamento de infecções bacterianas animais.

método terapêutico no homem e noutros presente invento proporciona compostos da Fórmula

em que R é hidrogénio, ^c1~^c6 alquilo, C₂-C_g alquenilo, ^c2~^c5 alquinilo, C^-C^ cicloalquilo, ou C^-C_g haloalquilo; A e A' são independentemente hidrogénio, C-C^ alquilo, nitro, amino, heterociclo com 5 ou 6 membros contendo um azoto ou enxofre, C^-Cg alcoxi, ou fenilo; ou A e A' tomados em conjunto formam um grupo das fórmulas

'•'x, em que X é hidrogénio, halo, C₁-C_g alquilo, ^C1-C_g alcoxi, ^c1~^c6 alcoxicarbonilo, amino, nitro, ou carboxi; e Y é azoto ou carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A expressão sal farmaceuticamente aceitável” abrange os sais que se formam com os aniões carboxilato e incluem sais formados com os catiões orgânicos e inorgânicos tais como contra-iões escolhidos de entre metais alcalinos e alcalino-terrosos (tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio); amónio; e os catiões orgânicos (tais como dibenzilamina, benzilamónio, 2-hidroxietilamónio, bis(2-hidroxietil) amónio, feniletilbenzilamónio, dibenziletilenediamónio, e catiões afins). Outros catiões abrangidos pela expressão anterior incluem a forma protonada de

procaína, quinina e N-metilglucosamina, e as formas protonadas de amino-ãcidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina. Além disso, qualquer forma zwitteriónica dos compostos representados pela fórmula (1) formados por um ácido carboxílico e um grupo amino é referida por esta expressão. Um catião preferido para o anião carboxilato é o catião sódio. Além disso, a expressão inclui sais que se formam por meio de reacções ácido-base padrão com grupo básicos (tais como grupos amino) e ácidos orgânicos ou inorgânicos. Esses ácidos incluem ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, eólico, pamoico, múcico, D-glutâmico, d-canfórico, glutárico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanossulfónico, benzenossulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinâmico, e ácidos afins.

Na Fórmula anterior (1), a expressão C^-Cg alquilo indica radicais tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, terc-amilo, hexilo, etc. 0 grupo C^-Cg alquilo preferido é metilo.

A expressão C₂~Cg alquenilo ê um alquenilo inferior de cadeia linear ou ramificada e é exemplificada por vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, metalilo, ou 1,1-dimetilalilo.

A expressão C₂-Cg alquinilo é um grupo alquinilo inferior de cadeia linear ou ramificada e é exemplificada por etinilo, 1-propinilo, ou propargilo.

A expressão C₃-C₁₀ cicloalquilo é exemplificada por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norbornilo ou adamantilo.

A expressão 0_χ-Cg haloalquilo indica os grupos atrás referidos 0_χ-0 alquilo que são substituídos por um halogénio, em que halo ou halogénio indica os grupos cloro, bromo, iodo e fluoro. É preferido fluoro-C^-Cg alquilo. Fluoroetilo é um grupo ”C₁ ^-Cg haloalquilo ainda mais preferido.

A expressão C -C alcoxi refere-se a grupos tais como metoxi, etoxi, 3-propoxi, butiloxi, etc.

A expressão halo inclui fluoro, bromo, cloro e iodo.

A expressão C₁-C alcoxicarbonilo refere-se a grupos tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 3-propoxicarbonilo, 3-etoxicarbonilo, 4-t-butiloxicarbonilo, 3-metoxicarbonilo, 6-metoxicarbonilo, etc.

A expressão heterociclo com 5-6 membros contendo azoto ou enxofre inclui piridina ou tiofeno, e pode incluir mais de um azoto ou enxofre, e suas combinações. Outros exemplos incluem os descritos em Fletcher, Dermer Otis, Nomenclature of Organic Compounds, pp. 49-64 (1974) aqui incorporado como referência.

Compostos da Fórmula (1) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1:

Ί

OR (D

material de partida (A), (em que R é metilo), ãcido 2-(tritil) amino-α-(metoxi-imino)-4-tiazoleacético pode ser preparado a partir da amina livre correspondente (fornecida por Aldrich... Chemical Co., Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233) utilizando uma metodologia bem conhecida na técnica das β-lactamas. O material de partida (Β) , ou 7-amino-l-carba(destia)-3-trifluorometanossulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo pode ser preparado usando metodologia conhecida tal como é indicada em Evans, et al, Patente dos E.U.A. No. 4 673 737, aqui incorporada como referência.

No Esquema 1, o cloreto de ácido de (A) pode ser preparado por uma metodologia conhecida, por exemplo, por reacção com cloreto de fosforilo, e feito reagir com a amina livre (B) para formar 7-acil-3-triflato (C). 0 grupo tiazolotio pode então ser introduzido por reacção do triflato (C) com um composto da fórmula

na presença de uma base tal como NaH. 0 produto final (1) pode então ser preparado por remoção de grupos protectores de amino e carboxi. No esquema atrás referido, CF^CO^H/(CH^CH^)^SiH é utilizado para remover os grupos tritilo e benzidrilo. Qualquer especialista na química das β-lactamas terá a noção de que outros grupos protectores podem ser eficazes. Além disso, pode também introduzir-se a função tiazolotio na posição 3 do núcleo cefem (B) antes da inserção das funções 7-acilo para proporcionar intermediários úteis indicados na fórmula (2) mais abaixo.

Compostos da fórmula

HS

onde A e A' são tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas

-4-x

e Y é azoto podem ser preparados de acordo com o esquema (2)

-J

Η*

Esguema (2)

SH

SH ^NH₂

'HCl

HCl

No Esquema (2), 3-aminopiridina é acilada com di-t-butildicarbonato para introduzir o grupo protector t-butoxicarbonbilo (t-BOC). (Será tomado em consideração que dois outros piridinotiazolotio-mercaptanos podem ser preparados por metodologia conhecida usando outros isómeros de aminopiridina). A 3-aminopiridina protegida com t-BOC é então tratada com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano seguindo-se enxofre elementar (S_o), seguindo-se tratamento com cloreto de amónio saturado. A 3-t-butoxi-carbonilamino-4-tia-piridina resultante é tratada com uma mistura de ãcido acético e HCl para proporcionar hidrocloreto de 3-amino-4-mercaptopiridina. 0 5-piridinotiazolo-tiomercaptano desejado pode então ser preparado tratando este composto com dissulfureto de carbono em condições básicas.

Quando A e A' grupo da fórmula são tomados em conjunto ?para formar um .N.

pode ser produzido tal como é indicado no esguema (3) mais abaixo:

Esquema (3)

%

HS

No esquema anterior, 2-cloro-3-nitrop.iri.dina é tratada com isotiocianato de potássio para proporcionar 2-isocianato-3-nitropiridina, a qual é por sua vez hidrolisada para proporcionar 2-mercapto-3-nitropiridina. 0 intermediário 3-nitro é então reduzido por tratamento com SnCl₂/HCl para proporcionar 2-mercapto-3-amino piridina. O piridinotiazolotio-mercaptano desejado ê então preparado por condensação catalisada com base com CS (KOH/CH₃OH/CS₂/H₂O) .

?s.

Exemplos de compostos que se situam no âmbito da fórmula 1 são indicados no quadro mais abaixo:

QUADRO 1

A A'(independentemente)

metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo 1-fluoroprop-3-ilo 1-fluoro-but-4-ilo l-fluoro-hex-5-ilo clorometilo

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

l-cloret-2-ilo	H	H
l-cloroprop-3-ilo	H	H
l-clorobut-4-ilo	H	H
bromometilo	H	H
l-bromoet-2-ilo	H	H
l-bromoprop-3-ilo	H	H
l-bromobut-4-ilo	H	H
vinilo	H	H
l-propen-2-ilo	H	H
l-buten-4-ilo	H	H
l-penten-5-ilo	H	H
l-hexen-6-ilo	H	H
ciclopropilo	H	H
ciclobutilo	H	H
ciclo-hexilo	H	H
R	A	k'
metilo	n°2	H
etilo	NO	H
propilo	No2	H
butilo	NO	H
pentilo	No2	H
hexilo	NO	H
isopropilo	KO2	H
isobutilo	N02	H
t-butilo	no2	H
isopentilo	no2	H

k'(independentemente)

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

iso-hexilo	NO	H
fluorometilo	no2	H
1-fluoroetil-2-ilo	no2	H
1-fluoroprop-3-ilo	no2	H
1-fluoro-but-4-ilo	no2	H
1-fluoro-hex-5-ilo	NO	H
clorometilo	no2	H
l-cloroet-2-ilo	NO	H
l-cloroprop-3-ilo	no2	H
l-clorobut-4-ilo	N02	H
bromometilo	no2	H
l-bromoet-2-ilo	N02	H
l-bromoprop-3-ilo	no2	H
l-bromobut-4-ilo	no2	H
vinilo	N°2	H
l-propen-2-ilo	no2	H
l-buten-4-ilo	no2	H
l-penten-5-ilo	no2	H
l-hexen-6-ilo	no2	H
ciclopropilo	no2	H
ciclobutilo	no2	H
ciclopentilo	no2	H
ciclo-hexilo	N0„	H

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

R A A'(independentemente)

metilo	NH2	H
etilo	nh2	H
propilo	NH2	H
butilo	NH2	H
pentilo	nh2	H
hexilo	NH2	H
isopropilo	NH2	H
isobutilo	ΝΠ	H
t-butilo	nh2	H
isopentilo	NH2	H
iso-hexilo	nh2	H
fluorometilo	nh2	H
1-fluoroetil-2-ilo	NH	H
1-fluoroprop-3-ilo	nh2	H
1-fluoro-but-4-ilo	ΝΠ	H
l-fluoro-hex-5-ilo	nh2	H
clorometilo	NH	H
l-cloroet-2-ilo	nh2	H
l-cloroprop-3-ilo	NH2	H
l-clorobut-4-ilo	NH2	H
bromometilo	nh2	H
l-bromoet-2-ilo	NH	H
l-bromoprop-3-ilo	nh2	H
l-bromobut-4-ilo	NH2	H
vinilo	nh2	H
l-propen-2-ilo	NH2	H
l-buten-4-ilo	NH_	H

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

l-penten-5-ilo	nh2	H
l-hexen-6-ilo	NH2	H
ciclopropilo	nh2	H
ciclobutilo	nh2	H
ciclopentilo	nh2	H
ciclo-hexilo	NH2	H
R	A	A'(independentemente)

metilo	CH3	H
etilo	CH3	H
propilo	CH3	H
butilo	CH3	H
pentilo	ch3	H
hexilo	CH3	H
isopropilo	ch3	H
isobutilo	CH3	H
t-butilo	ch3	H
isopentilo	ch3	H
iso-hexilo	CH	H
fluorometilo	ch3	H
fluoroetil-2-ilo	ch3	H
fluoroprop-3-ilo	ch3	H
fluoro-but-4-ilo	CH3	H
fluoro-hex-5-ilo	CH3	H
clorometilo	ch3	H
l-cloroet-2-ilo	CH_	H

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

l-cloroprop-3-ilo	CH3	H
l-clorobut-4-ilo	CH3	H
bromometilo	ch3	H
l-bromoet-2-ilo	CH3	H
l-bromoprop-3-ilo	CH3	H
l-bromobut-4-ilo	ch3	H
vinilo	ch3	H
l-propeno-2-ilo	CH3	H
l-buten-4-ilo	CH3	H
l-penten-5-ilo	CH3	H
l-hexen-6-ilo	ch3	H
ciclopropilo	CH3	H
ciclobutilo	ch3	H
ciclopentilo	ch3	H
ciclo-hexilo	CH3	H
R	A e	A', em conjunto,

formam metilo

etilo propilo
butilo pentilo hexilo

isopropilo isobutilo t-butilo

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO) isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo 1-fluoroprop-3-ilo l-fluoro-but-4-ilo 1-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroet-2-ilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo l-bromobut-4-ilo vinilo l-propen-2-ilo l-buten-4-ilo l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

A e A', em conjunto, formam

metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo 1-fluoroprop-3-ilo 1-fluoro-but-4-ilo 1-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo l-bromobut-4-ilo vinilo l-propen-2-ilo l-buten-4-ilo

QUADRO 1 (CONTINUACAO) l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo

R

A e A', em conjunto, formam

metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo isopentilo iso-hexilo fluorometilo l-fluoroetil-2-ilo l-fluoroprop-3-ilo l-fluoro-but-4-ilo l-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroet-2-ilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO) '

bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo l-bromobut-4-ilo vinilo l-propen-2-ilo l-buten-4-ilo l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo

R A e A', em conjunto, formam

metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo

QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

1-fluoroprop-3-ilo 1-fluoro-but-4-ilo 1-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroet-2-ilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo l-bromobut-4-ilo vinilo l-propen-2-ilo l-buten-4-ilo l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo

Na Fórmula (1) atrás referida, R é de preferência C.-C, 1 o alquilo ou C^-Cg haloalquilo. Um grupo C₁~C₆ alquilo preferido é metilo. Um grupo C^-Cg haloalquilo preferido é fluoro-C^Cg alquilo. Um outro grupo fluoro-C^Cg alquilo preferido é o grupo 2-fluoroet-l-ilo.

Na Fórmula (1) atrãs referida, é preferido que A e A' sejam tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas

É ainda preferido que Y seja azoto e A e k' sejam tomados em conjunto para formar um grupo da fórmula

por exemplo, proporcionando um composto da fórmula

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Dois compostos ainda preferidos da fórmula atrás preferida são aqueles em que R é metilo ou 2-fluoroet-l-ilo.

Este invento também proporciona um método para o tratamento de doenças infecciosas no homem e noutros animais e formulações farmacêuticas apropriadas para administração no método de tratamento. O método terapêutico deste invento compreende a administração ao ser humano ou a outros animais de uma dose não tóxica antibioticamente eficaz de um composto representado pela Fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade antibioticamente eficaz é uma quantidade variando entre cerca de 25 mg e cerca de 2 gramas. 0 composto, sal ou éster pode ser administrado numa única dose ou em doses múltiplas ao longo do dia. 0 tratamento pode continuar durante de uma semana a dez dias ou mais dependendo da duração da infecção. A dose e regime particulares podem depender de factores tais como o peso e a idade do paciente, do organismo causador particular, da gravidade da infecção, do estado geral de saúde do paciente, e da tolerância do indivíduo ao antibiótico.

1-carba(l-destia)cefem pode ser administrado parentericamente, subcutaneamente ou por via rectal. Tal como com os outros antibióticos β-lactâmicos, o método deste invento pode ser usado profilacticamente para evitar infecções após exposição ou antes de possível exposição, por exemplo, préoperatóriamente. 0 antibiótico pode ser administrado por métodos convencionais, por exemplo, por meio de seringa ou por gota a gota intravenoso.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis tal como foi atrás indicado podem ser formas úteis dos antibióticos para a preparação de formulações antibióticas.

J

As formulações farmacêuticas do invento compreendem uma quantidade não tóxica antibioticamente eficaz de um composto representado pela Fórmula (1) ou um seu sal não tóxico farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Formulações parentéricas do agente antibacteriano para injecção são formuladas com Água-para-Injecção, solução de

Ringer, solução salina fisiológica ou solução de glucose. O

antibiótico pode também ser administrado num fluido intravenoso pelo método do gota a gota.

Para utilização parentérica o agente antibacteriano da Fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido de preferência sob uma forma de pó cristalino seco ou i sob a forma de pó liofilizado e introduzido em frasquinhos. Esses frasquinhos podem conter entre cerca de 100 mg’ e cerca de 2 gramas de antibiótico por frasquinho.

Como um outro aspecto do presente invento, são proporcionados novos intermediários da Fórmula (2):

em que R° é amino ou um grupo amino- protegido; R' é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e A e k' são independentemente hidrogénio, C_{1 a}ig_Uii_O/ fenilo, nitro, amino, um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo um azoto ou enxofre, ou C -C alcoxi; 1 f o ou A e A tomados em conjunto formam um grupo das fórmulas

em que X é hidrogénio, C^-C^ alquilo, C^-Cg alcoxi, C -C alcoxicarbonilo, amino, nitro, ou carboxi, e Y é azoto ou carbono.

Na Fórmula (2), a expressão grupo protector de carboxi refere-se a um dos derivados éster do grupo ácido carboxílico habitualmente utilizado para bloquear ou proteger o grupo ãcido carboxílico enquanto são realizadas reacções noutros grupos funcionais no composto. Exemplos desses grupos protectores de ácido carboxílico incluem 4-nitrobenzilo, 4-metoxitoenzilo, 3,4-di-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, pentametilbenzilo, 3,4-metilenodioxibenzilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxibenzidrilo, 2,2^r , 4,4'tetrametoxibenzidrilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4’,4’'-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, β-(trimetilsilil)etilo, β-(di(n-butil)metildilil)etilo, p-toluenossuofoniletilo, 4-nitrobenzilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo, e porções afins. A espécie de grupo protector de carboxi utilizado não é de importância crítica na medida em que o ãcido carboxílico que foi submetido a derivação seja estável na condição de subsequente(s) reacção(ões) noutras posições da molécula e possa ser removido no ponto apropriado sem rotura da porção restante da molécula. Em particular, é importante não submeter a molécula protegida com carboxi a bases nucleofílicas fortes ou a condições redutoras utilizando catalisadores de metal altamente reactivo tal como níquel de Raney. (Tais condições de remoção duras devem também ser evitadas ao remover grupos protectores de amino aqui discutidos) . Grupos protectores de ácido carboxílico preferidos são os grupos alilo, benzidrilo e p-nitrobenzilo. Grupos protectores de carboxi semelhantes usados nas técnicas das cefalosporinas, penicilinas e peptídeos podem também ser usados para proteger um grupo carboxi. Outros exemplos desses grupos são encontrados em E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5,

T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 5.

J \b

A expressão grupo amino protegido tal como é usado na Fórmula (2) refere-se a um grupo amino substituído por um grupo habitualmente utilizado para bloquear ou proteger a funcionalidade amino enquanto são feitos reagir outros grupos funcionais no composto. Exemplos desses grupos protectores de amino incluem o grupo formilo, o grupo tritilo, o grupo t-butoxicarbonilo, o grupo ftalimido, o fenoxiacetilo, grupo tricloroacetilo, os grupos cloroacetilo, bromoacetilo e iodoacetilo, grupos bloqueadores do tipo uretano tais como benziloxicarbonilo, 4-fenilbenziloxicarbonilo, 2-metilbenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2-metilbenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3-clorobenziloxicarbonilo, 2-clorobenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 3-bromobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-cianobenz iloxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1,l-difenil-prop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(P-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclo-hexaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-hexaniloxicarbonilo, 2-meticiclo-hexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5-benzisocxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenziloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 3-(deciloxi)benziloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, l-piperidiloxicarbonilo, etc.; o grupo benzoilmetilsulfonilo, o grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo, o grupo óxido de difenilfosfina e grupos protectores de amino afins. A espécie do grupo protector de amino utilizada não é de importância crítica

na medida em que o grupo amino que foi submetido ’a derivação seja estável na condição da(s) subsequente(s) reacção(ões) noutras posições da molécula e que possa ser removido no ponto apropriado sem rotura da porção restante da molécula. Grupos protectores de amino preferidos são o aliloxicarbonilo, o fenoxiacetilo, o t-butoxicarbonilo, e os grupos tritilo. Grupos protectores de amino semelhantes usados nas técnicas das cefalosporinas, penicilinas e peptídeos são também abrangidos pelas expressões atrás referidas. Outros exemplos de grupos referidos pelas expressões atrás mencionadas são descritos por J.W. Barton, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed. , Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2, e T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7.

Na Fórmula (2), é preferido que A e k' sejam tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas

É especialmente preferido que A e k' sejam tomados em conjunto para formar um grupo da fórmula proporcionando assim um composto da fórmula

Os compostos da fórmula (2) são úteis como intermediários na preparação de agentes antibacterianos da Fórmula (1) atrás referida. Os compostos da fórmula (2) podem ser preparados pela metodologia indicada no esquema (1) atrás referido deslocando a porção 3-triflato com o tiol desejado da fórmula ^HS-(

ΝΑ' utilizando um núcleo 7-amino protegido-l-carba(l-destia)-3-trifluorometanossulfoniloxi-3-cefem-4-(carboxi protegido).

Os produtos finais (1) podem então ser preparados a partir de intermediários da fórmula (2) por desprotecção da função 7-amino seguindo-se acilação com um grupo acilo desejado, e subsequente remoção do grupo de protecção de amino/carboxi.

A Secção Experimental que se segue proporciona outros exemplos de vários aspectos do presente invento mas não é elaborada de modo a ser limitativa do seu âmbito.

Secção Experimental

Preparacao 1

3-(t-Butiloxicarbonil)aminopiridina

Uma amostra de 76,13 g (0,81 mol) de 3-aminopiridina foi dissolvida em 500 ml de água, juntamente com 150 ml de t-butanol e 34 g (0,85 mol) de NaH, arrefecida num banho de gelo, e tratada com 200 g (0,92 mol) de di-t-butildicarbonato. Após cerca de 2,5 dias, foram adicionados outros 100 g de dicarbonato de di-7-butilo. A mistura da reacção foi então vertida para uma mistura de acetato de etilo/água. A fase orgânica foi separada e a restante fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As porções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas in vacuo, e purificadas por meio de cromatografia flash para proporcionar 97 g (80%) do composto do título.

RMN: (300 MHz, CDC13) 1H) , 7,97 (1, d, J=6Hz,	S 8,43 (d, J=l,5Hz, 1H), 8,26 (d, J=3Hz,
1H), 7,24-7,20 (m, 1H),	6,81 (1, s, 1H),
1,51	(s, 9H).
IV:	(KBr, cm-1) 3167,	2986, 1716, 1598, 1545,	1407, 1566, 1288,
1233,	1154, 1017

EM: FDMS m/e 195 (M+)

UV: (etanol) lambda=281 nm lambda=235 nm (e=3350) (e=15200)

Preparação 2 - ' * ’

3-(t-Butiloxicarbonil)amino-4-mercaptopiridina

Uma amostra de 10 g (51,5 mmol) de 3-(t-butiloxicarbonil)amino piridina foi dissolvida em 110 ml de tetra-hidrofurano e arrefecida até -78°C sob azoto. Uma amostra de 80 ml (128 mmol, 1,6 M em hexanos) de n-butil-lítio foi então adicionada em duas porções. A mistura da reacção foi então colocada num banho de acetona/gelo para permitir a dissolução do sólido resultante. Após cerca de 2 horas, a mistura da reacção foi então arrefecida até -78°C e tratada com 2 g (7,8 mmol) de enxofre elementar. Após cerca de 1/2 hora, a mistura da reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi então arrefecida bruscamente com um solução saturada de NH^Cl. Manipulação e cromatografia flash” (50% Hexano/acetato de etilo) proporcionaram 5,24 g (45%) do composto do título.

p.f. = 170°-171°C (dec.)

RMN: (300 MHZ, DMSO-dg) δ 12, 1, 1H), 7,62 (d 1, J=3HZ, 1H)

J	IV: (KBr, cm -1) 3239, 2978, 1436, 1384, 1213, 1161, 1085
EM:	FDMS m/e 227 (M+)
—	UV:	(etanol) lambda=345nm

(S 1, 1H), 8,95 (S, 1H), 8,45 (s , 7,44 (d, J=3Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).

2885, 2741, 1721, 1608, 1530, 1492, lambda=259nm lambda=224 (£=19600) (£=10200) (£=17200)

Preparação 3

Hidrocloreto de 3-amino-4-mercapto-piridina

Uma amostra de 13,78 g (0,06 mol) de 3-(t-butiloxicarbonil)amino-4-mercapto-piridina foi dissolvida com ãcido acético (250 ml) e adicionada a uma solução arrefecida com gelo de HCl 3N em ãcido acético que tinha sido preparado fazendo borbulhar HCl^ ) através de ácido acético glacial (100 ml). Após cerca de quatro horas o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco in vacuo para proporcionar 10,4 g (~100%) do composto do título.

p.f.:>200°C

RMN: (300 MHz, DMSO-d_g) 5 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J=3 Hz, 1H),

7,81 (d, J=3 Hz, 1H), 5,60-4,00 (1, 4H).

IV: (KBr, cm”¹) 3184, 3054, 2848, 1639, 1586, 1482, 1442, 1134,

1123

EM: FDMS m/e 126 (M-36)

UV: (etanol) lambda=355nm lambda=264nm 1ambda=2 2 3 nm (e=13900) (e=6830) (e=131Q0)

Preparação 4

2-Mercapto-5-piridinotiazole

Uma amostra de 13 g (0,198 mol) de hidróxido de

-, \ potássio foi dissolvida em 32 ml de água e 154 ml de metanol. Esta solução foi então tratada com 3,8 ml (0,063 mol) de CS , seguindo-se uma amostra de 10,4 g (0,06 mol) de hidrocloreto de 3-amino-4-mercaptopiridina. Após agitação sob refluxo durante a noite, a mistura da reacção foi tratada com carbono descorante e . TM . ....

filtrada através de Hyflo Super Cel . 0 filtrado foi acidificado com ácido acético levando à formação de um sólido. O sólido resultante foi seco in vacuo a 50°C durante cerca de 3 horas e â temperatura ambiente durante cerca de 2,5 dias para proporcionar 8,19 g (81%) do composto do título.

>

p.f. >310 dec.

RMN: (300 MHZ, DMSO-dg) δ 14,03 (s 1, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (d, J=6Hz, 1H), 7,75 (d, J=6Hz, 1H)

IV: (KBr cm¹) 3440(1) 2650(1), 2510(1), 1528, 1457, 1305, 1294,

1265, 1256, 1039, 1024, 815

EM: EI MS m/e 168 (M+)

Preparação 5

7-B-Fenoxiacetilamino-l-carba(1-destia)-3-trifluorometanossulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

O composto do titulo pode ser preparado pelo método de Evans et al., Patente dos E.U.A. No. 4 637 737, aqui incorporada como referência. A permuta dos grupos protectores de amino e carboxi atrãs referidos, ou a utilização de processo alternativos pode ser realizada por metodologia bem conhecida na técnica das β-lactamas. Ver, por exemplo, Proteetive Groups in Orcranic

Sons

Synthesis, por Theodora W. Greene, New York, John Wiley & 1981.

Exemplo 1

Ácido 73-Γ (2-aminotiazol-4-il)- (Z) -metoximinoacetillamino-l-carba(1-destia)—3 — Γ 2 —(5-piridinotiazolotio) 1 -3-cefem-4-carboxílico

A. 7B-Amino-l-carba(1-destia)-3-trifluorometanossulfoniloxi-3-cefem4-carboxilato de benzidrilo

Uma amostra de 50 g (79 mmol) de 7B-fenoxiacetilamino-l-carba(destia)-3-trifluorometanossulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo foi dissolvida em 500 ml de CH Cl arrefecida num banho de água gelada, e tratada com 7,7 ml (95 mmol) de piridina, seguindo-se 18,2 g (87 mmol) de PC1₃. Após cerca de quatro horas, foram acrescentados 7,7 ml de piridina e 18,2 g de PCl₃ adicionais’ ^A mistura da reacção foi então transferida por meio de uma cânula para uma solução de 80 ml de álcool isobutílico e 1.000 ml de CH₂Cl₂ arrefecidos num banho de ãgua gelada. Após agitação durante cerca de 20 minutos à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi diluída com ãgua. A fase aquosa foi então separada e extraída com CH₂C1₂. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO^, solução salina, e secas sobre MgSO₄ anidro. A fase orgânica resultante foi concentrada até cerca de 500 ml e usada tal como na parte B a seguir.

Β. 7B-1Γ2—(trifenilmetil) aminotiazol-4-il)- (Z)-metoxiiminoacetillamino-l-carba(1-destia) -3-trifluorometanossulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Uma amostra de 35 g (79 mmol) de ácido 2-(trifenilmetil) aminotiazol-4-il-(Z)-metoximinoacético foi dissolvida em 1L de CH₂C1₂, arrefecida num banho de gelo/acetona e foi tratada com

8,1 ml (74 mmol) de N-metilmorfolino e em seguida com 6,9 ml (74

-X mmol) de oxicloreto de fósforo. Após cerca 20 minutos, o material da parte A, atrás referido, foi adicionado, seguindo-se 16,3 ml (148 mmol) de N-metilmorfolino. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente sendo então diluida com solução salina. A fase aquosa foi separada, extraída com CH₂C1₂ e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas, e purificadas por meio de cromatografia de coluna para proporcionar 12,65 g do composto do título tal como foi indicado em (B) atrás referido.

C. 7β-Γ 2-(Trifenilmetil)aminotiazol-4-il)-(Z)-metoxiiminoacetillamino-l-carba(1-destia)-3-Γ2-(5-piridinotíazolotio)1-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Uma amostra de 12 mg (0,5 mmol) (20 mg, suspensão a 60%) de NaH foi lavada com hexanos, suspensa em 5 ml de tetra-hidrofurano, e tratada com 84 mg (0,5 mmol) de 2-mercapto-5-piridinotiazole. A mistura resultante foi aquecida para produzir dissolução e em seguida foi transferida em 3 porções para uma solução de uma amostra de 461 mg (0,5 mmol) do material produzido na Parte Β, atrás referida, dissolvida em 5 ml de tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi então levada até refluxo, arrefecida, diluida com acetato de etilo e lavada sequencialmente com HCl IN (IX) , solução saturada de NaHCC>₃ (IX) , e solução salina. Após secagem sobre MgSC>₄ anidro, o produto bruto foi purificado usando coluna de cromatografia (75% de acetato de etilo/hexano como eluente) para proporcionar 350 mg (74%) do composto do título atrás referido.

RMN; (300MHz, DMSO-dg), 9,30 (d, J=10Hz, 1H), 9,11 (s, 1H),

8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J=5Hz, 1H), 8,07 (d, J=7Hz, 1H), 7,40-7,07 (m, 25H), 6,86 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,59-5,49 (m, 1H), 4,03-3,93 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,73-2,45 (m 1, 2H), 1,96-1,66 (m 1,

2Η) .

D. Desproteccão para proporcionar o composto do título

Uma amostra de 350 mg (0,37 mmol) do produto da Parte C atrãs referida foi dissolvida numa mistura de 5 ml de ãcido trifluoroácetico e 2 ml de trietilsilano e agitada durante cerca de 10 minutos. A mistura da reacção foi então diluida com cerca de 40 ml de tolueno e a mistura foi concentrada até se obter um resíduo in vacuo. Cromatografia de coluna C. _θ de fase reversa ±o

(17%	ch3cn	/H20) proprocionou 33	,3
RMN:	(300	MHz, DMSO-dg) δ 9,	39
1H) ,	8,56-	8,34 (1, 1H), 8,15-8,	07
1H) ,	5,55	(dd J=3HZ, 5HZ, 1H),	4
2,82-	2,63	(1, 1H), 2,60-2,43 (	1,
-1,76	(1,	1H) .

mg do composto do título.

(d, J=4Hz, 1H), 9,20-9,06 (1, (1, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,86 (s, 05-3,95 (m, 1H), 3,84 (S, 3H) , 1H), 2,02-1,90 (1, 1H), 1,88-

IV: (KBr, cm^-1) 3350(1), 1762, 1679, 1435, 1206, 1137

EM: FAB MS m/e 532 (m⁺)

UV: (EtOH) lambda=287nm (e=15300) lambda=231nm (e=20700)

Preparação 6

2-IsotÍocianato-3-nitropiridina

Uma amostra de 10 g de 2-cloro-3-nitropiridina, uma amostra de 8 g de isotiocianato de potássio, e 75 ml de ãcido acético foram combinados e submetidos a refluxo durante 2 horas.

A mistura da reacção foi então arrefecida e vertida para 400 ml

de gelo/H^O. 0 sólido resultante foi lavado com água, redissolvido em acetato de etilo e lavado (4x) com ãgua. A solução de acetato de etilo foi então tratada com carbono activado, seca sobre Na^SO^ anidro, filtrada e evaporada atê à secura para proporcionar 3,72 g do composto do título, p.f. = 115°-118°C.

RMN: (300 MHz, CDCl₃) 5 8,62 (m, 1H) , 8,22 (d, J = 6Hz, 1H) , 7,46 (m, 1H).

Preparação 7

2-Mercapto-3-nitropiridina

Uma amostra de 50 ml de etanol foi tratada com 612 mg de sódio a uma temperatura reduzida (banho de gelo) em condições substancialmente anidras. A mistura da reacção foi então tratada com uma amostra de 3,6 g (0,02 mol) (em porções) do composto do título da preparação 6. A reacção foi agitada durante 2 horas, diluida com 250 ml de H₂0 e evaporada in vacuo. O sólido resultante foi separado por filtração e eliminado. A solução foi então acidificada com ãcido acético até pH=4,5 e formaram-se cristais vermelho-amarelado. 0 composto do ção, lavado com ãgua e seco sob proporcionar 1,1 g (p.f.=185°-7°C

RMN: (300 MHz, CDC1₃) δ 8,09 (d,

1H) , 6,84 (dd, J = 6, 3Hz, 1H) .

IV: (KBr cm”¹) 3119, 2872, 1611

1141 titulo foi separado por filtravácuo sobre um exsicante para (dec.)).

J = 7Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7Hz,

1577, 1527, 1349, 1330, 1240,

EM: EI MS m/e 126 (M+)

Preparação 8 em um

2-Mercapto-3-aminopiridina

Uma amostra de 100 ml de HCl concentrado (aq) foi arrefecida num banho de gelo e tratada com 100 g (0,53 mol) de SnCl_2r· A mistura da reacção foi então tratada com uma amostra de g (0,11 mol) do composto do titulo a partir da preparação 7, porções, e agitada durante 3 horas.

A mistura da reacção foi então evaporada até se obter sólido, dissolvida em 1 L de H₂O., e tratada com H₂S(g) durante minutos, aquecendo-se entretanto num banho de vapor. 0 sólido resultante foi separado por filtração, lavado com H₂<3 e eliminado. As porções aquosas combinadas foram evaporadas para proporcionar um sólido. O sólido resultante foi digerido (2x) com NH^OH concentrado quente. 0 sólido resultante foi filtrado e eliminado e a solução de NH^OH foi evaporada para proporcionar um sólido húmido, o qual foi, por seu lado, mobilizado em H₂0. 0 composto do título amarelo/verde resultante foi filtrado, lavado com H₂0, e seco in vacuo a 40° sobre exsicante.

Rendimento=4,20 g (30%) »

p.f.=127°-128°c

RMN: (300 MHz, CDC1₃, DMSO-d_g) δ 6,91 (m, 1H), 6,65 (d, J = 5HZ,

1H) , 6,46 (m, 1H) , 5,03 (s, 2H) .

Preparação 9

3-Mercapto-7-píridinotiazoIe

Uma amostra de 2,8 g (85%) de KOH foi dissolvida em 16 ml de Η₂<3 e 50 ml de metanol. Uma amostra de 2,6 g de CS₂ foi então adicionada e lavada com 30 ml de metanol. Uma amostra de 4 g (23,8 mmol) de 2-mercapto-3-aminopiridina foi adicionada e a mistura da reacção foi submetida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento, a mistura da reacção foi tratada com carbono . . TM activado e filtrada através de Super Cel , lavando-se entretanto

TM a camada de Super Cel com uma pequena quantidade de metanol. A solução foi então acidificada até pH=5,5 com ácido acético. O composto do título precipitou a partir desta solução sob a forma de um sólido amarelado e foi seco a 60°C sobre um exsicante.

Rendimento = 3,29 g

p.f. = 285-287°C (dec)

RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,38 (dd, J = 3, 1,5 Hz, ÍH), 7,61 (dd, J = 4, 1,5 Hz, ÍH), 7,43 (dd, J = 4, 3Hz, 1HO, 3,33 (s 1, ÍH)

IV: (KBr cm’¹) 3040, 2700, 2540, 1597, 1523, 1399, 1311, 1302,

1274, 1132, 876.

EM: EI MS m/e 169 (m+1)

Preparação 10 (2-(Trifenilmetil)-aminotiazol-4-il)-2-bromoet-l-il-oximinoacetato de etilo de 1,2-dibromoetano foram adicionados e a agitada durante a noite sob ãrgon.

A mistura da reacção foi então

Uma amostra de 9,88 g (0,02 mol) de (2-(trifenilmetil)aminotiazol-4-il)oximinoacetato de etilo foi dissolvida em 20 ml de N,Ν'-dimetilformamida e tratada com 8,28 g (0,06 mol) de carbonato de potássio em pó. Após 1/2 hora de agitação, 17,3 ml mistura da reacção foi vertida para 100 ml de extraída de novo com

CH₂C1₂. A fase de CH₂C1₂ combinada foi lavada com H₂O e solução salina, seca sobre MgSO^ anidro, filtrada, e evaporada in vacuo para proporcionar um óleo. Cromatografia líquida (25% hexano/CH₂Cl₂) proporcionou 7,16 g (63,4%) do composto do título.

p.f. = 55°C.

RMN: (300 MHZ, CDC1₃) δ 7,32 (s, 15H), 6,52 (s, 1H), 4,55-4,46

3,63-3,53 (m, 2H), 1,37 (t, J = (m, 2H) , 4,38 (q, J = 4 Hz, 2H), 4 Hz, 3H)

Analise Elementar:

Calculado: Observado:

C, 59,58; H, C, 59,36; H,

4,64; N, 7,44 4,61; N, 7,18

Preparação 11

2- (Trifenilmetil) aminotiazol-4-il) -2-fluoroet-l-il-oximinoacetato de etilo composto do título foi preparado de um modo análogo ao da preparação 10, substituindo l-bromo-2-fluoroetano como agente de alquilação.

Rendimento = 3,3g

RMN: (300 MHz, DMSO-dg) 6 8,77 (s, 1H) , 7,39-7,12 (m, 15H), 6,92 (s, 1H), 4,60 (t, J = 3Hz, 1H), 4,44 (t, J = 3Hz, 1H), 4,26 (t, 3Hz, 1H), 4,16 (t, J = 3Hz, 1H), 3,90 (q, J = 4Hz, 2H), 1,06 (t, J = 4Hz, 3H).

Preparaçao 12

Ácido (2-(trifenilmetil)aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-il-oximinacético

Uma amostra de 2,5 g (5 mmol) do composto do título da preparação 11 foi dissolvida em 20 ml de etanol e 5 ml (10 mmol) de NaOH 2N. Após agitação durante 2 horas a 50°C, o sal de sódio do ácido cristalizou. Este sólido foi transformado numa pasta em H^O/CHCl^ e acidificado com HC1 IN. A camada aquosa foi extraída de novo com CHC1₃ ^{e a} fase de CHC1₃ combinada foi lavada com ãgua, solução salina, e seca sobre Na₂SO₄ anidro. A fase de CHC1₃ foi então evaporada in vacuo para proporcionar 1,52 g (63,9%) do composto do título sob a forma de uma espuma.

*.

p.f.	= 125-33°C (dec)
RMN:	(300 MHZ, CDC13) S 9,70 (s 1, ÍH), 7,30-7,22 (m, 15H), 6,52
(s,	ÍH) , 4,65 (t, s = 3Hz, ÍH) , 4,49 (t, J = 3Hz, ÍH) , 4,37 (t, J
= 3HZ, ÍH), 4,27 (t, J = 3HZ, ÍH)
	-1
IV:	(CDC1 , crn ) 3000, 1735, 1592, 1529, 1449, 1186, 1070, 1035

Exemplos 2-8

Exemplos 2 a 8, que se seguem, foram preparados de um modo essencialmente tal como foi descrito no Exemplo 1, mas utilizando mercaptanos diferentes da fórmula

HS

Exemplo 2

7B-Γ(2-Aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-iloximinoacetill-amino-1-carba f1-destia)-3-f 4,5-dimetiltiazol-2-il)tio-3-cefem-4-carboxilato de sódio i

p.f. = 241-242°C (dec).

EM:	MS	(FAB)	m/e	541 (M-22)
RMN.	XH	(300	MHz,	DMSO-cL) , 9,30 (d, O	J = 6Hz,	1H) ,	7,18 (s,	2H),
6,73	(s,	1H) ,	5,42	(dd, J = 6, 4Hz,	1H), 4,63		J = 3Hz,	1H) ,
4,47	(t,	J =	3Hz,	1H), 4,27 (t, J =	3Hz, 1H),	4,17	(t, J =	3Hz,
1H) ,	3,8	7-3,8	θ (m,	1H), 2,34-2,04 (m	1, 2H),	2,30	(s, 3H),	2,23
(S,	3H) ,	1,89	-1,79	(m, 1H), 1,64-1,46	(m, 1H)

Análise Elementar:

Calculado:

Observado:

C, 42,70; H, 3,58; N, 14,94 C, 42,93; H, 3,82; N, 14,83

Exemplo 3

7β-Γ(2-Aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-iloximinoacetillaroino-1-carba(1-destia)-3-(5-aminotiazol-2-il)tio-3-cefem-4-carboxilato de sódio

EM:	MS (FAB) m/e 550 (M+) ,	528 (M+l-23)
UV:	(EtOH) 307 nm (e=16900)	, 229 nm (e=17900)
IV:	(KBr) 3194, 1747, 1660,	1609, 1533, 1522, 1395, 1357 cm_1
RMN:	1H (300 MHZ, DMSO-dg)	δ 9,23 (d, J = 6Hz, 1H) , 7,19 (s,
2H) ,	6,72 (S, 1H), 6,68 (s,	1H), 5,86 (S, 2H), 5,22 (dd, J= 6,
4Hz,	1H) , 4,63 (t, J = 3HZ,	1H) , 4,48 (t, J = 3HZ, 1H) , 4,28 (t,
J =	3Hz, 1H), 3,98 (t, J = 3Hz, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 2,12-1,93
(m,	2H), 1,80-1,67 (1, 1H),	1,58-1,40 (1, 1H)

Exemplo 4

7Β-Γ(2-Aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-iloximinoacetillamino-1-carba(1-destia)-3- (sódio-4-carboxilatotiazole)tio-3-cefem-4-carboxilato de sódio

UV:

IV:

1278,

EM: MS (FAB 4) m/e 623 (M+23), 601 (M+), 578 (M+l-23).

(EtOH) 285 nm (e=12900), 203 nm (e=20300) (KBr, cm¹) 3261, 1751, 1653, 1604, 1525, 1412, 1379, 1357,

1034 ¹H (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,34 (d, J = 6Hz, 1H), 7,65 (S,

1H) , 7,18 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 5,25 (dd, J = 6, 4Hz, 1H) , 4,63 (t, J = 3Hz, 1H), 4,46 (t, J = 3Hz, 1H), 4,25 (t, J = 3Hz, 1H), 4,17 (t, J = 3Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H) , 2,32-2,03 (1, 2H),

1,81-1,57 (1, 2H).

Exemplo 5

7Β-Γ(2-Aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-iloximinoacetil!amino-1-carba(1-destia)-3-(5-nitrotiazol-2-il)tio-3-cefem-4-carboxilato de sódio

EM: (FAB) m/e 580 (m+) , 558 (m+ 1-23)

UV: (EtOH) 365 nm (e=8800), 235 nm (6=20700)

RMN: ¹H (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,40-9,20 (m, 1H), 8,14 (s, 1H),

7,19 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,50-5,28 (m, 1H), 4,66 (t, J= 3Hz, 1H), 4,52 (t, J = 3Hz, 1H), 4,32 (t, J = 3Hz, 1H), 4,20 (t, J = 3Hz, 1H), 3,92-3,79 (m, 1H), 2,78-2,2 (m 1, 2H), 2,00-1,44 (m 1, 2H) .

IV: (KBr, cm^-1) 3205, 1759, 1670, 1619, 1530, 1352, 1329, 1291

Análise Elementar:

Calculado: Observado:

C, 37,31; H, 2,61; N, 16,92 C, 37,01; H, 2,56; N, 16,73

Exemplo 6

7β-Γ(2-Aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-iloximinoacetil]amino-1-carba(1-destia)-3-(4-etoxicarboniltiazol-2-il)tio-3-cefem-4-carboxilato de sodio

EM: MS (FAB) m/e 607 (M+), 585 (M+l-23)

UV: (EtOH) 283nm (e=19600), 265 nm (e=19600), 219 nm (e=25500)

IV: (KBr) 3200, 2980, 1756, 1722, 1657, 1611, 1536, 1401, 1353,

1230, 1015 cm^-1.

RMN: ·*·Η (300 MHz, DMSO-d₆) S 9,32 (d, J = 8Hz, ÍH) , 8,40 (s,

ÍH), 7,98 (s, 2H), 6,73 (s, ÍH), 5,30 (dd, J= 6,4Hz, ÍH), 4,65 (t, J = 3Hz, ÍH), 4,48 (t, J = 3Hz, ÍH), 4,28 (t, J = 3HZ, ÍH), 4,23 (q, J = 6Hz, 2H), 4,18 (t, J = 3Hz, ÍH), 3,80-3,75 (m, ÍH), 2,42-2,25 (m, ÍH) , 2,18-2,08 (ία, ÍH) , 1.85-1,76 (m, ÍH) , 1,75-1,57 (m, ÍH), 1,26 (t, J = 4Hz, 3H).

Exemplo 7

Ácido 7Β-Γ (2-aminotiazol-4-il) -2-f luoroet-l-il-oximirtoacetill amino-l-carba(1-destia)-3-(tiazol-2-il)-tio-3-cefem-4-carboxilico

EXEMPLO 8

7β-Γ (2-Aminotiazol-4-il) -2-fluoroet-l-il-oxiininoacetinamino-l-carba(1-destia)-3-(4-feniltiazol-2-il)-tio-3-cefem-4-carboxilato de sódio

EM: MS (FAB) m/e 589 (M+l-23)

RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,32 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,45-7,09 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 5,30 (dd, J = 8,4, 5,3Hz, 1H), 4,64 (t, J = 3,6HZ, 1H), 4,48 (t, J= 3,6Hz, 1H) , 4,28 (t, J = 3,6Hz, 1H) , 4,18 (t, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,79-3,75 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 1H), 2,30-2,97 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 2H).

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES

1®. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

em que:

R é hidrogénio, ^Ci“^C6 alquilo, ^C2^-C6 alquenilo, alquinilo, ^c3~^c6 cicloalquilo, ou C -C haloalquilo;

A e A' são independentemente hidrogénio, ^ci“^cg alquilo, nitro, amino, heterociclo com 5 ou 6 membros contendo um azoto ou enxofre, ^c1“^c6 alcoxi, ou fenilo; ou A e A' tomados em conjunto formam um grupo das fórmulas:

em que:

X é hidrogénio, halo, C_-C_c alquilo, C -C alcoxi, C.-C_ 1 b X b 16 alcoxicarbonilo, amino, nitro, ou carboxi;

e Y é azoto ou carbono;

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável;

caracterizado por compreender a desprotecção da forma 4-carboxi protegido do composto (1) ou a desprotecção do amino protegido da forma aminotiazolilo do composto (1).

23. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R ser C “Cg alquilo ou C^-Cg haloalquilo.

33. - Processo de acordo com a Reivindicação

2, caracterizado por R ser metilo ou fluoro-C^-Cg alquilo.

43. - Processo de acordo com a Reivindicação

3, caracterizado por R ser 2-fluoroet-l-ilo.

53. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A e A' formarem um grupo da fórmula:

4-Χ · -τ^χ · — X . -τ-Χ ;

' _ou '-γ^

68. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por Y ser azoto.

78. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado’ por A e A' formarem:

8ã. _ Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por R ser metilo ou 2-fluoroetilo.

98. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

A'

I em que Κθ é amino ou amino protegido; R^ é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e A e A' são independentemente hidrogénio, alquilo, fenilo, nitro, amino, um heterociclo orgânico com

5-6 membros contendo 1, 2 ou 3 hetero átomos seleccionados de entre azoto ou enxofre, ou C^-Cg alcoxi; ou A e A' tomados em conjunto formam um grupo da fórmula:

em que X é hidrogénio, C^-Cg alquilo, C^-Cg alcoxi, C^-Cg alcoxicarbonilo, amino, nitro, ou carboxi, e Y é azoto ou carbono;

caracterizado por compreender a combinação de um composto da fórmula:

com um composto da fórmula:

em que X é halo ou trifluorometanossulfoniloxi.

10a. - Processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por Ά e A' serem tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas:

ou z¹

X llã. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A e k' formarem um grupo da fórmula: