HU193298B - Process for production of derivatives of //carboxialkenoil/-amino//-cefem carbonic acid - Google Patents

Process for production of derivatives of //carboxialkenoil/-amino//-cefem carbonic acid Download PDF

Info

Publication number
HU193298B
HU193298B HU843743A HU374384A HU193298B HU 193298 B HU193298 B HU 193298B HU 843743 A HU843743 A HU 843743A HU 374384 A HU374384 A HU 374384A HU 193298 B HU193298 B HU 193298B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
acid
formula
ester
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU843743A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36129A (en
Inventor
Yoshio Hamashima
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58186601A external-priority patent/JPS6078987A/ja
Priority claimed from JP59018563A external-priority patent/JPS60163884A/ja
Priority claimed from JP59100890A external-priority patent/JPH0780892B2/ja
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HUT36129A publication Critical patent/HUT36129A/hu
Publication of HU193298B publication Critical patent/HU193298B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású I általános képletü új 7 - béta - [ (karboxi-alkenoil) - amino] -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására — a képletben
R fenilcsoport vagy 5-tagú, oxigén-, kén- és nitrogénatom közül 1-3 heteroatomot tartalmazó, monociklusos heterociklusos csoport, amely adott esetben aminocsoporttal lehet helyettesítve és az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoporttal, az alkilrészekben 1-4 szénatomos trialkil-szililcsoporttal, alkilrészekben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoporttal vagy nitro-benzilcsoporttal védett lehet;
R1 hidrogén-vagy halogénatom,vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 egyeskötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 1-4 szénatomos tioalkiléncsoport;
R3 és R6 hidrogénatom, alkálifématom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenilcsoport, difenil-metil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-( 1-2 szénatomos)-alkil-csoport vagy 2-6 szcnatomos al ka női loxi-alkilcsoport;
R4 hidrogénatom vagy metoxicsoport;
R5 hidrogénatom, adott esetben 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 4 szén atomos alkanoil-oxicsoporttal, karbamoiloxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 5-tagú, kénes nitrogénatom közül 3 vagy 4 heteroatomot tartalmazó, monociklusos heterociklusos tio-csoporttal vagy piridinium-csoporttal helyettesített metilcsoport, és a heterociklusos csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, butoxi-ka rbonil-amin o-csoport tál, 1 -4 szén atomos a minő-alkilcsoporttal, butoxi-ka rbonil-amino- (1 -4 szénatomos)-alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; adott esetben ciano-, karboxi-, butoxi - karbonilvagy trifluor-metil-csoporttal szubsztiíuált 2-4 szénatomos alkenil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkiltiocsoport, 2-4 szénatomos alkenil-tiocsoport vagy halogénatom;
X oxigén- vagy kénatom, vagy szulfinilcsoport.
Előnyös R csoport a fenil-, furil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, adott esetben védett amino-izoxazolil-, tiazolil-, adott esetben védett amino-tiazolil-, tiadiazolil- és amino-tiadiazolil-csoportok közül valamelyik. Adott esetben védett amino-tiazolil-csoport előnyösebb.
R1 csoport halogénatomként fluoratomot vagy klóratomot jelent, különösen klóratomot. Előnyösen R1 jelentése hidrogénatom.
Az alkilén-rész R -ben rövidszénláncú alkilén-, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, különösen metiléncsoport.
R5 cefalosporin-szubsztituensként lehet többek között hidroxilcsoport, halogénatom, alkoxi-, vinil-, ciano-vinil-, trifluor-propenil-, szubsztituált metil-csoport. Az említett szubsztituált metilcsoporton a szubsztituens lehet piridinio-, szubsztituált piridinio-csoport, haiógénatom, alkoxi-, acetoxi-, karbamoiloxi-, alkiltio-, triazoliltio-, metil-tetrazoliltio-, tiadiazoliltio-csoport, adott esetben amino-, amino-metil-, alkoxi- vagy metil-csoporttal szubsztituálva. , triazolil-, tetrazolil-csoport vagy hasonló. Áz alkil-rész előnyösen metilcsoport. Előnyös R5 csoport hidrogénatom, vinil-, karbamoiloxi-metil-, tetrazoliltio-metil- vagy tiadiazoliltio-metíl-csoport.
X jelentése előnyösen kénatom.
Az említett karboxil-védőcsoport a penicillin- és cefalosporin-kémiából ismert, és a molekula más részére gyakorolt káros hatás nélkül bevihető és eltávolítható. Példaként említhető valamilyen szervetlen só (például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- vagy ammónium-só), valamilyen szervetlen bázissal képzett só, így valamilyen alkil-aminnal (például etil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal, N-metil-morfolinnal)' képzett só, valamilyen aromás aminnal (például anilinnel, dieti 1-anilinnel) képzett só, valamilyen aromás bázissal (például piridinnel, pikolinnal, lutidinnel, nikotinamiddal, kinolinnal) képzett só, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-észter (például metil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, etil-, metoxi-etil-, triklór-etil-, jód-etil-, propil-, izopropil-, etoxi-etil-, metiltio-etil-, metánszulfonil-etil-, metánszulfoml-metil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, hexil-észter), 7-15 szénatomot tartalmazó aralkil.-észter (például benzil-, metil-benzil-, dimetil-benzil-, metoxi· -benzil-, etoxi-benzil-, nitro-benzil-., amino-benzil-, fenetil-, difenil-metil-, tritil-, ftalidil-.Jenacil-, di-terc-butil-hidroxi-benzil-észter) ,*6-12 szénatomot tartalmazó aril-észter (például fenil-, tolil-, diizopropil-fenil-, xilil-, triklór-feni 1-, ind a nil-észter) ,3-12 szénatomot tartalmazó szilil-észter (például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, dimetil-metoxi-szilil-észter) , 3-12 szénatomot tartalmazó sztannil-észter (például trimetil-sztannil-észter), 1-12 szénatomot tartalmazó N-hidroxi-amino-észter (például aceton-oximmal, acetofenon-oxim-2193298 mai, acetaldoximmal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel képzett észter), 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-észter (például vinil-, propenil-, allil-észter) és hasonló. Szénsavval vagy karbonsavval képzett anhidridek, reakcióképes amidok és hasonlók egyenértékű karboxil-védőcsoportok. Az illető védőcsoport továbbá szubsztituálva is lehet.
Előnyösen R3 és R6 karboxil-védőcsoportokként hidrogénatomot, nátriumatomot, káliumatomot, metil-, terc-butil-, fenil-, indanil-, benzil-, ciano-benzil-, halogén-benzil-, metil-benzil-, nitro-benzil-, fenil-benzil-csoportot vagy hasonlót jelentenek.
A védőcsoport egyes termékekben nincs jelen. így annak szerkezete önmagában nem különleges jelentőségű, amennyiben a csoport jól szolgába védés céljára, és így könnyen helyettesíthető egy sor egyenértékű csoporttal.
Különösen hasznos karboxil-származékok a gyógyászatilag alkalmazhatók, beleértve a könnyűfémsókat és gyógyszerészetileg elfogadható észtereket. Az előnyös könnyűfémek a fiziológiásán elviselhető ionokat képzők és a periódusos rendszer 1-3. oszlopába, 2-4. periódusába tartozók. Lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalcium, alumínium és a hasonlók előnyösek. A gyógyszerészetileg elfogadható észterek antibakteriális hatást mutatnak szájon át vagy parenterálisan beadva. Ide tartoznak a jól ismert 3-12 szénatomot tartalmazó 1-helyzetben szubsztituált alkil-észterek, például alkanoiloxi-alkil-észterek (acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, propioniloxi-etil-, pivaloiloxi-metil-, pivaloilοχί-etil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-észterek), 3-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-karboniloxi-alkil-észterek (például etoxi-karboniloxi-etil-észter), 7-15 szénatomot tartalmazó szubsztituált aralkil-észterek (például fenacil-, ftalidil-észterek), 6-12 szénatomot tartalmazó szubsztituált aril-észterek (például fenil-, xilil-, indanil-észterek) és 2-alkenil-észterek (például alkil-, 2-oxo-l,3-dioxolenil-metil-észter) .
A 7-helyzetü oldalláncban lévő kettős kötésnél fellépő mindkét geometriai izomer antibakteriális hatású. Közülük az R és R1 szubsztituenseket cisz-helyzetben tartalmazók . a hatásosabb antibakteriális szerek. A másik geometriai izomerek (transz) is hasznosak a megfelelő cisz-izomer előállítására szolgáló intermedierként.
A jelen találmány szerinti I általános képletű vegyületek néhány képviselőjét az alábbi listában soroljuk fel. Ez azonban nem tekintendő a jelen találmány szerinti vegyületek teljes listájának.
A példaként felsorolt I általános képletű vegyületek a következők:
7-béta-j (2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-j [2-(2-amino-4-tiazolil)-4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3-cefém-4-ka'rbonsav,
7-béta-{[2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino)-3-vinil-3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino)-3- (trif 1 uor-propenil) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino)-3- (acetoxi-me.til) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-j [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (karbamoiloxi-metil) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4.-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (metoxi-metil) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-{ [2- (2-amino-tiazolil)-4-karboxi-2-butenoil] -amino)-3- (metiltio-metil) -3-defém-4-karbonsav,
7-béta-j [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (ciano-metiltio-metil) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-j [2- (2-amino-4-tiazolil)-4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (piridínio-etil) -3-cefém-4-karboxilát,
7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazoIil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (tr í azi liltio-metil) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-([2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -aminoj-3- (tiadiazoli 1 tio-meti 1) -3-cefém-4-karbonsav.
7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (metil-tetrazoliltio-metil) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3-metoxi-3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-j [2- (2-aminó-4-tiazolil)-4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3-klór-3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-j [2- (2-amino-4-tiazoliI) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (fluor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-{ [2- (^-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- (trif 1 uor-eti 1 tio) -3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazolil)-5-karboxi-2-pentenoil] -amino}-3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-j [2- (2-amino-4-tiazolil) -6-karboxi-2-hexenoil] -aminoj-3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-( [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-pentenoil] -amino)-3-cefém-4-karbonsav,
7-béta-j [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-4-metil-2-pentenoil] -amino)-3-cefém-4-karbonsav és
7-béta-j [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi3-klór-2-butenoil] -aminoj-3-cefém-4-karbon sav.
Az I általános képletű vegyületekhez közel hasonló néhány vegyületet közölnek a 10,996/1967 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben, az 57-93982 sz. japán nyilvánosságra hozatali iratban és a 816,408 sz. és 888,389 sz. belgiumi szabadalmi leírásban. Ezek nem jobbak az I általános képletű vegyületeknél antibakteriális hatá3
-3193298 sukra, enteralis vagy parenterális abszorbeálhatóságukra, kiürülésükre, vagy hasonló tulajdonságaikra vonatkozólag.
Az I általános képletű vegyületek aerob Gram-pozitív baktériumok (például Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphteriae, Staphylococcus aureus, Staphylocossus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterokokkuszok) és Gram-negatív baktériumok (például Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzáé, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgáris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica), beleértve anaerob baktériumokat is (például Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp, peptosztreptokokkuszok, Veillonella spp.) ellen hatásos antibakteriális szerek.
Különösen erős Gram-negatív elleni hatás, jó felszívódóképesség, kiürülőképesség, eloszlás és hasonlók említendők. Baktériumos fertőzés megelőzésére vagy kezelésére adott gyógyszerként az 1 általános képletű vegyületeket szájon át, parenterálisan vagy helyileg alkalmazzuk napi 10 milligrammtól 6 grammig terjedő dózisban, kívánt esetben szokásos adalékokkal vagy egyéb hatóanyagokkal, például más antibakteriális szerekkel formázva.
Az 1 általános képletű vegyületek baktericid, bakteriosztatikus, fertőtlenítő vagy fertőzésgátló szerként használhatók, és használhatók érzékeny Gram-pozitív baktériumok és Gram-negatív baktériumok — beleértve anaerob baktériumokat is — által okozott emberi, állati vagy háziszárnyas fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Használhatók továbbá baktérium növekedés gátlókként embereken, állatokon, növényeken vagy romlandó élelmiszereken, emberi vagy állati növekedést elősegítő adalékokként élelmiszerekben, vagy baktériumoknak az I általános képletű antibakteriális hatású vegyületekre való érzékenységének vizsgálatára szolgáló szerekként.
Az 1 általános képletű védett vegyületek kiindulási anyagokként is használhatók más I általános képletű antibakteriális szerek szintéziséhez.
A jelen találmány szenzitív baktériumok által okozott emberi vagy állati bakteriális fertőzések (például tályog, hörghurut, bőrgyulladás, fülfertőzések, gennygyülem, bélhurut, gyömor-bélhurut, orrgaratür-gyulladás, csontgyulladás, helyi tüdőgyulladás, tüdőgyulladás, gennyhólyagos állapot, vese- és vesemedence-gyulladás, légúti fertőzések, nátha? baktériumvérűség, mandulagyulladás, fekély4 képződés, húgyúti fertőzések, seb- és lágyszövet-fertőzések) kezelésére vagy megelőzésére egy módszert is biztosít, amelynek alkalmazásakor valamely I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét 10 mikrogrammtól 1 grammig terjedő jellemző napi dózisban külsőleg, 0,2 g-tól 5 grammig terjedő napi dózisban intravénásán vagy 0,1-től 2 grammig terjedő napi dózisban szájon át adjuk be a fertőzést okozó baktériumoktól és a páciens állapotától függően 3-12 órás időközönként, kívánt esetben valamilyen szokásos segédanyaggal formázva.
Az I általános képletű vegyület karbonsavként vagy ennek könnyűfémsójaként intravénásán, intramuszkulárisan vagy bőr alá injektálható vagy infúzióként (például injekcióként, pilulaként) vagy szájon át (orális készítményként, például kapszula, száraz szirup, emulzió, granula, por, oldat, szuszpenzió, tabletta, pasztilla formájában) adható be, kívánt esetben valamilyen segédanyaggal (például emulgeálószerrel) kombinálva. Gyógyszerészetileg elfogadható észter adható intravénásán, intramuszkulárisan, bőr alá, szájon át, külsőleg vagy helyileg (például fülbe, orrba vagy szembe alkalmazható készítményként, kenőcsként, inhalálószerként, injekcióként, pempő-készítményként, sprayként, kúpként).
Amennyiben R jelentése 2-amino-4-tiazotil-csoport, R2 jelentése metiléncsoport, R1, R3, R4 és R6 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi-metil-, karbamoiloxi-metil-, metiltio-metil-, (ciano-metiltio)-metil-, vinil-, fluor-propenil-, metoxi-csoport, klóratom, fluor-etiltio- vagy trifluor-etiltio-csoport, az 1 általános képletű vegyület szájon át valamint bőr alá adva abszorbeálódlk. Gyógyszerészetileg elfogadható észtereik is felszívódnak az emésztőszerveken át.
A jelen találmány továbbá I általános képletű vegyületet önmagában vagy hordozókkal, vagy más hatóanyagokkal együtt tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítményt is biztosít különböző enteralis vagy parenterális adagolási formákban. A készítmény 0,01 — 99%-nyi I általános képletű vegyületet tartalmazhat szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozókban oldva, diszpergálva vagy szuszpendálva.
A készítmények lehetnek szilárd készítmények (például kapszula, száraz szirup, granula, szemcse, pilula, por, kúp, labdacs, tabletta) vagy folyékony készítmények (például diszperzió, elixir, emulzió, inhalálószer, injekció, kenőcs szuszpenzió, szirup, oldat ampullából vagy kristályokat, liofilizált anyagot vagy port tartalmazó fiolából). Lehetnek ízesítve vagy színezve, és a kapszulák, granulák és tabletták bevonattal lehetnek ellátva. Készülhetnek egységdózis formában is.
A hordozók ártalmatlanok mind az I általános képletű vegyületre mind a páciensekre. Ilyen hordozókra példák — többek között — szilárd anyagok esetében kötőanyagok (pél-4193298 dául akácmézga, karboxi-metil-cellulóz, zselatin, glükóz, polivinilpirrolidon, nátrium-alginát, szorbit, keményítő, szirup, tragantmézga), töltőanyagok (például bentonit, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, glicin, kaolin, laktóz, polikarboximetilén, só, szorbit, keményítő, cukor, talkum), hígítók (például kalcium-karbonát, kaolin, laktóz, keményítő, szacharóz), mállasztószerek (például agar, karbonátok, nátrium-lauril-szulfát, keményítő), síkósítószerek (például bórsav, kakaóolaj, magnézium-sztearát, paraffin, polietilénglikol, kovasav, nátrium-benzoát, sztearinsav, talkum) és nedvesítőszerek (például hidroxi-propil-cellulóz); oldatok esetében, oldószerek (például alkohol, puffer, metil-oleát, földimogyoróolaj, szézámolaj, víz), emulgeálószerek (például akácmézga, lecitin, szorbitán-monooleát), szuszpendálószerek (például alumínium-sztearát gél, karboxi-metil-cellulóz, zselatin, glükóz, hidrogénezett zsírok, hidroxi-etil-cellulóz, metil-cellulóz, szorbit, cukorszirupj, pufferok, diszpergálószerek és oldásközvetítőszerek; és mindkettő esetében tartósítószerek (például metil- vagy etil-p-hidroxi-benzoát, szorbinsav), felszívódás elősegítők (például glicerin-mono- vagy di-oktanoát), antioxidánsok, aromaanyagok, fájdalomcsillapítószerek, élelmiszerszínezékek, stabilizálószerek és hasonlók.
Az összes fentebb felsorolt gyógyszerkészítmény szokásos módszerekkel előállítható.
A jelen találmány az említett I általános képletű vegyületek előállításához intermedierként felhasználható VII általános képletű karbοχϊ-alkénsavakkal is foglalkozik, amelyek képletében R, R1, R2, R3 és R6 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos.
Az előbbi képletben R előnyös jelentése fenil-, tienil-, amino-izoxazolil-, tia dia zol i I -, amino-tiadiazolil- és amino-tiazolil-csoport, ahol az aminocsoport benziloxi-karbomT, (metil- benziloxi) -karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, (metoxi-etoxi)-metil-, formil-, klór-acetil-, benzilidén-, (dimetil-amino)-metilidén-csoporttal vagy hasonlóval lehet védve; előnyös R1 csoport hidrogénatom; előnyös R2 csoport 13 szénatomot tartalmazó, adott esetben elágazó láncú alkiléncsoport, különösen metiléncsoport; és az előnyös R3 és R6 csoportok lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük lehet hidrogénatom, metil-, etil-, terc-butil-, triklór-etil-, benzil-, metil-benzil-, dit'enil-metil-, tritil-csoport és hasonló.
A találmány· szerinti vegyületek például a következő módszerekkel állíthatók elő:
(1) Sóképzés.
A cefém mag-4-helyzetében vagy a 7-helyzetü szubsztituensben karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek valamilyen bázissal reagáltatva vagy más karbonsav megfelelő könnyűfémsójával végzett kicserélődési reakcióval I általános képletű könnyüfémsókat képeznek. Az eljárás a szakterületen szokásos lehet, például a szabad savat semlegesítjük (valamilyen bázissal, például könnyűíém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal), és az oldószert eldesztilláljuk, vagy a savat valamilyen poláros szerves oldószerben (például alkoholban, ketonban, észterben) valamilyen rövidszénláncú karbonsav könnyűfémsójával reagáltatjuk, és utána az anyagot korlátozottan oldó kevésbé poláros oldószer hozzáadásával kicsapjuk a sót. Az oldószer szűréssel elkülöníthető.
(2) A karboxil és egyéb védőcsoportok eltávolítása.
Egy I általános képletű vegyületben lévő védett karboxilcsoport védőcsoportja szokásosan például a következőképp távolítható el:
a) Valamilyen erősen reakcióképes észter vagy anhidrid, mint karboxil-védőcsoport vizes oldatban valamilyen savval, bázissal, pufferoldattal vagy ioncserélő gyantával kezelve távolítható el. Ha nem eléggé reakcióképes, úgy reakcióképességét valamilyen szokásos módszerrel növeljük, hogy könnyebben eltávolíthassuk [például triklór-etil-észtert fémmel és savval aktiválva; p-nitro-benzil-észtert hidrogénnel és katalizátorral (például palládiummal vagy nikkellel), ditionáttal vagy fémmel és savval; és fenacil-észtert megvilágítással].
b) Aralkil-észter szokásos katalitikus redukcióval távolítható el hidrogénnel valamilyen katalizátor (például platina, palládium, nikkel) jelenlétében.
c) Aralkil-, ciklopropil-metíl-, szulfonil-etil-észter vagy hasonló szolvolízissel távolítható el [valamilyen ásványi savval, Lewis-savval (például alumínium-trikloriddal, ón-tetrakloriddal, titán-tetrakloriddal), szulfonsavval (például metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval), erős karbonsavval (trifluor-ecetsav) vagy hasonlóval], szükség esetén valamilyen kationmegkötő jelenlétében.
Egy I általános képletű vegyületben lévő amino-védőcsopört szokás szerint például a következőképp távolítható el: szubsztituált alkil- (például tetrahidropiranil-), aralkil- (például tritil-), alkilidén-, aralkilidén-, alkanoil-(például formil), trialkil-szilil-, trialkil-sztannil-csoport vagy hasonló valamilyen vizes vagy nemvizes savval távolítható el; alkoxi-formil- (például terc-butoxi-kárbonil-), aralkoxi-formil- (például benziloxi-karbonil-, metil-benziloxi-karbonil-), aralkil- (például tritil-) -csoport vagy hasonló valamilyen Lewis-savval távolítható el valamilyen sav.megkötőszer jelenlétében; halogén-alkoxi-karbonil-(például triklór-etil-, jód-etoxi-karbonil-), aralkoxi-karbonil- (például benziloxi-karbonil-) vagy hasonló csoportok redukcióval távolíthatók el; és a feniltio- vagy acil-csoportok (például alkanoil-, szukcinil-, ftaloil-csoportok) valamilyen bázissal távolíthatók el.
Az I általános képletű vegyületekben lévő hidroxil-csoportok vagy hasonló funkciós csoportok más védőcsoportjainak eltávolítása a penicillin- és cefalosporin-kémia területén jól ismert módszerek szerint végezhető, ahogy
-5193298 különböző tudományos és szabadalmi közleményekben leírják.
(3) Amidálás.
Egy II általános képletű amin vagy valamilyen reaktív származékának szokásos reakciója egy 111 általános képletű karbonsavval, vagy annak valamilyen reaktív származékával 1 általános képletű vegyületet vagy annak származékait eredményezi, amint az [A] reakcióvázlaton látható.
A II általános képletű amin reaktív származéka szili!- (például trimetil-szilil-, metoxi-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-), sztannil- (például trimetil-sztannil-), alkilén- (mint a például az aminocsoport és aldehid,, aceton, acetil-aceton, acetecetészter, acetil-acetonitril, acetecetanilid, ciklopentándion, acetil-butirolakton reakciójával keletkezett enamin része) alkilidén- (például 1-halogén-alkilidén-, 1-halogén-aralkilidén-, 1 - al koxi-a 1 kil idén1-alkoxi-aralkilidén-, 1-alkoxi-1- fenoxi-alkil idén-, alkilidén-, ara 1 kil idén-) csoporttal, savval (például ásványi savval, karbonsavval, szulíonsavval az aminocsoport sójaként), könnyen eltávolítható acil- (például alkanoil-) csoport tál vagy hasonlóval aktivált 7-helyzetű aminocsoportot tartalmazó vagy a molekula egyéb funkciós csoportján védett származék.
A III általános képletű szabad savat valamilyen kondenzáló reagens [karbodiimíd • (például N.N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid), karbonilvegyület (például karbonil-diimidazol), ozoxazoliniumsó, acil-aminovegyület (például 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin) stb.] jelenlétében reagáltatjuk.
Az I általános képletű karbonsav reaktív származéka lehet valamilyen savanhidrid, például szimmetrikus anhidrid vagy vegyes anhidríd [ásványi savakkal (például foszforsavval, kénsavval, hidrogén-halogeniddel, szénsav-félészterrel), szerves savval (például alkánsavval, aralkánsavval, szulíonsavval), intramolekuláris anhidrid (például keién, izocianát) stb.], savhalogenid, reaktív észter [enolészter (például vinil-észter, izopropenil-észter), aril-észter (például fenil-észter, halogén-fenil-észter, nitro-fenil-észter), heterociklusos észter (például pirídil-észter, benztriazolil-észter), valamilyen N-hidroxi-vegyülettel képzett észter, diacil-hidroxil-amin-észter (például N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxi-ftálimid-észter), tioészter (például aralkiltio-észter, heterociklusos tioészter)vagy hasonló], vagy reaktív amid [aromás amid (például imidazojlal, triazollal, 2-etoxi-1,2-dihidrokinolinnal képzett amid), diacil-anilid]. Az említett származékkal használandó savmegkötőszer például valamilyen szervetlen bázis (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-oxid, -hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát stb), szerves bázis (például tercier amin, aromás bázis), oxirán (például alkilén-oxid, aralkilénoxid), piridinium-só (például tripiri- 6 dinium-triazin-triklorid), adszorbens (például Celit) vagy hasonló.
(4) 3-helyzetű funkciós csoport bevitele.
A megfelelő 3-(hidroxi, aciloxi vagy halogén)-cefém-származékok bázisos vagy termikus eliminációs reakciója vagy 3-(aciloxi vagy halogén) -3-cefém-származékok redukciója 3-hidrogén-3-cefém-származékot eredményez; vagy végezhető a hasonló szokásos
3-helyzetű módosítás.
(5) A 7-helyzethez kapcsolódó láncban lévő kettőskötés izomerizációja a [B] vázlaton ábrázoltak szerint.
Az illető geometriai izomerek izomerizációval átalakíthatok egymásba. A reakció előnyösen valamilyen protikus oldószerben sav, bázis vagy fény hatására megy végbe. A sav lehet valamilyen ásványi sav (például sósav, kénsav, foszforsav), karbonsav (például hangyasav, trifluor-ecetsav), szulfonsav (például metánszulfonsav, benzolszulfonsav) vagy hasonló. A bázis lehet szervetlen bázis (például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát), szerves bázis (például trietil-amin, kálium-terc-butoxid) vagy hasonló.
Az olyan I általános képletű vegyület, amelyben R2 jelentése 1-3 szénatomos aikiléncsoport, könnyen izomerizálódik különböző körülmények között.
Egy tipikus esetben az I általános képletű vegyületet szabad karbonsavként feloldjuk vízben pH 8-nál, megsavanyítjuk 0 — 1 pH-ra, 1-10 óra hosszáig 0 — 100°C-on tartva epimerkeveréket kapunk. A termikusán stabil izomer transz-formában van. Szokásos elválasztás (például kristályosítás, kicsapás, nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia, adszorpció és eluálás) a geometriai izomereket tiszta formában szolgáltatja.
(6) Egyéb szintetikus módszerek.
a) Szulfoxid-képzés: Az 1 általános képletű cefém-vegyületet szokásos módon valamilyen oxidálószerrel (például hidrogén-peroxiddal, perkarbonsavval, jód-benzol-dikloriddal) valamilyen inért oldószerben 0—60°C-on, 0,25 óra hosszáig oxidálva a megfelelő I általános képletű cefém-l-oxidhoz jutunk.
b) Szulfoxid-redukció: Az I általános képletű ceíém-1-oxid-származékot szokásos módon valamilyen háromvegyértékű foszforvegyülettel, alacsonyább vegyértékű fémvegyülettel, hidrogén-jodiddal vagy hasonlóval valamilyen inért oldószerben 0 — 80°C-on 0,1 — 10 óra hosszáig redukálva a megfelelő I általános képletű cefém-származékot kapjuk.
c) Kettőskötés-migráció: A megfelelő 2-cefém-származék 2-helyzetű kettőskötése bázissal 0 — 80°C-on 1 — 10 óra hosszáig kezelve szokásosan migrálható, így az I általános képletű 3-cefém-származékhoz jutunk.
7) Az oldallánc-fragmens savak szintézise.
A 7-helyzetű oldallánc savak új vegyületek, amelyek Wittig-típusú reakcióval állíthatók elő úgy, hogy egy IV általános képletű formilacetát vagy enolja, vagy acetálja egy V áItalá-6193298 nos képletü alkilidén-triaril-íoszforánnal például 3O°C-tól 130°C-ig terjedő hőmérsékleten 1 — 10 óra hosszáig melegítve egy VI általános képletü nem konjugált észtert ad, amelynek kettős kötése migrálva egy VII általános képletü konjugált észtert eredményez, vagy egy VIII általános képletü oxalát egy IX általános képletü alkilidén-triaril-foszforánnal például 30°C-tól 130°C-ig terjedő hőmérséklettartományban 1 — 10 óra hosszáig melegítve egy VII általános képletü konjugált észtert eredményez, ahogy a [C] reakcióvázlaton bemutatjuk, amelyen a képletekben R20 jelentése alkiléncsoport vagy egyes kötés.
Más módszer szerint előállíthatok egy X általános képletü (halogén-formil)-karbonsav valamilyen adott esetben N-védett XI általános képletü tiokarbamiddal alkoholban 30°Ctól 90°C-ig terjedő hőmérsékleten 1-5 óra hoszszáig való melegítésével végzett gyűrűzárási reakciójával a [D] reakcióvázlat szerint — -ahol R21 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen amino-védőcsoport — így egy XII általános képletü amino-tiazol-észtert kapunk.
Ha a VII vagy XII általános képletü vegyületben R3 és/vagy R6 jelentése valamilyen karboxil-védőcsoport, az szokásos módon valamilyen savval, bázissal, Lewis-savval és kation-megkötővel, hidrogénnel és katalizátorral vagy hasonló módon távolítható el előnyösen valamilyen inért oldószerben -60°C-tól 100°C-ig terjedő hőmérsékleten 1/6 — 10 óráig reagáltatva, így a megfelelő szabad savat kapjuk.
Az oldallánc-karbonsavak előállítási példáit az előállítási példák leírásánál adjuk meg.
(8) Reakciókörülmények.
Az (1) — (7) pontokban említett reakciók általában -60°C-tól 120°C-ig, előnyösen -20°C-tól 80°C-ig terjedő hőmérséklettartományban 10 perctől 10 óráig terjedő idő alatt mennek végbe a reakció típusától függően. Oldószert használunk. Az egyéb körülmények (például keverés, rázás, inertgáz bevezetés, szárítás) a szokásosak.
A reakcióknál alkalmazott oldószerekre jellemző példákként szénhidrogének (például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol, xilol) halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, triklór-etán, klór benzol), éterek (például dietil-éter, metil-izobutil-éter, dioxán, tetrahidroíurán), ketonok (például aceton, metil-etilketon, ciklohexanon), észterek (például etilacetát, izobutil-acetát, metil-benzoát), nitro-szénhidrogének (például nitro-metán, nitrobenzol), nitrilek (például acetonitril, benzo-nitril), amidok ( például formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hex.ametil-foszforsav-triamid), szulfoxidok (például dimetil-szulfoxid), karbonsavak (például hangyasav, ecetsav, propionsav), szerves bázisok (például dietil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kollidin, kinolin), alkoholok (például metanol, etanol, propánok hexanol, oktanol, benzil12 alkohol), víz és egyéb ipari oldószerek és ezek elegyei említhetők.
(9) Feldolgozás.
A termékek a reakcióelegyből a szennyező sek (például oldószerek, elreagálatlan kiindu lási anyagok, melléktermékek) szokásos módszerekkel (például extrakció, bepáplás, mosás, bepárlás, kicsapás, szűrés, szárítás) való eltávolítása után szokásos feldolgozási módszerekkel (például adszorbeálás, eluálás, desztillálás, kicsapás, elválasztás, kromatográíia) vagy az említett eljárások kombinálásával nyerhetők ki.
(10) Szájon át való alkalmazhatóság.
Egyes I általános képletü vegyületek, amelyek R2 csoportként metiléncsoportot tartalmaznak jól felszívódnak az emésztőrendszeren át és orális cefalosporinokként alkalmazhatók. Különösen jelentősek azok, amelyek R5 csoportként! hidrogénatomot, vinil-, ciano-vinil-, trifluor-propenil-, acetoxi-metil-, karbamoiloxi-metil- vagy tiadiazoliltio-metil-csoportot tartalmaznak. Megjegyzendő, hogy az olyan I általános képletü vegyületek, amelyekben R2 jelentése egyes kötés, dimetilén- vagy trimetilén-csoport, vagy amelyekben nincs karboxilcsoportot tartalmazó 7-béta-oldallánc, gyakorlatilag belsőleg nem szívódnak fel. Az R szubsztituensben aminocsoportot tartalmazó vegyület valamilyen savval, például ásványi savval (sósav), karbonsavval (trifluorecetsav) keverve sót képezhet.
A következő példák szemléltetik a jelen találmány megvalósítását.
A példákban a „rész kifejezés tömegrészt és az „ekvivalens” kifejezés a béta-laktám kiindulási anyag mólekvivalensét jelenti. A „cisz” és„transz” jelzések az oldalláncban lévő kettős kötéshez kapcsolódó amid és karboxil szubsztituensek viszonylagos helyzetét jelzik. A termékek fizikai'-kémiai állandóit táblázatokban összegezzük, amelyekben IR cm-1 értékeket, NMR δ-értékeket és J Hz-ben megadott kapcsolási állandókat jelent. Egy geometriai ízomerelegy NMR-spektrumában a két vagy több részre felhasadó jeleket vesszővel elválasztott kémiai eltolódásokkal és a multiplicitási jel előtti felhasadást számmal és „x” jelzéssel adjuk meg.
A reakcióelegyet általában, szükség esetén valamilyen oldószer (például víz, sav, diklór-metán) hozzáadása után, mossuk, szárítjuk és bepároljuk, és a termék kiválik. Minden bepárlást csökkentett nyomáson hajtunk végre.
Rövidítések (a leírásokban és táblázatokban):
ÁOM = acetoxi-metil-; bp. = bomláspont;
BH = benzhidril- = dífeníl-metil-; Bu = = butil-; BOC = terc-butoxi- karbonil-;
Bzl = benzíl-; Cbz = benziloxi-karbonil-;
E = transz-; exo = 3,4-kettős kötés helyzeti izomer a 7-helyzetü acil-oldalláncban; Me = metil-; MÉM — (metoxi-etoxi)-metil-; op. = olvadáspont; Ph = fenil-;
-7193298
ΡΜΒ = p-metoxi-benzil-; ΡΝΒ = p-nitro-benzil-; POM = pivaloiloxi-metil-; Z = =cisz-;
1. példa: (Nátriumsó).
1) 1 g valamelyik 2. táblázatbeli I általános képletű karbonsav 6 ml 0,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal készített oldatának pH-ját sósavval 7-re állítjuk, etil-acetáttal mossuk, sómentesítjük, és 10 ml-es fiolába töltjük. Az oldatot szokásos módon liofilizálva a megfelelő nátriumsót kapjuk porként.
2) Hasonlóképpen 1 g valamely 2. táblázatbeli I általános képletű karbonsav vízzel készített szuszpenziójához vizes nátrium-karbonát oldatot adunk, amíg az oldat pH-ja 6,5 lesz. Az oldatot sómentesítjük, és 10 ml-es fiolákba töltjük, majd liofilizáljuk, így az előbbi pontban készítettekkel azonos nátriumsókat kapunk.
3) 1 g steril körülmények között készített nátriumsót oldunk 4 ml steril vízben, és naponta kétszer szájon át vagy intravénásán beadjuk Staphylococcus aureus fertőzésben szenvedő paciensnek az említett betegség kezelésére.
4) A 2. táblázatban feltűntetett minden egyes karbonsavat feloldjuk vizes nátrium -hidrogén-karbonát oldatban, és a nátriumsóra számítva meghatározzuk a minimális inhibíciós koncentráció (MIC) értéket a Japan Society of Chemotherapy standard módszerével, így 3,1 — 0,2 mikrogramm/ml értékeket kapunk Streptococcus pyogenes C-203 ellen és 0,8—0,025 mikrogramm/ml értékeket Escherichia coli H. ellen.
2. példa: (Amidálás).
ekvivalens II általános képletű 7-béta -amino-sz-ármazékot reagáltatunk a 7-béta-oldalláncnak megfelelő III általános képletű karbonsavval vagy ennek reaktív származékával I általános képletű amiddá az [Aj reakcióvázlaton bemutatottak szerint a következőkben leírt valamelyik módszerrel:
1) 10 térfogat diklór-metán, 1,1 ekvivalens 2-etoxi-1- (etoxi-karbonil) -1,2- dihidrokinolin,
1,1 ekvivalens N,N’-diciklohexil-karbodiimid, 1,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-6 óra hosszáig keverjük 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.
2) 10 térfogat etil-acetát, 1,1 ekvivalens di (2-piridil)-diszulfid , 1,1 ekvivalens trifenil-íoszfin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 2-6 óra hosszáig keverjük 10 — 50°C-on.
3) 3 térfogat diklór-metán, 4 ekvivalens 1,3,5-tripiridinium-triazin-triklorid és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-5 óra hosszáig keverjük -10°C és 1Ö°C közötti hőmérsékleten.
4) 30 térfogat szén-tetraklorid, 1,5 ekvivalens 4-metil-morfolin, 1,1 ekvivalens tris(dietii- amino)-foszfin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében - 20°C és 8
10°C közötti hőmérsékleten 1-5 óra hosszáig keverjük.
5) 10 térfogat kloroform és 10 térfogat dimetoxi-etán, 1,5 mól trietil-amin és égy III általános képletű karbonsav és szénsav-izobutil-észter vegyes anhidridjének elegyében -5°C és 10°C közötti hőmérsékleten 30 perc és 6 óra közötti időtartamig keverjük.
6) 10 térfogat etil-acetát, 10 térfogat 1,2-diklór-etán, 1,5 ekvivalens 4-metíI-morfoIín és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav szimmetrikus anhidrid elegyében visszafolyó hütő alatt 10 perctől 2 óráig terjedő időtartamig forraljuk visszafolyó hűtő alatt.
7) 10 térfogat diklór-metán, 1,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav és metánszulfonsav vegyes anhidrid elegyében 1-3 óra hosszáig keverjük -70°C és szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban.
8) 10 térfogat etil-acetát, 1,5 ekvivalens piridin és 1,5 ekvivalens dietil-hídrogén-foszfát és II általános képletű karbonsav vegyes anhidrid elegyében 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten 1-5 óra hosszáig keverjük.
9) 10 térfogat etil-acetát, 10 térfogat diklór-metán, 1 ekvivalens N-metil-morfolin és
1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav és diklór-foszforsav vegyes anhidrid elegyében 1-3 óra hosszáig keverjük 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban.
10) 1,5 ekvivalens lutidin, 10 térfogat diklór-metán és 1,1 — 2 ekvivalens III általános képletű karbonsav és monoklór-íoszforsav- (dimetil-amid) vegyes anhidrid elegyében 1-4 óra hosszáig keverjük 0 — 30°C hőmérsékleten.
11)5 térfogat diklór-metán, 1,5 ekvivalens trifluor-ecet-savanhidrid, 3 ekvivalens piridin és 1,5 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-5 óra hosszáig keverjük 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban.
12) 10 térfogat diklór-metán, 1,2 ekvivalens dietoxi-foszforil-bromid, 2,5 ekvivalens 4-metil-morfolin és 1,2 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-3 óra hosszáig keverjük 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.
13) A cefém-gyürű 4-helyzetében karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletű amint oldjuk 10 térfogat (2,5 ekvivalens) vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban. Cseppenként hozzáadjuk 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav kloridját. Az elegyet -5°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban tartjuk 30 perctől 2 óráig terjedő ideig.
14) A cefém gyűrű 4-helyzetében karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletű amint 1,2 ekvivalensnyi trimetil-szilil-kloriddal és 1,2 ekvivalensnyi trietil-aminnal elegyítjük, majd utána 4 ekvivalens piridinnel és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsavval reagáltatjuk -30°C-on 30 perc és 2 óra közötti
-8193298 időtartamig, és ezután a keletkezett szilil-észtert savval hidrolizáljuk.
15) 4 ekvivalens pikolin és 1,2 ekvivalens III általános képletű karbonsav kloridjának 20 térfogat diklór-metánnal készült oldatában 0°C és -30°C közötti hőmérsékleten 30 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük.
16) 2 térfogat dimetil-formamid és 10 térfogat etil-acetát elegyében 1,1 ekvivalens trietil-aminnal és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav-kloridjával 0°C-tól 20°C- ig terjedő hőfoktartományban 30 perc és 3 óra közötti időtartamig keverjük.
17) 30 térfogat diklór-metán, 1,1 ekvivalens cianur-klorid, 4 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 5 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük -30°C-tól 10°C-ig terjedő hőfoktartományban.
18) 3 térfogat diklór-metán, 1,1 ekvivalens foszforil-triklorid, 1,5 ekvivalens trietil-amin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 20 perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük -10°C-tól 10°C-ig terjedő hőmérsékleten.
19) A II általános képletű amint trimetil-szilil-kloriddal és valamilyen savmegkötőszerrel reagáltatjuk, igya megfelelő N-trimetil-szilil-származékot kapjuk, és ezt 1,5 ekvivalens foszforil-trikloriddal, 1,2 ekvivalens III általános képletű karbonsavval és 4 ekvivalens dimetil-anilinnel reagáltatjuk 5 rész diklór-metánban 30 perctől 2 óráig terjedő időtartamig 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.
20) 8 térfogat, diklór-metán, 1,5 ekvivalens tionil-klorid, 2,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-5 óra hosszáig keverjük -30°C-tól 0°C-ig terjedő hőfoktartományban.
21) 3 térfogat kloroform, 1 térfogat toluol, 2 ekvivalens piridin, 1 ekvivalens oxalil-klorid és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 10 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük -50°C-tól 10°C-ig terjedő hőfoktartományban.
22) 20 térfogat diklór-metán, 3 ekvivalens piridin és 3 ekvivalens III általános képletű karbonsav benztriazolil-észterének elegyében 5 — 30 óra hosszáig keverjük 10 - 50°C-on.
23) 20 térfogat diklór-metán, 2,5 ekvivalens 2-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolin és 2 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében szobahőmérsékleten 1 — 15 óra hoszszáig keverjük.
24) 10 térfogat dioxán és 2 ekvivalens III általános képletű karbonsav ftálimido-észterének elegyében 2 — 8 óra hosszáig keverjük 10-50°C hőmérsékleten,
25) 10 térfogat metil-izobutil-keton és l,5ekvivalens III általános képletű karbonsav szukcinimido-észterének elegyében 2 — 9 óra hoszszáig keverjük 0 — 40°C-on.
26) 1.1 ekvivalens karbonil-diimidazol, 10 térfogat tetrahidrofurán, 5 térfogat dimetil -acetamid és 1,1 ekvivalens III általános kép16 letü karbonsav elegyében 1 — 5 óra hosszáig keverjük 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.
27) 5 térfogat dimetil-formamid, 1,3 ekvivalens előbbi III általános képletű karbonsav és az 1,1 ekvivalens dimetil-formamidból készített Vilsmeyer-reagens elegyében szobahőmérsékleten 1 — 5 óra hosszáig keverjük.
28) 10 térfogat diklór-metán, 5 térfogat dimetil-formamid, 1,1 ekvivalens N,N-diciklohexil-karbodiimid, 1,2 ekvivalens pikolin és
1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 2 — 24 óra hosszat reagáltatjuk.
29) 7-Amino-3- [(l-metil-5-tetrazoliltio)-meti 1 ] -3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil-észter 1 ekvivalens 2-{2- [ (benzil-oxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-4- (benziloxi-karbonil) -2-buténsavat tartalmazó 50 rész diklór-metánnal készített oldatához 1 ekvivalens N,N’-diciklohexll-karbodiimidet adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, majd bepároljuk az elegyet. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és oszlopkromatográfiával tisztítva 7-{ [2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tíazolil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3- [ (l-metil-5-tetrazoliltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés 90%.
30) 7-Amino-3- (piridinio-metil)-3-cefém-4-karbonsav-klorid-hidroklorid 10 rész víz és 15 rész dioxán elegyével készített oldatához 0°C-on 2 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,2 ekvivalens 2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-buténsavat, 1,2 ekvivalens 1-hidroxi-benztriazolt, 1,2 ekvivalens N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 5 rész dioxánt adunk. Az elegyet 0°C-on 3,5 óra hosszat keverjük, utána 5 rész 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrletet és a szilárd anyag lemosására használt 50 rész acetont egyesítjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, és liofilizálva 7-{[2-{2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazoIil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-butenoil] -aminoj-3- (piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxi Iá tót kapunk.
Kitermelés: 50,8%.
3. példa (Karboxil-védőcsoport eltávolítás):
1) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban szereplő valamely terc-butil-, p-metoxi-benzil-, vagy difenil-metil-észter 0,3 — 3 rész diklór-metán, 0,3 — 3 rész trifluor-ecetsav és 0,5 — 5 rész anizol elegyével készített oldatát 10 perctől 3 óráig terjedő ideig keverjük -10°C és 40cC közötti hőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk az oldószer és a reagens eltávolítása céljából. A maradékot benzollal vagy dietiléterrel mossuk, így a megfelelő savat kapjuk 70 — 90%-os kitermeléssel.
2) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt valamely terc-butil-, benzil-, p-metil-benzil-, p-metoxi-benzil- vagy difenil-metil-észter 5-9 rész diklór-metán és 2-8 rész anizol elegyével készült oldatához 3-12 ekvi9
-9193298 valensnyi alumínium-kloridot, ón-tetrakloridot vagy titán-tetrakloridot adunk -10°C és 10°C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 1 — — 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet híg sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolya a megfelelő szabad savat kapjuk 80— — 95%-os kitermeléssel. Amennyiben (terc-butoxi-karbonil) -amino-, N- (terc-butoxi-karbonil)-N- (metoxi-etoxi-metil)-amino- vagy (benziloxi-karbonil)-amino-csoport van jelen, a védőcsoport lehasad, és aminocsoportot kapunk.
3) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatban felsorolt valamely terc-butil-, benzil-, p-metil-benzil-, p-metoxi-benzil vagy difenil-metil -észter oldatához 5-6 rész 90%-os hangyasavat és 2-3 rész anizolt adunk. Az elegyet 50 — — 60°C-on 1 -4 óra hosszat keverve a megfelelő karbonsavhoz jutunk 40 — 50%-os kitermeléssel.
4) Az 1-1. táblázatban szereplő valamely p-nitro-benzil-észter 60 rész diklór-metánnal készített oldatához 10 rész ecetsavat és 2 rész cinkport adunk. Az elegyet 0°C-on 2 óra hoszszat keverjük, majd kiszűrjük a szilárd anyagot, a szürletet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes réteget sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva a megfelelő szabad savat kapjuk 60—80% kitermeléssel.
5) Ugyanez az észter szabad savvá alakítható úgy is, hogy hidrogéngázban rázatjuk azonos mennyiségű 5%-os palládiumosszén jelenlétében dioxános oldatban szobahőmérsékleten 2 óra hosszat.
6) 7-{ [4- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [(benzifoxi-karbonil) - amino] -4-tiazolilj-2-butenoil] -aminoj-3- [ (1 -metil-5-tetrazolil) -tiometil] -3-cefém-4-karbon sav- (difenil-metil) -észter 12 rész anizollal készített oldatához 9 ekvivalens alumínium-kloridot adunk. Az elegyet 0°C-on 4 óra hosszat keverjük, utána 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal mossuk, és átengedjük egy HP-20 vagy SP-207 (a Mitsubishi Chemical KK. által gyártott szintetikus adszorbens) töltetű oszlopon. Az adszorbeált anyagot 80%-os metanollal eluálva 7-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -aminoj-3- [ (1-metil-5-tetrazolil) -tiometil] -3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 65%.
7) 7-{[4-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [(benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-2-butenoil] -aminoj-3- (piridinio-metil) -3-cefém-4-karbonsav 2 rész anizollal készült szuszpenziójához 0°C-on hozzáadjuk 9 ekvivalens alumínium-klorid 2 rész anizollal készült oldatát. Az elegyet 3,5 óra hosszat keverjük, utána 10%-os sósavoldattal megsavanyitjuk, és etil-ace10 táttal mossuk. A vizes réteget átengedjük egy Diaion HP-20 töltetű oszlopon. Az adszorbeált anyagot vizes 5%-os acetonnal eluáljuk, és az eluátum liofilizálásával 7-{ [2-(2-amino-4-tiazolil) -3- (karboxi-metil) - akrilol il ] -aminoj-3r - (piridinio-metil) -3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 55%.
8) Az előbbi 1-7. pontokban leírtakhoz hasonlóan állíthatók elő a 2-1., 2-2., 2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt szabad karboxilcsoporttal rendelkező vegyületek az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt megfelelő karboxil-védett vegyületekből.
4. példa (Amino-védőcsoport eltávolítás):
1) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt valamelyik (terc-butoxi-karbonil)-aminovegyület 0,3 — 3 rész diklór-metán, 0,3 — 3 rész trifluor-ecetsav és 0,5 — 5 rész anizol elegyével készített oldatát -10°C és 40°C közötti hőmérsékleten 10 perctől 3 óráig terjedő időtartamig keverjük. Az oldatból bepárlással eltávolítjuk az oldószert és a reagenst. A maradékot benzollal mossuk, így az 1-1., 1-2., 1-3., 1-4. vagy 2-1., 2-2., 2-3. vagy 2-4. táblázatokban felsorolt megfelelő aminovegyületet kapjuk 70 — 80%-os kitermeléssel.
2) 1 rész az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt valamely (terc-butoxi-karbonil)-amino-, (benziloxi-karbonil)-amino -, [(metil-benziloxi)-karbonil] -amino-, [(metoxi-etoxi)-metil]-amino- vagy tritil-amino-vegyület 5-9 rész diklór-metán és 2-8 rész anizol elegyével készített oldatához 3-12 ekvivalens .alumínium-kloridot, ón-tetrakloridot vagy titán-tetrakloridot adunk -10°C és 10°C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 1-24 óra hosszat keverjük. Az elegyet híg sósavoldattal és vízzel mossuk, a vizes réteget átengedjük egy HP-20 adszorbenssel töltött oszlopon, így az 1-1., 1-2., 1-3. és 1-4. vagy 2-1., 2-2., 2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt megfelelő szabad aminovegyületet kapjuk 60 — 80% kitermeléssel. Ha terc-butil-, benzil-, ρ-metil-benzil-, p-metoxi-benzil- vagy difenil-metil-észter csoport van jelen, akkor ez lehasad, és szabad karboxilcsoportot kapunk.
3) Az 1-1. táblázatban felsorolt valamely (klór-acetil)-aminovegyület 15 rész tetrahidrofurán és 15 rész metanol elegyével készített oldatához 4 ekvivalens tiokarbamidot vagy N-metil-ditiokapbamátot és 2 ekvivalens nátrium-acetátot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, utána bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálva a megfelelő aminovegyületet kapjuk.
4) Az 1-1. vagy 1-4. táblázatban felsorolt valamely formil-amino-, Schiff-bázis, szilil -amino- vagy tritil-amino-vegyület 10 rész hangyasavval, ecetsavval vagy etanollal készített oldatához 0,1 —3 rész 1-3 n sósavoldatot adunk, és az elegyet 1-3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, diklór-metánnal hígítjuk, vizes nátrium-10193298
-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szokásos módon tisztítjuk, így az 1 -1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. és 2-1., 2-2., 2-3. vagy 2-4. táblázatban felsorolt megfelelő aminovegyületet kapjuk.
5) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatban felsorolt valamely (benziloxi-karbonil)-aminovegyület 30 rész etanol: etil-acetát (1:1) eleggyel készített oldatához 0,5 rész 5%-os pal* iádiumosszenet adunk és az elegyet hidrogéngázban addig rázzuk, amíg a kiindulási anyag 'elreagál. A reakcióelegybő.l szűréssel eltávolítjuk a szilárd anyagot, és bepároljuk, így az 1-1., 1-2., 1-3. és 1-4. vagy 2-1., 2-2.,2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt megfelelő aminovegyületet kapjuk.
5. példa (Észterezés):
(R3 és/vagy R6 jelentése difenil-metilcsoP°rt).
1) Valamely olyan I általános képletü vegyület — amelynek képletében R3 és/vagy R6 hidrogénatomot jelent — 10 — 10 rész diklór-metán és metanol elegyével készült oldatához 2 ekvivalens difenil-diazometánt adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, utána sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a megfelelő difenil-metil-észtert kapjuk.
(R3 és/vagy R6 jelentése pivaloiloxi-metilcsoport).
2) Valamely olyan I általános képletü vegyület — amelynek képletében R3 és/vagy R6 káliumatomot jelent — 2-5 rész dimetil-formamiddal készített oldatához 1-2 ekvivalens (jód -metil)-pivalátot adunk sós-jeges hűtés közben. Az elegyet 15 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük, utána etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízzel és vizes nátrium-hidrogén -karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így a 3. táblázatban felsorolt valamely karbonsav-(pi va loiloxi-metil) -észtert kapjuk.
3) A 2) pontban említett káliumsók helyett a megfelelő nátriumsókat használva ugyanolyan körülmények között ugyanazokat a termékeket kapjuk.
4) összekeverünk 250 mg előbbi 2) pontban felsorolt valamely (pivaloiloxi-metil) -észtert, 150 mg kukoricakeményítőt és 5 mg magnézium-sztearátot, granuláljuk, és szokásos módon kapszulázzuk. Szájon át 2 vagy 3 .kapszulát adunk kezelés céljából E. coli által okozott fertőzéstől szenvedő páciensnek.
(R3 és/vagy R6 jelentése acetoxi-metilcsoport).
5) Az előbbi 2) pontban használt (jód-metil)-pivalát helyett (jód-metil)-acetátot használva ugyanolyan reakciókörülmények között a 3. táblázatban felsorolt megfelelő (acetoxi-metil)-észtereket kapjuk.
6. példa (3-helyzetű szubsztituensek bevitele) :
(R5 jelentése hidrogénatom).
1) Az 1-1. táblázatban felsorolt valamely la általános képletü vegyület — amelynek képletében
R3 jelentése metánszulfoniloxi - csoport vagy klóratom — 13 rész diklór metánnal készített oldatához 10 rész ecetsavat és 2,5 rész cinkport adunk, és az elegyet 50°C-on 5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyből kiszűrjük a szilárd anyagot, etil-acetáttal hígítjuk, híg sósavoldattal, vízzel, híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol és etil-acetát elegyével kromatografálva tisztítjuk, így az 1-1., 1-2., 1-3. és 1-4. vagy 2-1., 2-2., 2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt megfelelő vegyületet — amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom — kapjuk 50 — 80% kitermeléssel.
2) A fenti 1) pontban leírt reakciót szobahőmérsékleten 5 — 10 óra hosszáig 4 rész izopropanol hígítószer jelenlétében végezve ugyanazokat a termékeket kapjuk 40 — 60% kitermeléssel.
3) 7béta-{ [4-(benziloxi-karbonil)-2-{2 [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-2-butenoil] -aminoj-3-hidroxi-cefám-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter-szulfoxid 13 rész diklór-metánnal készített oldatához 6 ekvivalens piridint és 6 ekvivalens ecetsavat adunk. Az elegyet 0°C-on 13 óra hosszat keverjük, utána 3 ekvivalens trietil-amint adunk hozzá és 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Így 7 béta-) [4- (benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-2-butenoil] -amino)-3-cefém-4-karbonsav- (dif enil-metil) -észter-szulfoxidot kapunk 40 — 60% kitermeléssel.
7. példa (Szulfoxid redukció).
A B-4. előállítás 2.· pontjában leírthoz hasonló módon ugyanolyan reagens- és oldószerarányokat használva a megfelelő szulfoxid redukciójával az 1. táblázatban felsorolt cefém (szulfid) vegyületeket kapjuk.
8. példa (Kettőskötés migráció).
7-béta-( [4-(Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil{-2-butenoil] -amino}-3-klór-2-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter oldatát a 6. példa 1. pontjában leírt módszer szerint ecetsav helyett hangyasavval redukálva kettőskötés migrációval egyidejű védőcsoport eltávolítást végzünk, így 7 béta-j [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino)-3-cefém-4-karbonsav- (di fen il -metil)-észtert kapunk 53% kitermeléssel.
9. példa (Amin só).
A'2-1., 2-2., 2-3. vagy 2-4. táblázatban felsorolt valamely aminosav híg sósavoldattal készített oldatához acetonitrilt adunk. A kivált anyagot kiszűrjük, így a megfelelő hidroklorid addíciós sót kapjuk jó kitermeléssel.
„A” előállítások. Karbonsavak előállítása.
-11193298
A-l. előállítás.
4- (Benziloxi-karbonil)-2-[2- [ (benziloxikarbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-buténsav előállítása.
1) 2-{2- [ (Benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil]-2-formil-ecetsav- (difenil-metil) -észter és 1,3 ekvivalens (benziloxi-karbonil) -metilidén-trifenil-foszforán 8 rész dioxánnal vagy toluollal készült oldatát 80 — 120°C-on 1-6 óra hosszat keverjük. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva 4-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [(benziloxi-karbonil')-amino] -4-1iazolil)-2-buténsav-difenil-metil) - észtert kapunk. Kitermelés: 87%. A termék 34% cisz és 53% transz geometriai izomer elegye, amelyek ismételt kromatográfia után választhatók szét.
Az infravörös spektrum adatai (CHCt3): v: 3410, 1730 cm1 (transz), v: 3400, 1730 cm1 (cisz).
2) Az 1. pontban kapott 4-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil])-2-buténsav- (difenil-metil)-észter 10 rész diklór-metánnal készített oldatához 2 rész anizolt és 2 rész trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyével mossuk, így a dikarbonsav monobenzil-észter származékát kapjuk, a 2- [2 - [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-buténsavat. Kitermelés: 89%. A geometriai izomerek kromatográfiávat szétválaszthatok.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3-CD3OH):
δ: 3,51 (d,J=7 Hz,2H), 5,13 (s,2H), 5,26 (s,2H) ,7,06(s, 1H) ,7,0—7,5 (m,l 1H) (traníz).
8:3,73 (d,J=7Hz,2H), 5,13 (s,2H), 7,10 (s,lΗ), 7,0 — 7,15 (m, 11H) (cisz).
Az A-l. előállításához hasonló módszerrel állíthatunk elő a 4. táblázatban felsorolt valamely butánsav-diésztert a megfelelő formil-ecetátból ugyanolyan reagens- és oldószerarányokat használva ugyanolyan reakcióhőmérsékleten ugyanolyan reakcióidőt alkalmazva. A kapott észtert kívánt esetben teljesen vagy részben hasítjuk valamilyen szokásos reagenssel, például nátrium-hidroxiddal alkil-észterek esetében és valamilyen Lewis-savval (például alumínium-, titán- vagy ón-halogeniddel) terc-alkil- vagy aralkil-észterek esetében, így a szabad savakat kapjuk.
Λ-2. előállítás.
- (Benziloxi-karbonil) -2-[2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-2-propénsav.
1) 2-{2- [ (Benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil) -észter és 1,25 ekvivalens [ (benziloxi-karbonil)-metilidén]-trifenil-foszforán 10 rész toluollal vagy dioxánnal készített oldatát visszafolyó hűtő alatt 1-3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatograíálva tisztítjuk. így 2-J2-](benziloxi-kar12 bonil) -amino] -4-tiazolil}-3- [(difenil-metoxi) -karbonil] -2-propénsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 95%.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13):
6:5,12(s,4H); 7,00(s,lH); 7,07(s,lH); 7,1-7,5 (m,21H).
A termék cisz-transz izomerek keveréke. 2J A termékként kapott 2-{2- [(benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-3- [ (difenil-metoxi) -karbonil] -2-propénsav- (difenil-metil)-észtert oldjuk 7 rész diklór-metánban, és 1 rész trifluor-ecetsavat és 1 rész anizolt adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 7 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és dietil-éter és hexán elegyével majd dietil-éter és metanol elegyével eldörzsöljük, így a monoészter, a 2-(2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-3- [ (difenil-metoxi) -karbonil] -2-propénsav transz izomerét kapjuk. Kitermelés: 83%.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): v: 1730, 1710, 1695 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3 + CD3OD):
δ: 5,17 (s,2H) ; 5,27 (s,2H); 7,07 (s,lH) ;
7,2 — 7,5 (m,l 1H) ppm.
3) Ezt a 2-[2-[ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [ (difenil-metoxi) - karbonil] -2-propénsav transz-izomert 10 rész tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,12 ekvivalens foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 2 óra hosszat keverjük, utána 80 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal sem-* legesítjük, és szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, etil-acetáttal és vízzel mossuk, vízben szuszpendáljuk, sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva a monoészter, a 2-{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil}-3- [(difenil-metoxi) - karbonil] -2-propénsav cisz-izomerét kapjuk. Kitermelés: 47% Olvadáspont: 144—146°C.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3410, 1720 cm1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3)+CD3OD):
6:5,18 (s,2H), 5,23 (s,2H), 6,62 (s,lH);
7,15 (s.lH); 7,32 (s,5H); 7,35 (s,5H) ppm. A-3. előállítás.
5- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxidíarbonil) -amino] -4-tiazolil)-2-penténsav elő» állítása.
1) 6,95 g 4-klór-acetecetsav- (difenil-metil)-észter, 3,9 g 3-formil-propionsav-benzil-észter, 35 ml benzol, 0,79 ml piperidin és 0,24 mg ecetsav elegyét 50°C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzollal eluálva kromatografáljuk, így 5,7 g 5-(benziloxi-karbonil)-2-(klóracetil) -2-penténsav- (difenil-metil)-észtert ka-12193298 púnk cisz-és transz-izomerek (1:1) keverékeként.
3) Az előbbi pontban kapott 5-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil(-2-penténsav- (difeni 1 -metil) -észter izomerekhez külön—külön diklór-metánt, 1 rész anizolt és 2 rész trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyeket 0°C-on 2 óra hosszat hagyjuk állni, így a megfelelő dikarbonsav-monobenzil-észter, az 5-(benziloxi-karbonil)-2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-penténsav egyes izomereit kapjuk.
A-4. előállítás.
6- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-2-hexénsav előállítása.
1) 7 g 4-klór-acetecetsav- (difenil-metil) -észter, 4,8 g 4-formil-vajsav-benzil-észter, 0,15 ml piperidin és 0,3 ml ecetsav 40 ml benzollal készített oldatát 50°C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
2) A maradékként kapott 6,5 g 6-(benziloxi-karbonil) -2- (klór-acetil) -2-hexénsav- (difenil - metil) -észtert 35 ml etanolban oldjuk, tiokarbamidot adunk hozzá, és 50°C-on 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, 0,754 ml piridinnel és 1 ml klór-hangyasav-benzil-észterrel elegyítjük, és 0°C-on 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (20:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 6-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tia zol ilj-2-hexénsav- (difenil-metil)-észtert kapunk, 470 mg transz-izomert és 1,17 g transz-cisz (1:1) elegyet.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13) :
(transz-izomer) v:3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm'1.
(cisz-izomer)y:3400, 3000, 1720, 1540, 1440 1370, 1280, 1150 cm'1.
3) 470 mg előbbiek szerint előállított 6-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -aminoj-4-tiazolil}-2-hexénsav- (difenil-metil) -észtert oldunk 15 ml diktór-metánban, hozzáadunk 0,611 ml anizolt és 1,22 ml trifluor-ecetsavat, és 0°C-on 2 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet szárazra pároljuk, az elegyet dietil-éter és hexán (1:1) elegyével eldörzsöljük, így 336 mg 6-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil)-2-hexénsavat kapunk.
A-5. előállítás.
4- (Benziloxi-karbonil) -2-{5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-2-buténsav előállítása.
1) 6 g 5-amino-3-metil-l,2,4-tiadiazolt acilezünk 1,2 ekvivalens klór-hangyasav-benzil-észterrel 120 ml diklór-metán és 2,5 ekvivalens piridin elegyében 0°C-on 2 óra hosszáig keverve, 11,2 g 5-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-3-metil-1,2,4-tiadiazolt kapunk. Olvadáspont: 157-158°C. Kitermelés: 94,6%.
2) 25,2 ml diizobutil-amin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30°C és -5°C közötti hőmérsékleten 21 perc alatt hozzáadunk 112,3 ml 1,6 n hexános butil-lítium oldatot. Az elegyet 0°C-on 1 óra 20 percig keverjük, utána 1 óra 20 perc alatt hozzáadjuk -68°C és -64°C közötti hőmérsékleten 11,2 g 5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -3-metil -1,2,4-tiadiazol 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 200 g szárazjeget, és lassan felmelegítjük -5°C-ig. A reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal mossuk, 2n sósavoldattal pH 2-ig savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éterrel hígítva 6,33 g (5-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 172—173°C.
3) 7 g [5-[(benziloxi-karbonil)-amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il]-ecetsav 200 ml metanollal készített oldatához addig adunk difenil-diazometánt, amíg nem mutatható már ki a kiindulási ecetsav. Az elegyet bepárolva {5- [(benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-ecetsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 144-146°C.
4) 4,1 g {5-[(benziloxi-karbonil)-amino]-1,2,
4-tiadiazol-3-ilj-ecetsav- (difenil-metil) -észter és 3,03 g (difenil-metil)-formiát 41 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,1 g 60%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 60°C-on 2 óra 20 percig keverjük, utána vízzel hígítjuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 2,76 g 2-{5-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-i l]-3-hidroxi-2-propénsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 63,5%.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm'1.
5) 781 mg 2-{5-[(benziloxi-karbonil)-amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il)-3-hidroxi-2-propénsav-(difenil-metil)-észter és 985 mg (benziloxi-karbonil)-metilidén-foszforán 17 ml dioxánnal készített oldatát 3 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet bepárolva 631 mg 4-(benziloxi-karbonil)-2-{5-[(benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-2-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 63,5%. A termék cisz- és transz-izomerek (4:6) keveréke.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3150, 1730, 1545, 1280 cm’1.
6) 309 mg 4- (benziloxi-karbonil) -2-{5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il]-2-buténsav- (difenil-metil)-észter 4,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,3 ml anizolt és 0,6 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hexánnal hígítjuk, így 171 mg4-(benziloxi-karbonil) -2-{5- [ (benziloxi-karbonil) - ami13
-13193298 no] -1,2,4-tiadiazol-3-ilj-2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 75,7%. A termék cisz- és transz-izomerek (1:6,45) keveréke.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:1730, 1621, 1540, 1280 cm'1.
A-6. előállítás.
3- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi- ka rbonil)-amino ] -4-tiazolil}-3-kló r-2-propénsav.
1) 472 mg 2-[2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil]-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil) -észter és 467 mg [(benziloxi-karbonil)-klór-metilén]-trifenil-foszforán 5 ml benzollal készített oldatát 30 percig melegítjük 60°C-on, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítva 393 mg 3-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [(benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolilj-3-klór-2-propénsav-( difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 61%.
2) 270 mg 3-(benziloxi-karbonil)-2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-3-klór-2-propénsav-(difenil-metil)-észter 2 rész anizol és 1 rész trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 15 percig hagyjuk állni, majd bepároljuk. így 190 mg 3- (benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil}-3-klór-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 95%.
A-7. előállítás.
3-[(Benziloxi- karbonil) - metiltio ] - 2-{2 - [ (benziloxi-karbonil) - amino]-4-tiazolil}-3-klór-2-propénsav előállítása.
1) 2-(2- [ (Benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil]-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil) -észtert és (d i k 1 ór-met i 1 idén) -1 r ifeni 1-fosz fór ánt reagáltatunk az 57-67581 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint, így 2-{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil]-3-diklór-2-propénsav- (d ifeni 1-metil)-észtert kapunk.
2) 395 mg 2-{2- [(benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazol il]-3-diklór-2-propénsav- (difenil-metil)-észter 3 ml dimetil-formamiddal készített jéghideg oldatához nitrogéngáz alatt 200 mg tioglikolsav-benzil-észtert és 153 mg trietil-amint adunk. Az elegyet 45 perc keverés után etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatográ.fiával tisztítjuk, így 326 mg 2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazol il}-3- [ (benziloxi-karbonil)-metiltio] -3-klór-2-propénsav- (difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 64%.
3) A fenti 2-]2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil}-3- [benziloxi-karbonil) -metiltio] -3-klór-2-propénsav- (difenil-metil) -észter 2 rész trifluor-ecetsav és 2 rész anizol elegyével készített oldatát 30 percig hagyjuk állni, majd bepároljuk. így 2-{2- f (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-3- [ (benziloxi-karbonil) -metiltio]-3-klór-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 88%.
A-8. előállítás.
6- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [(benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil]-3-klór-2-hexénsav.
1) 887 mg (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 4,2 ml 1 mólos lítium-bisz (trimetil-szilil)-amidot adunk. Szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, utána az oldatot cseppenként hozzáadjuk 605 mg jód-benzol-diklorid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78°C-on. Az elegyhez 10 perc -78°C-on való keverés után 2,2 ml lítium-bisz (trimetil-szilil)-amidot adunk. Az oldathoz hozzáadjuk 378 mg 2-]2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil)-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 10 percig -78°C-on és utána szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd híg sósavoldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és etil-acetát (1:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 250 mg 2-{2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil)-6-karboxi-3-klór-2-hexénsavat kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:1715, 1540 cm'1.
2) 353 mg2-]2-[(benziloxi-karbonil)-aminoj-4-tiazolil]-6-karboxi-3-klór-2-hexénsavat piridin jelenlétében oxalil-kloriddal és benzilalkohollal a szokásos módon észterezünk, így 305 mg 6-(benzi!oxi-karbonil)-2-{2-[(benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazol i l)-3-klór-2-hexénsav-(difenil-metil)-észtert kapunk.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13):
6:1,85-3,00 (m,6H); 5,07 (s,2H); 5,25 (s, 2H); 6,48 (s,lH); 7,05 (s,lH); 7,10-7,55 (m, 20H) ppm.
3) 275 mg 6-(benziloxi-karbonil)-2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-3-klór-2-hexénsav-(difenil-metil)-észter 0,5 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, így feldolgozás után 95 mg 6-(benziloxi-karbonil)-2-(2- [(benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazoIil }-3-klór-2-hexénsavat kapunk.
A magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3+CD3OD) adatai:
6:1,80—3,00 (m,6H); 5,09 (s,2H); 5,26 (s,2H); 6,85 (s,lH); 7,05—8,00 (m,10H) ppm.
A-9. előállítás.
5- (Benziloxi-karbonil) -2- [2-{N- (benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -aminoj-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav előállítása.
1) 115 mg 2-[2-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil]-ecetsav-(difenil-metil)-észter 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 45 mg kálium-karbonátot és 0,043 ml (2-metoxi-etoxi) -metil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, utána jeges sósavoldattal hígítjuk, és etiT-acetáttal extrabáljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 2-[2-{N- (benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino]-4-tiazolil] -ecetsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 74%.
-14193298
A magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13) adatai:
6:3,25 (s,3H); 3,77 (s, 2H); 5,28 (s,2H); 5,55 (s,2H); 6,68 (s,lH) ppm.
2) 1,4 ml 0,3 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz (trimetil-szilil)-amid oldathoz hozzáadjuk 100 mg 2-[2-{N-(benziloxi-karbonil)-N- [(2-metoxi-etoxi)-metil] -amino}-4-tiazoliI] -ecetsav-(difenil-metil)-észter 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78°C-on nitrogéngáz alatt. Az oldathoz 15 perc keverés után hozzáadjuk 22 mg borostyánkősavanhidrid 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 50 perc -78°C-on való keverés után 0,5 ml 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 64% kitermeléssel 2- [2-{N-(benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino]-4-tiazoliI] -5-karboxi-3-oxo-valeriánsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, és a kiindulási 2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-ecetsav-(difenil-metil) -észtert 24% kitermeléssel visszanyerjük.
A magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13) adatai:
6:3,27 (s,3H); 5,32 (s,2H); 5,50, 5,65 (2xs, 2H); 9,4 (brs, 1H) ppm.
3) 541 mg 2-[2-{N-(benziloxi-karbonil)-N- [(2-metoxi-etoxi) -metil] -amino}-4-tiazolil] -5- ka rboxi-3-oxo-valerián sav- (difenil-metil) -észter 5 ml benzollal készült oldatához 1,81 ml 0,485 mólos metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk. Az elegyet 5 perc keverés után bepároljuk. A maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 0,149 ml benzil-bromidot, szobahőmérsékleten 5,5 óra hoszszat keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, és szokásos módon feldolgozzuk. Szilikagélen végzett kromatografáiással jutunk az 5-(benziloxi-karbonil) -2- [2-{N- (benziloxi-karbonil) -N - [ (2-metoxi-etoxi) -metil] - a mino}-4-ti azoli 1] -3-oxo-valeriánsav- (difenil-metil) -észterhez. Kitermelés: 33%.
A magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13) adatai:
6:3,26 (s,3H); 5,05 (s,2H); 5,32 (s,2H); 5,555; 5,63 (2xs,2H) ppm.
4) 284 mg trifenil-foszfin 4 ml tetrahidrofuránnal készített és lehűtött oldatához -15°C-on 1,27 ml 0,85 mólos szén-tetrakloridos klóroldatot, 0,152 ml trietil amint adunk, és hozzáadjuk 160 mg 5- (benziloxi-karbonil) -2- [2-{N- (benziloxi-kartíonil)- N-[ (2-metoxi-etoxi)-metil] -amino}-4-tiazolil] -3-oxo-valeriánsav-(difenil-metil)-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 6,5 óra hosszat keverjük, szokásos módon feldolgozzuk, és szilikagélen kromatografáljuk, így 5-(benziloxi-karbonil) -2- [2-{N-(benziloxi-karbonil)-N- [(2-metoxi-etoxi) -metil] -amino}-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk 67% kitermeléssel.
A termék cisz- és transz-izomerek (1:1) keveréke.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:1720 cm'1.
5) 109 mg 5- (benziloxi-karbonil) -2- [2-{N- (benziloxi-karbonil) -N - [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino)-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav- (difenil-metil)-észter 1 ml anizollal készített jéghideg oldatához 0,3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 112 mg 5-(benziloxi-karbonil)-2-[2-{N- (benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino)-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav- (trifluor-acetát)-sót kapunk. A termék ciszés transz-izomerek (1:1) keveréke.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3350, 1720, 1680 cm-'.
A-1-0. előállítás.
3-(Benziloxi-karbonil)-2-{5- [(benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il]-2-propénsav előállítása.
1) 1,012 g (5-[ (benziloxi-karbonil)-amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-ecetsav- (difenil-metil)-észter 10 ml dioxánnal készült oldatához 0,66 g szelén-dioxidot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük 100°C-on, majd megszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és szilikagélen hexán és aceton (3:2) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,025 g 2-{5-[(benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-oxo-ecetsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 98,3%.
Az infravörös spektrum (nujol) adatai: v:3380, 1720, 1240, 1085 cmt
2) 1,025 g 2-^5-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il]-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil)-észter és 1,06 g trifenil-foszforanilidén-ecetsav-benzil-észter 20 ml dioxánnal készített oldatát 100°C-on 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen aceton és hexán (3:1)-tői (3:2)-ig változó arányú elegyével eluálva kromatografáiással tisztítjuk, így 1,24 g 3-(benziloxi-karbonil)-2{5- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il]-2-propénsav- (difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 93%. Olvadáspont: 173174°C.
3) 348 mg 3- (benziloxi-karbonil) -2-{5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-propénsav-(difenil-metil)-észter 4,7 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,35 ml anizolt és 0,76 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és dietil-éterrel mosva 147 mg cisz-2-(benziloxi-karbonil)-2-{5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il]-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 58,3%. Olvadáspont: 201—202°C. A mosófolyadékot bepároljuk, hexánnal mossuk, és dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva 98 mg transz-2-(benziloxi-karbonil)-2-{5-[ (benziloxi-karbonil) -aminol -1,2,4-tiadiazol15
-15193298
-3-il)-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 38,9%. Olvadáspont: 155-156°C.
A-11. előállítás.
4- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-4-metil-2-penténsav előállítása.
1) 628 mg ]3-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(tercbutoxi-karbonil) -imino] -4-tiazolil)-ecetsav- (diíenil-metil)-észter 16 ml tetrahidrofuránnal készített és -50°C-ra hűtött oldatához 282 mg kálium-terc-butilátot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, utána 0,32 ml 2-formil-2,2-dímetil-ecetsav-benzil-észterrel elegyítjük, 20 percig keverjük, 5 percen belül szobahőmérsékletre melegítjük, 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 ml benzolban oldjuk, 0,36 ml 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énnel elegyítjük, szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, 10 ml benzolban oldjuk, 250 mg nátrium-szulfit 10 ml vízzel készített oldatával elegyítjük, és 24 óra hosszat keverjük. A benzolos réteget vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 431 mg cisz-4-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-4-metil-2-penténsav- (difenil-metil)-észtert (59% kitermelés) és 158 mg transz-4-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino]-4-tiazolil S-4-metil-2-penténsav-(difenil-metil)-észtert (22% kitermelés) kapunk.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai:
(cisz izomer) v:3410, 1725 cm'1.
(transz izomer)v:3400, 1720 cm1.
2) 431 mg cisz-4- (benziloxi-karbonil) -2-(2- [(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-4-metil-2-penténsav-(difenil-metil)-észter 8 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,2 ml anizol és 1,2 ml trifluor-ecetsav elegyét adjuk. Az elegyet 0°C-on 3 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 242 mg cisz-4-(benziloxi- karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil}-4-metil-2-penténsavat kapunk. Kitermelés: 77%. Olvadáspont: 158—I60°C (bomlás; átkristályosítva benzolból).
3) 237 mg transz-4-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [(terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tíazolil}-4-metil-2-penténsav-(difenil-metil)-észter 4 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,6 ml anizol és 0,6 ml trifluor-ecetsav elegyét adjuk. Az elegyet 0°C-on 3,5 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 98 mg transz-4-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-4-metil-2-penténsavat kapunk. Kitermelés: 57%. Olvadáspont: 175177°C (bomlás; átkristályosítva benzolból).
A-12. előállítás.
2-{2- [ (terc-Butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-3- ((terc-butoxi-karbonil)-metoxi] -2-propénsav.
1) 11 g ]2-{(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil]-ecetsav 120 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 90 ml trietil-amint adunk. Az elegyet lehűtjük -78°C-ra, hozzáadunk 4,87 ml klór-hangyasav-(2,2,2-triklór-etil)-észtert és 432 mg N,N-dimetil-aminó-piridínt, 0°C-on 10 percig és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10%-os vizes szílikagélen kromatografálva benzol: etil-acetát(9:l) eleggyel eluálva tisztítjuk, így 9,10 g (2- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil]-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil)-észtert kapunk.
Kitermelés: 66%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1760. 1720, 1150 cm'1.
2) 2,88 g nátrium-hidrid 80 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 9,10 g ]2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil) -észter és 6,21 g (2,2,2-triklór-etil)-formiát 34 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána etil-acetáttal hígítjuk, 5,3 ml ecetsavval megsavanyítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályositva 4,49 g 2-(2- ] (terc-butoxi-karbonilt -amino] -4-tiazoli 11-3-hidroxi-2-propénsav- (2,2,2-triklór-etil) -észtert kapunk. Kitermelés: 46%.
Az infravörös spektrum (CHCt3) adatai: v:3420, 1735, 1620 cm'1.
3) 4,49 g 2-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3-hidroxi-2-propénsav- (2,2,2-triklór-etil)-észter 40 ml dimetil-formamiddal készült jéghideg oldatához 426 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet addig keverjük, amíg a gázfejlődés abbamarad, utána
3,15 g bróm-ecetsav-terc-butil-észíert adunk hozzá, éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol:etil-acetát (19:1)-tői (2:l)-ig változó arányú eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 3,03 g 2-{2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolilJ-3- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2-propénsav- (2,2,2-triklór-etil) -észtert kapunk. Kitermelés: 53%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm'1.
4) 3,03 g 2-{2- [(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2-propénsav- (2,2,2-triklór-etil) -észter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,70 ml tiofenoltés 0,79 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 óra hoszszat keverjük, utána bepároljuk, és szilikagéten benzol és etil-acetát (9:1)-tői (8:2)-ig változó arányú elegyévei eluálva kromatografáljuk, így 3,36 g 2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-3- [ (terc-butoxi-karbonil) metoxi] -3-feniltio-propionsav-(2,2,2-triklóretil)-észtert kapunk. Kitermelés: 92%.
A termék a két geometriai izomer 7:3 keveréke.
-16193298
Az infravörös spektrum ÍCHCI3) adatai: v:3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm'1
5) 3,15 g 2-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -3-feniltio-propionsav- (2,2,2-triklór-éti 1) -észter 35 ml diklór-metánnal készült oldatához -40°C-on 1,07 g 80%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet -40°C-on 10 percig és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, etilz-acetáttal hígítjuk, 2%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, 150 ml benzolban oldjuk, és 15 percig forraljuk viszszafolyó hűtő alatt. Az elegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol és etil-acetát (9:1)-tői (1:1)-ig változó arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,13 g 2-{2- [(terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-3- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2-propénsav- (2,2,2-triklór-etil) -észtert kapunk. Kitermelés: 45%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm'1.
6) 0,80 g 2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil[-3- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxt] -2-propénsav-(2,2,2-triklór-etil)-észter 8 ml ecetsavval készített oldatához 2,0 g cinkport adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána diklór-metánnal hígítjuk, 2 n sósavoldattal keverjük, szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 605 mg Z-2-J2- [ (tercbutoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-3- [ (terc-butoxi-karbonil)-metoxi] -2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 100%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 3550—2500, 1725, 1620, 1150 cm'1. Az anyalúgból 750 mg E-2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolilj-3- [(terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2-propénsavat nyerünk ki. Kitermelés: 30%.
Az infravörös spektrum (KBr) adatai: v:3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm'1.
A-13. előállítás.
4- (Benziloxi-karbonil) -2-(2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazoli!)-penténsav előállítása.
1) 1,46 g 2-{2- [(benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil[-3-hidroxi-2-propénsav- (diíenil-metil)-észter és 2,5 g [ (benziloxi-karbonil)-etilidén]-trifenil-foszforán 20 ml toluollal készített oldatát 80°C-on 19 óra hosszat és 1 IO°Con 4 óra hosszat keverjük, és utána bepároliuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 0,808 g 4- (benzil-oxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karl)onil)-amincJ-4-tiazolilj-penténsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 43%.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj):
6:1,15 (d,J=7Hz,l,5H); 1,71 (s, 1,5H); 4,90 (d,J=9Hz, 0,5H) ppm.
2) A 4-(benziloxi-karbonil)-2-[2-[(benziloxi-karbonil) -aminol -4-tiazolilj-penténsav-(difenil-metil)-észter 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 3 ml anizolt és 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, bepároljuk, és hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve 508 mg 4-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-penténsavat kapunk. Kitermelés: 85%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1725 cm'1.
A-14. előállítás.
- (Benziloxi-karbonil) - 2- (4- ti a zolil) - 2-buténsav előállítása.
1) 11,5 g 3-hidroxi-2- (4-tiazolil) -2-propénsav- (difenil-metil)-észter 220 ml benzollal készített oldatához 19,5 g [(benziloxi-karbonil)-metilidén]-foszforánt adunk. Az elegyet
7—10 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt, utána felére — harmadára bepároljuk, és szilikagélen benzol : etil-acetát (30:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 15,5 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-(4-tiazolil)-2-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés;. 97%. A termék cisz és transz geometriai izomerek keveréke.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: y:1720 cm'1.
2) 15,0 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-(4-tiazolil)-2-buténsav-(difenil-metil)-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C-on 32 ml trifluor-ecetsavat adunk. .Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal pH 3 és 4 közé savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter és hexán (1:1) elegyével eldörzsölve kapjuk a 4-(benziloxi-karbonil)-2-(4-tiazolil)-2-buténsavat. Kitermelés: 55%. A termék cisz és transz geometriai izomerek (1:1) keveréke.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: (CDC13-CD3OD):
6:3,53; 3,76 (d,J=8Hz,2H); 5,13; 5,15 (2xs, 2H): 7,23; 7,38 (2xt,J=8Hz,lH); 7,35 (s,5H); 7,57; 7,61 (d,J=2Hz,lH); 8,79; 8,82 (d,
J=2Hz, IH) ppm.
A-15. előállítás.
4- (Benziloxi-karbonil) -2-{3- [(terc-butoxi-karbonil) - amino] -5-izoxazolilj-2-buténsav előállítása.
1) 56 g 3-amino-5-metil-izoxazol di (terc-butil)-dikarbonáttal készített oldatát 10-110°Con 17 óra hosszat keverjük. Az elegyet bepároljuk, és dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel elegyítjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel, híg sósavoldattal, vízzel és nátrium-klorid oldat17
-17193298 tál mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterrel mossuk, így 75 g 3-[(terc-butoxi-karbonil) - amino] -5-metil-izoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 108-109°C.
2) 23,4 ml diizopropil-amin 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -20°C-on nitrogéngáz alatt hozzáadunk 125 ml hexános 1,6 n butil-lítium oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük, utána lehűtjük -78°C-ra, és 2 perc alatt hozzáadjuk 8,3 g 3-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino]-5-metil-izoxazol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, 1 óra hosszat keverjük, 20 g szárazjéggel leállítjuk a reakciót, majd bepároljuk az elegyet. A maradékot vízben oldjuk, dietil-éterrel mossuk, jeges hűtés közben sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel lemosva 4,35 g {3-[(terc-butoxikarbonil)-amino] -5-izoxazolil)-ecetsavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 173-174°C (bomlás).
3) [3- [ (terc-Butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolilj-ecetsav 200 ml dikiór-metánnal készített oldatához 0°C-on 8,63 ml trietil-amint adunk. Az elegyet lehűtjük -78°C-ra, hozzáadunk 13,1 g klór-hangyasav-(2,2,2-triklór-eti 1)-észtert és 0,76 g 4-(dimetil-amino)-piri dint, és 15 percig keverjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, éjszakán át állni hagyjuk, bepároljuk, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttai extraháljuk. Az extraktumot híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, bepároljuk, és szilikagélen benzohetil-acetát (3:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. így 19 g {3-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolilj-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 146-147°C.
4) 6,72 g 60%-os nátrium-hidrid diszperzió 220 ml tetrahidrofuránnal készített diszperziójához -30°C és -10°C közötti hőmérsékleten 40 perc alatt hozzáadjuk {3-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolilj-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil)-észter és 14,4 ml (2,2,2-triklór-etil) -formiát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 1,5 óra keverés után jeges sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttai extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és petroléterrel lemossuk. Ilymódon 17,45 g 2-{3- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolil}-3-hidroxi-2-propénsav- (2,2,2-trik 1 őr-etil) -észtert kapunk, amely 210°C felett olvad.
5) 8,06 g 2-{3-1 (terc-butoxi-karbonil)-amino| -5-izoxazolilj-3-hidroxi-2-propénsav- (2,2,2 -triklór-eti 1)-észter és 11,1 g [ (benziloxi-karbonil)-metilidén,-trifenil-foszforán 350 ml dioxánnal készített oldatát 55°C-on 9 óra hoszszat keverjük. Az elegyet bepároljuk, víz és etil-acetát elegyével oldjuk, híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol és etil-acetát (l:O)-től (15:1)-ig változó arányú ele18 gyével eluálva kromatografáljuk, így 6,35 g
4- (benziloxi-karbonil) -2-{3- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolil)-2-buténsav- (2,2,2-triklór-etil)-észtert kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3410, 2950, 1735, 1607, 1585 cm4.
6) 1,85 g 4- (benziloxi-karbonil) -2-[3- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolilj-2-buténsav-(2,2,2-triklór-etil)-észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 5 g cinket és 20 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 40 perc keverés után diklór-metánba öntjük, sósavoldattal hígítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és dikiór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzoketil-acetát (3:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,25 g 4-(benziloxi- karbonil) -2-{3- [ (terc-butoxi-karbonil) - amino] -5-izoxazolilj-2-buténsavat kapunk.
Az infravörös spektrum (KBr) adatai: v:3400, 3250, 2960, 1736, 1618 cm·'.
A-16. előállítás.
4- (Benziloxi-karbonil) -2-fenil-2-buténsav előállítás.
1) 1,94 g 2-fenil-3-hidroxi-2-propénsav-(difenil-metil) -észter 20 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk
3,16 g [ (benziloxi-karbonil) - metilidén] -trifenil-fősz fór ánt. Az elegyet 60-65°C-on 50 percig keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,81 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-fenil-2-buténsav- (difeni l-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 61%.
A magmágneses rezonanciaspektrum (CD
Cl3) adatai:
6:3,18; 3,58 (2 x d, J=8Hz,2H); 5,12; 5,24 (2 x s, 2H); 6,93 (s, 1H) ppm.
2) 1,79 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-fenil-2-buténsav-(di fenil - metil) -észter 40 ml dikiórmetánnal készített oldatához 0°C-on 4 ml anizolt és 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. Ilymódon 0,84 g 4- (benziloxi-karbonil) -2-fenil -2-bút én savat kapunk. Kitermelés: 73%. Ez cisz és transz geometriai izomerek (17:83) keveréke.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:1730, 1690 cm'1.
A-17. előállítás.
4- (Benziloxi-karbonil) -2- (2-tienil) -2-buténsav előállítása.
Az A-16. előállításhoz hasonló módszerrel előállított 3,3 g 4-(benziloxi-karbonil)-2- (2-tieni!)-2-buténsav- (difenil-metil) -észtert oldunk 60 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0°C-on 7 ml anizolt és 7 ml trifluor-ecetsavat, 2,5 óra hosszat keverjük, bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot hexán és dietil-éter eleggyel tisztítva 1,19 g 4- (benziloxi-karbonil) - 2-(2-tienil)- 2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 56%.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): (diészter kiindulási anyag)v:1730 sh, 1722,
-18193298
1165 cm-1.
(monoészter végtermék) v: 1730, 1695 cm'1
B. előállítás. (3-helyzetű szubsztituensek bevitele). .
B-l. előállítás.
7-béta-Amino-3- (2,2,2-trifluor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter előállítása.
1) 1,86 g 7-béta [ (fenil-acetil)-amino] -3-merkapto-3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter-ezüstsó 45 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenziójához 0,96 g nátrium-jodidot adunk. Az elegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 50 percig keverjük, utána hozzáadunk 2,95 g trifluor-metán-szulfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük, ezután jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,03 g 7-béta-[ (fenil-acetil)-amino]-3-(2,2,2-trif 1 uor-eti ltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 159-160°C.
2) , 690 mg 7-béta- [(fenil-acetil)-amino] -3- (2,2,2-trifluor-etiltio) -3-ceíém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter 22 ml diklór-metánnal készített jéghideg oldatához 675 mg foszfor-pentakloridot és 0,288 ml piridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük -40°C-ra, és 22 ml metanollal hígítjuk, 0°C-on 2 óra hosszat keverjük, 0,5 ml vizet adunk hozzá, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet diklór-metánban szuszpendálunk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mosunk, majd bepároljuk, így 562 mg 7-béta-amino-3-(2,2,2-trifluor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-fenil) -észtert kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHCI3): v:3300 br, 1775, 1735 cm'1.
B-2. előállítás.
7-bét a-Amino-3- (2-f luor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav-(p-nitro fenil) -észter előállítása.
1) 2 g 7-béta - [ (fenil-acetil) -amino]-3-merkapto-3-cefém-4-kar bon sav- (p-nitro-benzil) -észter-ezüstsó 60 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenziójához 2,95 g p-toluolszulfonsav- (2-f 1 uor-eti 1) -észtert és 2,02 g nátrium-jodidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, diklór-metánban oldjuk, és dietil-éterrel hígítva kicsapjuk a 7-béta- [(fenil-acetil) -amino] -3- (2-fi uor-eti ltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észtert, amelynek olvadáspontja 144-149°C. Kitermelés: 87,8%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm'1.
2) 1,54 g 7-béta- [(fenil-acetil) .amino] -3-(236
-fluor-etiltio) -3-ceíém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter 38,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,52 ml piridint és 1,207 g foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, utána lehűtjük -40°C-ra, 38,5 ml izobutanollal hígítjuk, 3 óra hosszat 0°C-on tartjuk, majd kiszűrjük a kristályosán kivált 7-béta-amino-3-(2-fluor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter-hidrokloridot. Kitermelés: 91%
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): v:3140, 2645, 2585, 1773, 1604,1600, 1512,
1492, 1460, cm1.
3) 1,186 g 7-béta-amino-3- (2-fluor-etiltio) -3-cef ém-4-kar bon sav- (p-nitro-benzil) -észter -hidroklorid, 50 ml etil-acetát, 1,107 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml víz elegyét 0°C-on keverjük. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 7-béta-amíno-3-(2-fluor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észtert kapunk. Kitermelés: 94,2%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm'
B-3. előállítás.
7-béta-Amino-3-vinil tio-3-cefém-4-kar bonsav- (p-nitro-benzil) -észter előállítása.
1) 9,38 g 7- [ (fenil-acetil) - amino] -3-hidroxi-3- cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter 120 ml acetonitrillel készített oldatához 6,57 g difenil-klór-foszfinátot és 2,97 g diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, utána hozzáadunk 3,16 g 2-benzolszulfinil-etántiolt, 2,19 g diizopropil-etil-amint és 6 ml acetonitrilt, majd -40°C és -25°C közötti hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet jeges sósavoldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, így 6,84 g 7-béta-[ (fenil-acetil)-amino] -3- (2-benzolszúlfinil-éti ltio) -3-cefém-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 174-176°C.
2) 2 g 7-béta- [ (fenil-acetil) - amino] -3- (2-benzolszulfinil-etiltio)-3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter 40 ml 1,1,2-triklór-etánnal készített oldatát nitrogéngáz atmoszférában 11 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, és dietil-éterből kristályosítjuk, így 1,38 g 7-béta-[ (fenil-acetil) - amino] -3-viniltio-3-cetém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észtert kapunk. Olvadáspont: 193-194°C.
3) 440 mg 7-béta - [ (fenil-acetil) - amino] -3-viniltio-3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter 15 ml diklór-metánnal készített jéghideg oldatához keverés közben 358 mg foszfor-pentakloridot és 149 mg piridint adunk nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána lehűtjük -40°C-ra, 15 ml metanollal hígítjuk, és 9°C-on 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 1 ml vízzel elegyítjük, bepároljuk, dietil-éterrel mossuk, diklór-metánban szuszpendáljuk, és
-19193298
10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítva 204 mg 7-béta-amino-3-viniltio-3-ceíém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 152-154°C
B-4. előállítás.
7-béta-{[2- (2-Amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- [(ciano-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav előállítása.
1) 340 mg 3- (bróm-metil)-7-béta-{[2-(2- f (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil[-4-(terc-butoxi-karbonil) -2-butenoil] - a mi no}-3-cetéin-1 -oxid-4-karbonsav- (difeni í-metil) -észter [amelyet a megfelelő amin, a 7-béta-amino-3- (bróm-metil) -3-cefém-l -oxid-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter amidálásával állítunk elő a 2. példában leírthoz hasonló módszerrel] 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához -70°C-on nátrium-(ciano-metil) -merkaptid etanolos oldatát adjuk, amelyet 71 mg tioecet-sav-(ciano-metil)-észterből és nátrium-etanolátból állítunk elő etanolban. Az elegyet -65°C és -70°C közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána etil-acetátba öntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol:etil-acetát (3:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így kapjuk a 7-béta-{ [2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-4- (terc-butoxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3- [ (ciáno-metiltio)- metil] -3-cefém-l-oxid-4-karbonsav- (difenil-metil)-észtert. Kitermelés: 57,2%.
2) 690 mg 7-béta-| [2-{2- [ (benziloxi-karbonií) -amino] -4-tiazolil}-4- (terc-butoxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3- [ (ciano-metiltio) - metil] -3-cefém-l-oxid-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter 10 ml acetonnal készült oldatához -35°C-on 883 mg kálium-jodidot és 0,339 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet -20°C és -25°C közötti hőmérsékleten 90 percig keverjük, utána etil-acctáttal hígítjuk, híg nátrium-tioszulfát oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Így 7-béta-{[2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil}-4- (terc-butoxi-karbonil ) -2-butenoil] - amino}-3- [ (ciano-metiltio) -metil] -3-cef ém-4-kar bon sav- (difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 85,6%.
3) 550 mg 7-béta-] [2-{2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-4- (terc-butoxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3- [ (ciano-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter 10 ml anizollal készített oldatához -30°C-on hozzáadjuk 1,24 g alumínium-triklorid 5 ml anizollal készített oldatát. Az elegyet 3 óra keverés után sósavval hígítjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget HP 20 szintetikus adszorbenssel (Mitsubishi Chemical K.K.) tisztítjuk, és elució után 7-béta-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- [ (ciano-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 74,4%. 20
B-5. előállítás.
7-béta-Amino-3- (3,3,3-trif luor-1 -propenil) -3-ceí ém-4-karbon sav - (difenil-metil) - észter előállítása.
1) 4 ml l-etoxi-2,2,2-triíluor-etanolt adunk cseppenként 165°C-ra melegített foszforsavhoz. A fejlődő trifluor-acetaldehidet -78°C-on kondenzáljuk, és 6 ml etil-acetátban oldjuk.
2) 1,38 g [4-[ (difenil-metoxi)-karbonil]-7-béta-] [ (2-tienil) - acetil] -amino}-3-cefém-3-il] -metilidén-trifenil-foszforán 60 ml diklór-metán: etil-acetát (5:1) eleggyel készített és -70°C-ra hűtött szuszpenziójához hozzáadjuk az I) pontban készített trifluor-acetaldehid oldatot. Az elegyet 10 percig -70°C-on majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (9:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 7-béta-( [ (-2-tienil) -acetil] -amino}-3- (3,3,3-trif luor-1 -propenil) -3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 91%.
Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3380, 1787, 1722, 1682 cm'1.
3) 292 mg 7-béta-{[(2-tienil)-acetil]-amino}-3- (3,3,3-trifluor-1 - propenil) -3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 5 ml benzollal készített oldatához 89 μΐ piridint és 208 mg foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 5 ml metanollal hígítjuk. Az elegyet további 15 perc keverés után jeges vízzel hígítjuk, semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 7-béta-amino-3-(3,3,3-trifluor-l-propenil) -3-cefém-4-karbon sav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 65%.
B-6. előállítás.
7-béta-Amino-3- [ (difluor-metiltio) /-metil ] -3-cef ém-4-karbon sav- (difenil-metil) -észter előállítása.
1) 22,8 g 3-benzil-1-{[(difenil-metoxi)-karbonil] -hidroxi-metil}-5-oxo-azetidino [3,2 - d ] tiazol 300 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 4,63 ml piridint és 4 ml tionil-kloridot adunk -20°C és -23°C közötti hőmérsékleten 24 perc alatt. A reakcióelegyet -20°C-on 10 percig és 0°C-on 30 percig keverjük, utána jeges vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldathoz 4,63 ml piridint és 13 g trifenil-foszfint adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd visszafolyó hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, utána az’elegyet vízzel mossuk, és szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 20,13 g ]{3-benzil-5-oxo-azetidino [3,2-d] tiazol-1 - il}- [ (difenil-metoxj(-karbonil] -metilidén] -trifenil-foszforánt kapunk.
2) 16,65 g ]{3-benzil-5-oxo-azetidino [3,2-d] tiazol -1 - il)- ] (difenil-metoxi)-karbonil] -metilidén]-trifenil-foszforán 80 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 5,87 g 99%-os ezüst-perklorát-monohidrát 19 ml vízzel 7,96 ml 60%-os vizes perklór-20193298 savval készített oldatát. Az elegyet 1 óra hoszszat keverjük, utána diklór-metánnal és jeges vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így [ [ (difenil-metoxi) - karbonil] -{3- [ (fenil-acetil) -amino] -2-merkapto-4-oxo-l -azetidinilj-metilidén] -trifenil-foszforán-ezüstsót kapunk.
3) [ [(Difenil-metoxi)-karbon il] - J3- [(fenil-acetil) - amino] -2-merkapto-4-oxo-1 -azétidinilj-metilidén] -trifenil-íoszforán-ezüstsó 100 ml hexametil-íoszforsav-triamiddal készített oldatához 3,95 g 1-(difluor-metiltio)-3-klór-acetont és 3,55 g nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, utána etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (1:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így [ [ (diíenil-metoxi) - karbonil] -{2- [3- (dif luor-metiltio) -2-oxo-propiltio] -3- [ (fenil-acetil) -amino] -4-oxo-1 -azetidiniij-meti 1 idén] -trifeniI-foszforánt kapunk.
Az előbbi 1 - (difluor-metiltio)-3-klór-aceton | (difluor-metiltio)-acetil]-kloridból állítható elő a következőképpen:
20,6 g N-metil -N-nitrozo-karbamidból előállított diazometán 200 ml dietil-éterrel készített oldatához jeges hűtés közben 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 10 g [(difluor-metiltio)-acetil]-klorid 20 ml dietil-éterrel készített oldatál. Az elegyet 0°C-on 20 percig és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána jeges hűtés közben 30 percig telítjük hidrogén-kloriddal. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a dietil-éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és desztilláljuk. Az 1-(difluor-metiltio)-3-klór40
-acetont 133 Pa (1 mmHg) nyomáson 52-53°C-on desztilláló színtelen folyadékként kapjuk.
4) 8,388 g [ [ (difenil-metoxi) -karbonil] -{25 [3- (difluor-metiltio) -2-oxo-propiltio] -3- [ (fenil-acetil) -amino] -4-oxo-1 - azetid in ilj-metiiidén]-trifenil-foszforán 200 ml toluollal készített oldatához 180 mg hidrokinont adunk, és 14 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt.
A toluol eldeszti11álása után az elegyet szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 4,42 g 7-béta- [(fenil-acetil) - amino] -3- [ (difluor-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav- (difenil15 -metil)-észtert kapunk.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCl3):
δ:3,58 (s,2H); 3,73 (s,2H).
5) 4,42 g 7-béta - [ (fenil-acetil) -amino] -3- [ (di20 fluor-meíiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav- (dífenil-metil)-észter 80 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,35 ml piridint és 3,17 g foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet 10 percig 0°C-on és 90 percig szobahőmérsékle25 ten keverjük, utána lehűtjük -45°C és -55°C közé, és keverés közben hozzáadunk 110 ml hideg metanolt, majd 0°C-on 30 percig keverjük, jeges vízzel hígítjuk, és semlegesítjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 2,686 g 7-béta-amino-3- [ (dif luor-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav - (difenil-metil) - észtert kapunk.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13):
δ. 1,73 (brs, 2H) ppm.
-21193298 β§ ι-^3 Ό Ν C« Μ ο
cd
-ü
Sí —< Cn -* CO H • cd £
R
SS co
1-3 IÖ * . cő
-Ρ a
Ν s3 r-f η
Hí
-Ρ r-f
-£á ~ Κ ® Α —* co 04 04
CO —* t co ss en co W . eo * co ja ~ R X sz lt SS o
Ό « S <N 03 IC o> τ τρ τ« d s t ~ X 3 cn p·*
5J <0
FI ss cn
Já
R
-a eo C5 p*.
II r»
Λί
Φ
ÍM
Φ •P
N
0} 'Φ
-P Φ ι—1 Cl SD Jd m
o £
r4
OS
P t-í *<3 (3
H ,fV§ tlg
S o Q ? - υ=σ-σ ε· ο
OÓ δ Ο 'ε cd cd
Ού
CO oS w _y ja o
H3 SS <? ** sí σϊ 15 <3 en co r*.
ni^zc _ en »-j —*
C
C3 in 11 o> »n <d
S
U *O
Ό X co —co - co un
Ο» co . t tn co m cd ^_P- - SS en _ ló - £ .
en co — . ii s; en w »n —<
CQ
->>-> ja . .190
O J3 » P3 £ö 11 r o
CO en . ss
- w *-*· σ» «—* SZ . o 53 in o>
- .cd «> 53
Já o cn cn ss ο* in co o . II <n cn co »n in c?
SZ
Já in - «μ cd .
- sí sz R Ί? 53 ii r>
Já 3
R ό o> . T3 cn
II σ>
Ό
0} «a r-f m * ifi co Θ
Já O R . Z3 II E cn m «« ·» . in Ό «*— co ii in t i—i «μ m co cn
O* ·
Τ' S O) oí =í S co co
-22193298 (β cí *0 s r-f^d Ό ti flá M, <2 7 □ fi
A o3 in . CO
-2 . S cn λ *-* s: oá in
- tn s -- <o e*. cd •S - Λ
Cn ej
►) RM t*» ?’ ü’ c o £J <=» 53 £ö ed II oo - ZZ
-la
Ό O <30 - N
N (Ű >-) CO σΐ N J
o] cd jé S -5 co - ZZ *r OT en j2 £ en en co en tn cd ±i o>
<d
C C C «Ο ^*4
CO ao o0* 04
S3 o
o
A
CO co (η . 1 ii n
*) 25 — N ' ao “ ao □□ .· ι-j tn . oZ
Λ3 » ín é - ií· lo ^ ΐη . r->
. Ό en Ό >O 04 en co »-* táblázat (folytatás) in^zs λ σι 53 >ó <n - - r-A £
c§! 53 lo r-<
,· έ δ — tn o cn . u_j l-M <0 in . ϊ
O ® ζΖ- τ’* tn
N ®
-« 22 en N ©>
κ ’L « in .
d r2 * o
En in cn . 22 ib' έ ^_O 25 Gi en £
oJ m ·*«. in ZZ . co —ι <n .H
- <O 11 Já *-» En .
II 25 TJ . - CO
Ό JJ ε c** e
co o>
ΛΪ
Cn 11 >-J 22
Ο» ao a * £ » ·
O ±1 55 Cn 6 11 . t*E in
O flO ao c* oin . in ?
** en <3 o in tn oZ cd
N tn o co o* <n r-< r-. co i ** 04 fi cS
-S á Cn £Í II o»n co
- cd m in ** cd oJ oJ
- (O ~
OT II OJ '*—· f-1 04
-23193298 (3 tí Ö H r-l '3 SD N 04 öl eu m c4 1 I
CM CO CX
CM
§.
0«
7 S g
Oá o3 ~
II nj dl . o
E —· . (n
En ΤΓ . ll >n o t-i ss • *—i . V T3 — χ^ in N cn en = fx En
O * px ss cd .s Ξ . En 73 n>
oo cd en e O — . o -x in xf ss ss σ» N N CM Z . OO . CO 11 n »“} ** 11 • nj ^3 tn n’ 11 = nj in II •o ►*>
Cn
- ρχ Ό t Ό O ss in ε co <o in cl cd
CM N oo en o*
O m ss ό
Ό W in <d *-7 £
En ±1
En E u
- ex . í“) *5*
T3 x* . px —* -σ ? p— *□ in en cl co t o
>· M O C4 Cl r-t
Ο O) en ·*» cm in
- CM
C· co < co' íx r-?
SS in
En «η in co ex cm o in in in cm te o en <0 in
CQ r-t »-4 cl na • N o>
á K
OO . Px 11 Sx
En px II t
- Px *“> x—i
- Px’ 73
N Px SS = Px x-4
En . m *e <n ii - —» >—) OO —I co ρχ 73 in cd o co cn in cd en co en CO en r— c3 p:
u ;S oo
II »n co oo en En H cl - ~ B- 3 5 6 px cr> « en . x-* . w σ> cn px ?
un cm co cn cl
- . F= cn □ ii x-r Í-) <n ρχ in ^4
O <N OO CO px CM .a
C5 co -cn
OO x-* in in £
En ο il x-* h-j co ex eí κ 3 2.
II CM SS >-} co — - co’ •Ό « ex *χ —x co o: in • co £ A fx CM OO 11 . II n <c >->
en Ρχ - CG l“3 <~»
Έ £ έ X5 En x^ cn - ?
-g o - O CM en px —* in táblázat (folytatás) (
·—( m oá
Tnyzg
-24193298 cí a •d S «-<
'© N (N 0] •H
C5 τ-2
J3 <M
II
- oo »->
cj oq o cd 2 έ cd eí £ ~ g in ~ ~ 3 9 él E *“* oo eS zz • ti *—*· ?3 *-) o (ή ja i—j r—J co oo
3?8 ι-J zz
C'J oo co n • CO
C*- _N o3 in ez π ·—· >-i él . in g *-» ·. co co co cm e*» oo co r- »-» in *x «_i o
-*** P*· ZZ cl m Zi íí á . 7?
’— N *“1 in = co • 1-1 CM . TP CO f^J» (o oo = <o a ~ ~
Cn . Zi ii ε
Ό « 03 co II <0/1-1 O r-4 in .
CO —' . o —x - O
S Ξ σί <ri · o co z! In
Cn en in r*.
U ·*>
Z5 A cm Z3 cO * zz ε*
CM v . GO
CO Cl „ δ ?
.. f*. CO o2
JÍ
Z— o oo ti in *-ι II £
o cn
II
En
P e*~ <o ΐ á τ-j en — cn o e·- co
Sí =
Sí . in e
M .<0 = 00 N S S
«. w»
-< in o o oo co p-*. co cn σι x
CM P*.
±1 . δΐ
C? ’t £ Sí ι-n ín
ΛΪ A En' Cn - II f» - P II l-ι en o ^-t
Sí
- Sí ε . <o = = cn —« —« ,—i i
oo in cn μ c-. t? = in —.in .in
Cl H co CO ο . ε m »-« 00
- ε = cd «5 . c*. —* t cn = cm cü táblázat(folytatás) rM
I r*
Ul^Zg «a «a «a
0-9 υ-σ
8.
ö-S tr) = x;
Á
-25193298 >I
CM tf tf -d a l-í 'tf Ό N & tn in
CM £
o.
Co
Srg
- e·* χ
cM il ZZ OT ín _n . zz σ>
c- la il II <o en o • cd a
C5
U en CQ σ»
Cn £
<O o m ii co ι-j in Ό cd in
ΕΞ zz eí zz aí (a
Já
S
II rn , = 6 o in r-l <o ^3 -**»
ZZ 53 cM \ .S
F= ii «-· co £ >< Ξ cn ái ϋ<Ο —4 CO
P- ej cm a.
CM C3 <c o 22 • f:
-4 ||
- CO »-)
ZZ CO en en oí o zz O CM . \ CM en
CO £j
En o oo tf e*·’
CM fi in eS ea tf = in £ t R o »
Ο» >) in zz «ΐ <a ·—’ ct*»
Ο «Ο in o>
= cd <3 *—· • 4-4 9)
O «
A in a>
• oo s d z . «1 .M <° JS G5 d 3 w· - II II o
JS «5»
II σ> 53 Γ**> CM •*p g
en o r- in
-e* 53 <A en tf c** co CM cd £ = (n g
n >n o
Q irí á . £ s
*F . ·*-*
-S in cd oo —t i ii m ’β» b-j <o σι cm m co
- £
1*8 if-?
in - =
- g β ® . e- CM CM i O »—» 4-4 . n fl PO c3 tn ZZ *» e in « o - oo in cn <n 51 cd
CM ·—‘ f“Ή i—· cd cd co cm d — f*- 5Z en —' «—»
A £ £ CM ZZ oo G oo r* a ii «··3 S 3 'ϊ ** . σ>
m . 6 in -O
0· zz i »-« ^5 g ” ? n. z cm in n έ
ZZ ZZ <0 O CM C'f* ΙΛ CO példa (folytatás)
CM g
σ ra-ezg <3 <3 <3 <3 «3
-26193298 táblázat (folytatás)
-27193298 (3 (3
-ö a
H '£3 ··© N PM Φ r**
CM
I
CM f*.
CM
7 σ ‘e cn π
CM *“) ±i £o it ja ·— -o ja o p: z;
. CM
Co í*J n cm »-ϊ <
í .ú
Co rs ii CM »“>
4J
S o
CM - SS to . rs <o o CM CM r- cm cű
IO !
. CM <n co £ ° ά «3
T-* it —* =s o SS cn O . CM in S
O .
cn ±í °° zs cm ti . £ *σ «3 . ιι a s
OO —· in o
A o
S ·<
co in ZZ <n in in cn 5J <d •Í2, o3 sí £
II >“1 « e-*
J3 K 11 o ι-t cn
SSS • « m«Φ in e^f ι co CM o
IO
Já <© co ja zí .a 61 J o == II - ’n* r—j ^3 11
K-) -o r-* *—* ii . co ? 3:
σ 03 cg ιο Ξ £ a cn rs 63 s . ΙΛ VO 91 « & Τ'
S in E « 3 ’d· .
. co n eo * f . <o P·» —> f*· ej 51 cd o o o «Ο tfO <o CM C*- IO cn ,-m —<
±1 tő *1 «I ~ ta cn
7o '~· eh n »-« I-) in <n
- Ό
Co ZS X» H »-« 5** c*· in rs u 6 ~ o
CM <O .
- co f CM fZ ii rs »-) 63 ^»03 u ja n’ hj 5
E =S >—» -*e«
O CM cű táblázat (folytatás) <2 i
r-4 erez;
δ <M &
esi δ
sr-ss cn
M σ
-28193298
0 •d a r-l '0 SD N CM « .ÍJ
C3 ± II ~ i—> <n
CM en Cn f r-.
e- ε
CM <? in
B ó
Ság oo w cn sx 53 rM tn ol ti a>
t-i - sj .
•r B
- σΐ co • m o> 53 ξ= in cM en σϊ **-* <n
- o x en ¢3 irí X o
N —<O 3Ξ s: ι—ι co _» « »
II Oi *·) . 00 ··
N · O . O CO -<
Ό
II · Q co j-j r*-. o en oo _en 73 <o : * ? « en <J é5 “ 8 in uj
J ~ g —- ?J CM ^i· in • <π ε en ·»« in w r53 t
- o . a á Ξ <<
Ü o 53
II >“) m
O ao X oo o Ξ o en .
- W 53 01 *-» 'Ξ* co co cn CM
O ao CO co
CO en r*. in
S =
II . := 55 -a οΊ ii £ J
O ’W X . II CM
W 1-) *«-* CM jsj . r—r
SH i—J fM a
. CM ·»· 53 ο Ί 5i en ín 53 53 en tn oj ο έ A en £ « ad II ,'8
S?
^r SS OO ao cm co « n w Cn ^-. r-l . ao Q Ϊ*- o . in Q
C . g
A 01 <—<
°. 53 •w· in cm
C C £ 53 53 cí co cn < *-* f J0 —» o «*-* —» o in in s ,-h en s m
53 + -< ao en íJ cd T 5i .
CM CO en
-in en m
S S Ξ £ i £ 4
S- co ao
CO — CM en . μ ao* .O .
in ii u
O ao en tp >-} r* táblázat (folytatás)
.. s «ι a o ti
Prezg
C3
2Γ-25
12/ cn cn
J2?
cn ar-( vj ‘-s?
r\:
VI <<í
S lü ϊ/ x: cn
-29193298 táblázat (folytatás)
-3059
-31193298 •Ρ (3
Ν s3
X
Φ k
© •ρ
Ν <0 *©
Ρ
Ο
Η
Ο.
'© u
β>
Ο
Η
Ű
Ρ ι-ί 'CÖ
J3
Η
.ε ο
Οώ
£β (3 -Ö 2 ι-4'ίϊ Ό Ν £<.£) 2-28) cn 04 1 04 ÍX ,—4 1 t\l ex f*4 04 2-20) 2-20) 1
η cn
β XX xx cn X\ JS ^FX
«—* ►π O “rr 7~ F*· FX
23 CO o p—* id F-4 Ed F—
f·* • • B 04 B
Ν Β . P*^ • • B ε ex’ >χχ.
ϊί Ε tő ε s B s cn X»X CX II >-> ^5· é XP ε
<α x-X ja b- 04 IO
*» 7*3 o . B <7> B αο
II ex in X OJ B IO •Ό cn cn n ο>
«Γ ά o s ex t
Π ►η Ο B X_X 04 O co ex a cd
>“Ί 01 o 04 B in Oi o o
ex F^ 04 XX«
d 3 . cn αο . id t- in 5 id F—1
αα αο X CO 04 e x-x B
αο 03 *—< F—» in cn 23 23 53 cn =: VJ
ΙΟ • »—· O •Frf
.x*—. • oo 04 co
η S6 N 03 B B 03 B IO
tő F-J E cd Já é a cd .a cd
ο II ví Cx Cn il CO 25 o
ex* XX fi XX . cd XX, cd x-X
• • B σ ex Ii 55 II
£ CO .Μ ÖJ *u in CO cd d Λ! Ο» i“4 •d i ·»* >-)
(—* I—* F-» oj x-x oí in •d VJ •d VJ
II II • 11 oo
«-> P-J • w XX. 04 *~3 o -£á B IO cn cn cn
βι 2Í CO •'«r F»X 03 <o co IO
αο oo
g g <ο αο O a ed II '“j F^ *«r co *!· co
ε «5 < cd ol a X> * =: . a B B
2» X^X ^χΧ^ cn
0. αο Γχ M In F* 03 FF O FFF x-f F— *·
40 04 » F+ 23 . 04 04 x-t « oo oJ F-4 ő3
• • «**>. r*. o ε O)
cn ΙΟ w^ B CB II * ed B o B B B
·· F-* ü Ii >”> 6 .a • -O «Ο ε e € ε
<ο ο cn f: CO 00 őo « B o o áö Sí
CO F— cn Ii B 03 II B x—x cn C5 04
04 •n Λ1 E e^ XX =
Η ΙΟ Ο) ΙΟ g f IO Oí o CO •fH cd co «d cd
• Β cd d «< II oo 04 B B XF>,
ü E VJ X*» FF
3 cn . 04 oo cd cn s cn x^x O ^s· =3 Ξ 04
0“ x**s B U ex
22 • τ*; 00* cd T7 x-X CO B . t B B B B B
5· η VI F-Ί Ό 23 n >“> . VJ co € s ε ε s*
F-^ px '-x
co ο- β χ—X CO en oo B f ex B . IO o o o o
Ο ο U f= 22 O o> • o> TJ O o X*x x*X m o cn e«- cn
f·^ ιη o 04 ed id VJ ΧνΧ - ex £5 04 in 04 id ex*
ο in o in <d cí o cí
04 04 oo ο* 04 04 04 04
tx ex CO CO Px in ex in
ζ~\ F^ F-« f-< f4
Μ ιη . e e B B • B B •
r*· o in in o <35 o o 05 o
Ö ~ ο N 04 en ex 04 ex ex 04 tx
η ’ C- ex o. ex ex CO 04 Px CO 04
S Β F·* ^4 »f4 F-l f4 F-4 F-^
• •
« ο ο o in o o σ <n O o <n o
ο CO o 00 o- αο in co <Λ m co o
’β’ <ο CO ex ex cn co cn cn <o cn
«η crj rH F^ cn cn F^
α ού S CO CQ s oa Ξ
O <0
ea θ
«η 9 «4 re
06 α X σ 5 σ = =
r-4 ί—1 r-i p-4 f-4 1-4
η 06 «a <a <a «a «a «a •
M r*
σ σ
«* 1 1 1 1 n re
σ σ
OS ss 53 2= □s 53
ο Ctí é 3 3 3 3
.. S «3 S
η β «η VJ 91 5 0) «
0 ÍJ •w b u
U Q Ü Q Π
nrezg - 04 cn to co
-32193298 ti ti ό a f-t'ti Ό N ÍM ti
CM
I
CM
CM λ
CM
Já
CS
II ¢3 e
ÖJ £
TJ « **»* ^x O —» o in o en c- en cm in e*·» ^3* é <n ε m co o e*· ο σ>
T3 SS £
en o - cn SS cd
E s: **** »-<
CM 3 ?3
Ε SS
CM ε
o en w ss h
5
OS . w o o σι σ> en co 0*3 cn s in en c-· in c3 χ£ σί σί £ ~*^***' in co • co* «-4 in - cd ja
Cn x<
O o .
in cn in -μ» cd t-J . u en t 1*1 en m = <o . Cn
O 11
En >n sz »-4 r-4 n ·§ σι
CM C·*. CM in oo oo —< in cd σ> co en co en
O H in ~ cn ’ *X ~ £ Z·
-M . -* σι
II
CM . <o co ό
in co σ>
o - ·
Λ S Z = «
C3 • ii in
CM · in «Τ3 . á
-—* -^r
- ss n — VI CM >-5 25 .a 4i c3 CM t—i cn II >—> co (n ás p ao f** o 55 Z3 •g táblázat (folytatás) <2 <2 <3 <2 <2 <2 w
I r-i urnzg
CM
-3334
66
-34193298 táblázat
68
-35193298 a « •ö a r-(
HD N Cm 01 r\ ^“1 u S B
Λ1
C3 ?3 ±í (ö »n
-o co a cn cn en Ξ*
Cn a a
CM CO in í*^
Λ ά
91 δ δ δ
O 91 δ
Eh ” . en a —
O OO i 3
CO p— «η (73 cn δ J Ο f:
”* li cd cn • co =:
.
(0
-P a
-p
1» o
<H
P ö
N <-( £!
'd •P
ΓΊ
I
F
CM δ
urezg
-36193298 d d n a r-t ^d SD N 04 0} ©
I
CM
CS
N 'd
Λ sí +»
-3·
I in ε . in o . e·! tn ? ο • « “ e**
Ξ tn
II >-> in . cí T3 O>
c3 = i5 ®
CM
CO . co in co . i
-**. CM SO <O £ Cn s
K í!
4—» CT>
If II o
ti <n =3 d Cn = . CM O Ii >-) cn in =:
o k
o
-P
N
0}
SD +>
<D i-t
Λ
SD
X m
o
H d
+»
H
SÍ •Ö
H
y=O—as
5¾
Oá
.. s <n 9 <j h
KTGZC c3
É 'Ü é cn in <É> <d ő3 . (n ü ii cd 53 cd cn
°. á cn — s:
cn
I m
. o cn _i II
O
5J .
_N C5 S= II co
II ·*□ l-J *T3 5 cn in e·*
CM 5 CM --. (£> 9) • in <d 00 « in
5J
-· i
-· cn cd .S in o> Η II J-) 'TJ in cn cl «-η
ICH cn σ te tn . « é
r*. . σ>
és
II in in - —
R cn s»* «—i ά - .
-* tn S cd . o O °° <*> rH C»·»
5> - ó ri G5 s te =3 -ri . 00 (I 3* “ fn^ QO . OO - 4J =É cn in in oo II rn co oo .3 . Γ-in ? CM s: © —< . CM . Ξ ói
Eo .
II <o ss *-* a*
- o>
ε f
in ό in . CM .co in . 00 cn . aj
En td
II
M S . © 2J JS 10 55 in II II / s
Ϊ
CM T3 cm *?* az cn in co te1
2—/
CM o
in x=
3 oo • CO a =3 © —
Cn t c* . Ρ«r*- in oo ?3 i-j © II £
- . «<
cn tn cm r* u
- oo on ►-) í
- g
2: P· IL sJ
-37193298 (3 «3 •d Β H SÍ Ό Ν Λ V) — 03
Ο
- Oi Ο* □3 — . _y ίί
Κ ” ·—ι II >—» >-J (η «η 11 04 CO *~ι σι
Ο ΖΣ
5J £ <ο ά
£ ΟΟ ιη ο <Q '«P <α οη
C4 η
όΙ +>
ej +>
h
1-4
Ο <Η β
Ν
-δ «—ί 33 -Ρ ·· S
9 υ ÍS iapzs
10?
ζ-/ ρ· | 2-£
SS ϊ*· Ο
r] _Ν ά - 53
5- Ζ» ϊ ~ á
Λ σ» Λ ’s-z . C-ΟΟ ιο ΟΟ «η - cd . a .
>- . 03 te in ο4 «η . cd
II >“3 ιη ^9» <Ο ·*»*< ο s;
tn ο
II
Ή ^-4 (Ο ιο
S 0? 04 ΙΟ »-Μ CO (Ο
- £ . (η £ '0 ε?3
II >-1
TJ —
SS CO
ΟΟ II η τ-) <σ Ν —• *-* «π £η
II <Ο • >-η t
Ο <° Ξ -η ιη en ιο
S3 ν= •J?
STi \
063.. 1-1 . Τ3 **«· .
. 5 5 ·*—“ ·*—*
Ξ CT CO ,— « CO *—'
Β SS —' - ο σ> oj
53 ο ο «η σ> Ο- 04 ο ο ο σι 04 <Ο
-38193298 © (S Ό S fi '3 Ό N a ©
CM CM fH ^4
I I «Π 'of CM CM I I I ·—i <n *
CM CM
I I «η χτ» in £
K π
»n ’U oí fi r4 *0 to
XI
I
XI l
Ό -Γ á-8
Η M
9
EL· t*! r-A «η oo o ** c*— «· . o co i ő o § .
5» u
S
OO o co
J3 tt »n
CM cd » n . öl ö
§ £
$ ρ
Φ r-í a
ND
X m
o t-l a
•P r-4 sd ©
H
Ρ
Ν
Nd
ΓΧ XI NÍ -P ε ° ? = U-=XJ
• r4 Τσι
1 Cl s se
Cl aí nrezg . n
II P*. »-) in
Já £ f: (H
It 11
T3 13 *>
o co in CM CO d en 2 cn p** w
CO f*
CM CO CM '0 rM u
Λ1 31 _ o (n ss 04 || f-.
II* l-s »n · « o
. w
Ν Ο O cn
K in ti *->
*0 x>
CO
5- <0
JS B . n
7Γ A 1-1 -— s
co o>
já ·α 51 co «—« 05
II >> co n e - oo = oo Cn ii •d 'ii in in o>
<S cd in cn o> - o cn ~ Ξ3 r»4
O kJ .S 53 £ C5 o • cm in N it » 55 i-7 >*?
£ (n (n eo cn co ti •S, ο* in 2 —< 25 co in co cm co en cn ^4 p·* o o co t
CM
CO
Jl
C5 in χ* • cd
>- »—I
O U CO ö
II >-i ’X· . o
U-1
S O . en oo 6 11 *—’ P“1 co
Ό P·» *-p I co in co ao σ
II uí á w“4 'p cn in -x·
- cd oo o . in in cn • cd £
K . . 1^ xr O
II o
m o o ’*> CM o CM 22
CM c
II
-39193298 d aJ -ö S H 'd vl) N (¼ (Q ·» N N
I I I «Π 'ér * OJ N
I I I «—i co **
CM I I o
r• _Sá
CO ΞΞ l O Ul
T-< li • »“1 o
oo in £5
II — (n .M
Co £5 r—τ — O
II .u ε cs Tf ♦ ’n
II
M -q ·*-*· Ό cm cm in
Cn . <n “! á t*2 co co _i ui in a °.
s en ~ t- o - Q
X3 co o- -ín lu
Ö tn
II
4J £
• · r~i
S = °oo Ξ3 Ω
I g “ <o
5C
Ol
N OJ
G5 17 • l~l ·*»
II >-J
- «η ry cm en co <o d
C5 ~
II ti
II >1 o
.N · O ~ *-» i—J oo “ ·—♦ 04 er K po αα ©
<o o (n ε
=
ΞΖ · oo II II
·) >“5
S £
-< CM ~
23
T3 *q c
© ©
I
CM *-t L_.
táblázat (folytatás) r-l
I
CM
CM
CO o- u 02 o
Ctí § ? II C^J inpzs © in 1», co in ü •en co
N
FJ b
σ
4)
X
O o
X o
&
-40193298 táblázat (folytatás)
-41193298 ír CB B tí 'd W N Ό »5 Pm *04 04 ! I i —< en **·
CM
CM CM
Ξ>
co in cn cn o - p**
O éh cn . ed
II ~ ál < II o
'Q co SS <a
- 5C
Oi - 03 <0^00 co tí éh s ^-4
1Í
OQ II II *“> 1-n rí rí í δ ?
A CM
CM en CO 1—* irí t·^ éh £
F= ja co _N *rí r—t ' O
OO . « • II CO c >n I s É £ & & CO 'X 'Ξί ^-i co erí irí p^ in o trí
S 5 ±a (rí co . II en »-3 II &
Já =
T s5 7Γ c3 r—i o co Q « O SS
2.
« ZZ >-> 4-1 en cm co oo p- cn erí £ τ5
XT ^-1 »n rí jT éh oo cd
OO »“*4
II r-j oo in cn tJ irí c^ oo . en CO ζ-> erí 63
CM —· co co p- cn in tn in δ 04 '*»—'' . en en in . co ~
rí i-« θ σ> erí s tn *í CM »-* «η =s e*» Eo . II en >—s '63 &
. cn <=> oo co s s § en S - o - N X oo = ’—1 co G5 — erí >-) Ξζ táblázat (folytatás) r-4 <\í nrezg <U
X
O »—l Cfl n tn y. en »—* l_j cn μ co cű í— ^4
5C
IQ) cn
5=:—/
IÖ) cn
5=—( lö?
tn t?
IW cn
CM σ
?s Si—Z
Cl\ ü tn
-42193298 (3 05 •Ο N
04
I 1 «η
II oTf
Ιέ o* o
2Ϊ
II »-i £
co >-) cn m ~~· °°, R ~
Ő3 já tn
JH p:
II ►n
2Í
R u
>n ja ε
ja §
. o n zz *—> C3 ·*** ~ -g s>
53 I
J3 tn >->
T3
-M tn cn 53
C? á c3 S s
II . - J-J *n
S - d
II Μ X - zz 04 ι-i F. co . t- cn M ”*
K '!-
II m
cn 53 R
CO Cl cn cd t
co id έ
Ό o cd
Ő3 »
'05 •p (3 •p í»
I-t o
•P (3
N «(3 r-t £>
oJ
-P
Cí
IX
CJ
Uí^zs ο Cl O <M cn (a
2$ 04 R cd II Γ—1 »-) o _ —- 04 *σ Z2 o '-r' <—J o
= cn tj· c—» £ S
II ι-i e co oo éri CQ
-43193298 d
t>
d a
C
I
-P
Φ r·!
a vq n
o
I r-í d -P r—4 'd
H
Φ cn O
d d Ό S r—4 'd I cn ««μ 1 F- 2). 4-2) •<r f“4 3-2). CM 1 ·*? 1-4). 3- esi 1 w CM l μ >3» F-* eí 1 ’Φ CM f-4 fH CM μ CM 1 F^ 1 F-( 3-2). ?ϊ 1 esi 1 FH CM μ esi 1
o a Ν m
II μ
σΐ
CO ért in μ δ
co μ μ μ co
US in m cd μ β
- . 8 a Ο f4
S5 CM Q —-· — F4
f~1 f4 r-í p f4 a_4 . a
a a t< r F 4 ο
0) jH e rt 3 C5 II f*.’
μ xF o o μ
in f-4 μ Π . a
u f-« U-J μ μ a
«3 μ (í II SJ
a «·—«. μ μ fX
• a <0 2S
•tf F-4
se •tf •tf μ
f^ CM 00 a *—· -*ar* μ
cn 91 ao o
a cd r—i esi CM μ
Ji C5 in 8 f*- C3> cd cd II μ
-—F SS Q cd a a μ a
Μ» Sf F^ o tf
1! f4 T - se SS μ A
9) fJ 2; a
43 tn F-4 •*s*
•tf —τ’ O in f—1 8 Ö 4i M μ CM
£ CÚ 11 l—l tn o 1—1 o Γ“»
¢, r-» μ US F o Ο .
M o x—s C*'. <d μ ε
ura « a p SS F-4 II Q II Ο μ
*tf «ff. í F-4 cd μ L_J μ {—i μ co
a ES F
F'«l r- r4 Λι •ν μ
ÍO 5S f4 g 91 • •tf SS •tf — f μ
μ 4á tn 8 P*- μ μ F«4 μ F-I aF>
a *» 00 FH μ a μ • μ tf
05 _43 a o « tn ε ε f-4
'c1, ZF II Q co μ a
C5 Γ7Τ μ T ±1 tn CM μ a—. a
. o3 • a CM a CM SS f
μ r~» μ
II μ 8 4i Ό X 5 II μ s t*- ¢3 r- μ μ
Λ o f: cn oo U-J .·. 4á μ*
*0 Θ f4 in 91 •tf ε SS Ε ?Τί
II F^ II r--
OO μ SS in μ μ ο μ μ
ο t a fH in t- ο . μ a
. «Π a a»F» , • . 91 , 01 a μ*
in & a co μ Va»
r—í 9 F-* o μ a
* J -< o f4 e\i r—*.
a a«S
s. ? ±1 F-4 7— ΓΤ SS t** μ
μ 1—1 r- II cn μ t*- Γ“Ί
«4 a a a O
«F*fc μ f“4 μ w ^-a. €
91 SS tf 91 91 ε — ε •»«aX o
r-4 μ ^4 fM U-J
t*. o £ o o co σι μ μ
i—4 a <a a fM F4 μ a μ t*- a-\
9) •tf F-4 6 ε cd *“
CM cn esi cm’ cm' cm’ F-M F-<
o
in in a a a a .
co —> o o <o <o μ μ ο μ
fS co μ o o <o ο μ μ «F
fM co o μ μ ο> μ μ μ
• k • «—4 esi CM
3 JS (Π μ . .
«FF Ό F-4 μ Ό <o o Ο μ ο «β
μ F« O c- μ O μ Ο μ μ
s »«a* 1 r- f4 C*F esi μ •^j· CM μ •*8· ¢^-.
g ** ^4 μ f-4 f4 βη «4 f-4 F-4
05 *tf C in in oí μ o in o ο ιη Ο μ o
μ μ r~í c*-- μ o μ μ μ μ μ 03 μ
c- <o c*- r- μ c** μ μ C** μ μ μ
F“< r-4 F-4 f-4 μ —* »fX μ F«4 f4 μ —*
«a S3 Ο 9
05 “ SS 2 2
rt rt
33 33
C4 8 8
*» σ O
05 V 33 II ex «X
O σ c = Βϊ
« 53 9
05 * SS 55 35 Ζ
C4 ’ «Μ
« 05 c ex C «Μ rt 33
1 1 1 σ σ 2
.
05 a-> ~~
91 91 9)
♦· β c C ^4
9) «3 cn 9) tn 9 91 4Q
Ή μ •f4 *f4 ♦f4 μ •F* U ·*
Ο μ CJ o u μ o ο F-4
nrezs - CM cn ** μ μ Γ--
-44193298 táblázat (folytatás)
-45193298
Μ +5
Ö
-Ρ ί»>
r-l
Ο <Η •Ρ (3
Ν
T““í '0
-Ρ σι ι
σι
(3 (3 •ϋ a eí 'ί3 SD Ν CM « xí· CM 04 1 1 1 «—» co xr cÓ CM 1 xr CM 1 -* CM eó οϊ 1 • Χ“> χτ Λ 04
! ~ é 5 q 1__J (Λ Ξ XH ii <n έ nd σ> χ—· χ? CM <O {x- in ON 3 ε z co χ* E f in o> e* . ο» co f «η . CO ε z in in - -H CO z t In CM xí co II í 6 <η in »—t CO f“~i co - 0 i co 0 ca .—· z . . a CM CO 2C JH CO II *O x-x CO CM cd CO II •a χ—' r—ι CM O <° CM uí Q 1 S Ξ ε σι ΐη ΐδ «—1 Χ-Χ . ιη •ό» ιη t ιη οοο ed ιη Ο ** G ε Ζί ο 2 CO ο ιη CM Ο» CM <ο .3 15 XJ» II ►“> TJ χτ 04 cd • r-i £ ο In g Xj· “3 II ζ *d ο -X 1_1 CO ιη ζ ^Χ 5 42 XS» - X* « X— 0- Χϊ» *Χ · CO ε Α CO 4J ΧΗ χχ 1 χί» ΟΟ Οχ cd cd
Ώ> 03 Í4 I - g Cd >—l O CM o* in o co co o* in xX ^X o s C CM cn co co »—« Ό C Τ5 C
α 06 = β Ζ ζ
06 ez ez ζ
η 0:: Z «3 ζ -
CT Cd «Μ CM σ X»X rt 9Λ σ C4 §
ez !—J 0 1 ο rX Q
ffl ·· c 01 «3 U U 4J ο
nrnzg in CO Ο-
-4691 g
(3 m
o
Λ h
á :3 +>
o r-4
c.
$ »
o
H
GJ
-P r4 fc)
H rt ö tJ § H *-CÖ Ό N P-ι ω
04 to t
co x
JS 3 C3 . r-» II (Π e -— *q « á r • >n oo co o o3 co SS .a =
Λ1 tő u
TJ u
ca eo 04 l
.
i 04 (Ο t o
s ^js Ξ5 «Π . n io *-* - Γ- o m o* έ ~
OO SS o
«Π 04
I •
Λ 04 <n « ο δ +>
d
Ν xtf i-4
Λ d
+3 cn i
N
β <n
.. c <n «a «Ή u v
UTRZg
04
CO
S cd 53 to II to ** cd hs n <n * δ . ti n ·** eo S= . u
Bá o
• a
II
Ή X a •23 cd *O
C cq ό tT3
G cn
·.
o oo . u x.
>—> in
Ite
X—( d ' x cn
X —X d \ x cn <u
X o
-47193298 tábláza t
-48193298
-4997 táblázat cn
SP ©
•H +>
O
N ©
k ©
N ©
íb
6a '0
6n © k :© © +> -P © N r-l © Cu Ό SD
Ü -O -P
W P © © Ό 3 P-t '© '© N Ph ©
CM 04
I I I «η τ in
CM CM CM cm w
I 1 in in £
co
II r+ ö
a o
+» <H r-l r-l '© ©
S 6 8 8 _ ί=σ-Ό =¾ cn l<3
Ö 5 *e nrezs ea s
II • r—r <S
S?
in r-i = 8
O £ 63 53 n
- n £
J H* ál
F->
& in in g ±i tn . 11 —» Ξ
Π3 σι *5» *-* o
ffj X«* . t*bl cn Cn f-’ II in § á « En — 11 cn n in cn ε
m t*.
•S JS
S tő ε co
Ο ε 5> in o tn CM QQ . O O O 03 UD 0O CT) CO xp cn r—1 r-4 cn in oo cn tn m cn cn σι . - co in o in cm m o cn cd cd σ r·. »—< oo cn <o cn
-50193298
100
4. táblázat
Xlla általános képletű oldallánc-savak és szárnazókaik
N-1—C - COOR1 rnh^-j-^ ch Xlla
I
CHjCOOR1
R R1 R* IS(Nujol)y :an'‘ NKR S : ppm
1 BOC (cis) H H 3120. 1700. 1575. bp 1S3~154'C 1.50(s. 9H). 3.45(d. J=7.SHz. 2H). 7.00(t. J=7.5 Hz, 1H). 7.13(s. 1H) [CD.SOCD,].
2 BOC (trans) H H 3150. 1700. 1630. 1600. bp 165-167*C. 1.49(s. 9H). 3. 4l(d. J=7. Sári 2H). 6.89(t. J=7.5 Hz. 1H), 7.08(s. 1H) [CD,SCCD,]
3 Cbz H H 3200. 1738. 1715. 1690. bp 169-172'C. 3.44. 3. 50. (2xd. J=8Hz. 2H). 5.25(s. 2H). 7.07. 7.35(2xt. J=3Hz, 1H), 7.12(s. 1H). 7.38(brs. 5H) [CEC1,+CD,CD]
4 HCO H H 3400. 1718. 1690. 1630. 1550. bp 168'C. 3.45. 3.63(2xd, J=7. SHz. 2H), 7.14. 7.32(2xt. J= 7.5Hz. 1H). 7.23. 7.25(2xs. 1H). 8.51(s. 1H) [ara,+CD,oo].
5 CICHjOO H H 3100, 1720, 1685. 1620. bp 153-155*0. 3.45(d, J=8Hz. 2H). 4.37(s, 2H). 6.97. 7.05(2xt. J=SHz. IH). 7.23. 7.27(2xs. 1H) [CD,SOCD,].
6 BOC H Bzl 3160. 1740. 17241700, 1678. 1255. 1168. 3.95(d. J=7.5Hz. 2H). 5.50(s. 2H). 7. 26(t. J=7.S Hz. 1H), 7.30(brs, 1H). 7.49(s. 1H). 7.75{s, SH), 11. 86(brs, 1H) [CDjSOCD,].
7 HCO (2 cis: I trans)· H t-Bn 3150. 3100. 1720. 1690, 1635. op.. 1S5-1S8‘C 1.í0(s. 9H). 3.43(d. J=7Hz. 2H). 6.89. 7.00(2xt. J=7Hz. IH), 7.20, 7.26(2xs. 1H). 8.48(s. 1H) [CD,SOCD,].
3 HCO H Bzl 1735. 1630.^1620. C. 3. 69(d. J=7Hz. 2H), 5.12(s. 2H). 7.17(t, J=7Hz. IH), 7.21(s. IH). 7.32(s. EH). 8.46(s. 1H) [CD,SOCD,].
9 CIGhŰO H He ad 3.39(d. J=7.5Hz, 2H>. 3.70(s. 3H). 4.24(s. 2H), 7. ll(s. IH). 7.23(t. J=7. SHz. IH). 9. 37(brs. 2H) [CDClj.
10 CICHjCO H Bzl 1726. 1685. 1160. bp c- 3.95. 4.01(2xd, J=7. SHz. 2H). 4.71(s. 2H). 5.45. 5.47(2xs. 2H), 7.28. 7.40(2xt. J=7. SHz. IH). 7.58. 7.65(2xs. IH). 7.70(s.-Sri). 12.9(brs. IH) [a>,SOCD,].
11 Cbz H He 3400-2300, 1740. 1550. 3.58-3.73(0). 2H). 3.63(s. 3H), S.27(s, 2H), 7.03 -7.46(m. 7H) [CD,SXD,].
12 Cbz (trans) H t-Bu 3160-2200. 1720. 1680. 1635. op. 169-171 *C 1.42(s. 9H>. 3. 53(d. J=7Hz. 2H). 5.29(s. IH), 7. 27(t. J=7Kz. IH). 7.35(s. IH), 7.30-7.50(n. SH) [0),000,].
13 Cbz (cis) H t-Bu ad 1.44(3,^), 3.53(d. J=7Hz, 2H), 5.27(s. 2H), 7. 13(t. J=7Hz. IH), 7.24(s. IH), 7.30-7.47(m. 5H) [ara,].
14 Cbz (2 cis; 1 trans) H He- Bzl 3150-2050. 1720. 1670. 1620. 1570. op. 160-163'C. 2.33(s, 3H). 2.53. 2.70(2xd. J=8Hz. 2H). 5. ll(s. 2H). 5.26(5. 2H). 6.99-7.40(m. 10H) [CDC1,0,00].
15 Cbz (2 cis: 3 trans) H Bzl 1725, 1675. 1620. 1575. op. 164-166'C. 3.51. 3.73(2xd. J=7Hz. 2H), 5.13(s. 2H). 5.25 (s. 2H), 7.06. 7.10(2xs. IH). 7.0-7.5(m. 11H) [ara,-CD ,00],
-51193298
101 102 h, táblázat (folytatás)
R R1 RJ IR(Nujol)Ρ :<=Γι NMR S : ppm
16 H A (HC1 só.) 1 Me H 3330-2450. 1720. 1680. 1630. 3.39(d. J=7Hz. 2H). 3.73(s. 3H). 6.88(s. 1H). 7. 25(t. J-7Hz, 1H) [CDjSOCD,].
17 Cbz H PMB 1720. 1575. 1515. op . 145-148*0. 3. 80(d. J=8Hz. 2H>. 3.90(s. 3H). 5. 20(s. 2H). 5.33(s, 2H). 7.0G(s. 1H). 6.85-7.6Ó(m, 10H) [CDCl.-CDjCO].
18 H (HCL só) Me Me 3200. 1720. 1625. 1605. [CHC1,]. 3.44(d. J=7Hz. 2H), 3.75(s. 3H). 3.85. 3.88(2*5. 3H), 6.70. 6.75(2xs. 1H). S.'97. 7.43(2xt. J=7Hz 1H) [CDCli-CDjCD].
19 BOC (trans) öe Te 3415. 1720. 1541. 1155 [CHCld. 1.52(s. 9H), 3.54(d. J=6.SHz. 2H). 3. 64(s. 3H). 3.76(s, 3H), 7. ll(s. 1H). 7.18(t. J=6.SHz. 1H), 9.12(brs. 1H) [CDCld-
20 BOC (cis) Me Me 3410. 1720. 1541. 1150 [CHCld· l.Slís. 9H). 3.54(d. J=6.5Hz. 2H). 3.69(s. 3H), 3.83(s. 3H), 7.03(s, 1H). 7.08(t. J=6.SKz. 1H). 9.12(brs. 1H) [CDCld-
21 Cbz - Me Me 3390, 1720, 1540 [CKCL,]. 3.41, 3.48(2*d, J=8Hz. 2H). 3.65. 3.73, 3.59. 3.83(4*s. 6H). 5.24(s. 2H). 7.00-7.37(m. 7H) [CDCld-
22 Cbz Et Et 3395. 1720 [CHCld. L.19. 1.20. 1.22. 1.30(4*t, J=8Hz. 6H), 3.34. 3.42(2*d. J=8Hz, 2H), 4.08. 4.12. 4.15. 4.24 (4*q. J=8Hz. 4H). 5.21. 5.22. 5.24(3xs. 2H). 7.03. 7.13(2*t. J=8Hz, 1H), 7.03(s, IH), 7.31(s. 5H), 10.15(brs. lH)[CDCld.
23 Cbz BzL BzL 3400, 1725 [CHCld. 3.31, 3. 42(2*d. J=7Hz. 2H). 5.01. 5.03. 5.11. 5.17(4*s, 6H). 6.96-7.3Q(m. 17H), 10.19(brs. 1H) [CDCld.
24 Cbz PMB Bzl ad 3.40(d, J=7Hz. 2H), 3.75{s. 3H). 5.10(s. 2H). 5.15(s. 2H). 5.20(s. 2H). 6.8-7. <í(m, 16H) [arad.
25 Cbz BH Bzl 3490. 1725 [CDC1,]. 3.34, 3.40(2*d. J=7Hz. 2K), 5.02. 5.05. 5.09. 5.17(4*5, 4H), 6. 8-7. 4(m. 23H), 9. 90(brs. LH) CCDCLj.
26 HCO (trans) Me Me 3380. 3140. 1722. 1705. 1695 [CHC1,] op.100*C. 3.46(d. J=7. SHz. 2H). 3.56(s. 3H). 3.78(s. 3H). 7.05(s, 1H). 7.24(t. J=7.5Hz. 1H). 8.49(s. 1H) [CDCld-
27 HCO (cis) Me Me 3390. 3150, 1715. 1700. 1535 [Ód,]. 3.56(d. J=7.0Hz. 2H). 3.73(s. 3H). 3.84(s, 3H). 7. 02(t, J=7Kz, 1H). 7.12(s. 1H), 8.55(s. 1H) [CDCld.
23 HCO (cis) Me t-Bu. 3380. 1710. 1540 [CHCldop. 101-104*0 1. 47(s. 3H), 3.50(d. J=7Hz. 2H>, 3.86(s. 3H), 7.07(t. J=7Hz. 1H). 7.13(s, 1H). 8.60(s. LH) [CD CLd-
29 HCO (trans) Me t-Bu nd 1. 44(s. 3H). 3. 27(d. J=7Hz. 2H). 3.80(s. 3H). 7.05(s. LH), 7. 3l(t. J=7Hz, 1H). 8.52(s. 1H) ·· [CDCld-
30 CIGhCO (trans) Me Me ad 3.50(d. J=6.SHz. 2H). 3.68(s. 3H). 3.79(s. 3H). 4.25(s. 2H), 7.24(s. 1H), 7.24(t. J=6. SHz. 1H> [CDCljJ.
31 ClGhOO (cis) Me Ke 3470. 1725. 1715. 1680, 1535 [arad. 3.60(d. J=7Hz. 2H), 3.7S(s, 3H). 3.37(s. 3H). 4. 27(s. 2H). 7.18(s. 1H), 7.18(t. J=7Hz. 1H) [cicid.
32 Ph,C (3 cis = 2 trans) Mg Me 3380. 1720. 1703. 1500. 1480. 1425 [CHCld- 3.43(d. J=6. SHz. 2H). 3.26, 3. 64(2*s. 3H), 3.70. 3.75(2*5. 3K). 6.44. 6. 63(2*s. 1H). 6.54. 6.70 (2*s. LH). 7.0l(t. J=6. SHz. 1H), 7.25(s. LSH) [arad.
-52193298

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű 7 béta-1 (karboxi-alkenoil) -amino] -3-cefém-4-karbonsav-származékok — a képletben
    R fenilcsoport vagy 5-tagú, oxigén-, kén- és nitrogénatom közül 1-3 heteroatomot tartalmazó, monociklusos heterociklusos csoport, amely adott esetben aminocsoporttal lehet helyettesítve és az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoporttal, az alkilrészekben 1-4 szénatomos trialkil-szililcsoporttal, az alkilrészekben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoporttal vagy nitro-benzil-csoporttal védett lehet;
    R1 hidrogén- vagy halogénatom,vagy
    1- 4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 egyeskötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 1-4 szénatomos tioalkiléncsoport;
    R3 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkálifématom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenilcsoport, difenil-metil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil- (1 -2 szén atomos) - alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoiloxi-alkilcsoport;
    hidrogénatom vagy metoxicsoport; hidrogénatom, adott esetben 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos al kanoiloxicsoporttal, karbamoiloxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 5-tagú kén- és nitrogénatom közül 3 vagy 4 heteroatomot tartalmazó, monociklusos heterociklusos tio-csoporttal,vagy píridinium-csoporttal helyettesített metilcsoport, és a heterociklusos csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, butoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos amino-alkilcsoporttal, butoxi-karbon’il-amino- (1-4 szén atomos) -alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; adott esetben ciano-, karboxi-, butoxi-karbonil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált
  2. 2- 4 szénatomos alkenil-esoport, hidroxilcsoport 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-tio-csoport, 2-4 szénatomos alkenil-tiocsoport vagy halogénatom;
    QÍQÍ
    104
    X oxigén- vagy kénatom,vagy szulfinilcsoport —, geometriai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű 7 béta-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékot — a képletben
    R4, R5, R6 és X jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — vagy reakcióképes származékát egy III általános képletű karboxi-alkénsavval — a képletben
    R, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — vagy reakcióképes származékával acilezünk; vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatom vagy szulfinil-csoport, R-R6 a tárgyi körben megadott, egy XIII általános képletű cefám-származékot - a képletben X1 hidroxilcsoport vagy észterezett hidroxilcsoport, X kénatom vagy szulfinil-csoport, R-R6 a tárgyi körben megadott—szerves bázissal, előnyösen trialkil-aminnal reagáltatunk; vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R6 hidrogénatom, X kénatom, R-R4 és R6 a tárgyi körben megadott, egy XIV általános képletű vegyületet—a képletben R7 halogénatom, előnyösen klóratom, vagy aciloxicsoport, előnyösen metánszulfoniloxicsoport-redukálunk, előnyösen cinkkel savas közegben, majd kívánt esetben X helyen kénatomot tartalmazó vegyületben a kénatomot szulfinilcsoporttá oxidáljuk vagy X helyen szulfinilcsoportot tartalmazó vegyületben a szulfinilcso portot kénatommá redukáljuk;
    kívánt és/vagy szükséges esetben a jelenlévő amino- és/vagy karboxicsoportot védő csoporto(ka)t eltávolítjuk;
    kívánt esetben R3 és/vagy R6 helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R3 és/vagy R6 a tárgyi körben megadott jelentésében meghatározott észterévé vagy sójává átalakítjuk; kívánt esetben a kapott vegyületet geometriai izomerjeire szétválasztjuk;
    kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 10. 03.)
    2. Eljárás az I általános képletű 7 béta- [karboxi- (2-amíno-tiazol-4-il) -alkenői 1-ami no] -3-cefém-4-karbonsav-származékok — a képletben
    R adott esetben az aminocsoporton 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoporttal 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, adott esetben halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoporttal, az alkilrészekben 1-4 szénatomos trialkil-szililcsoportta 1, az alkilrészekben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-alki[csoporttal vagy nitro-benzilcsoporttal' .védett 2-amino-tiazol-4-il-csoport;
    -53193298
    105
    Rl hidrogénatom;
    R2 egyeskötés, vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
    R3 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkálifématom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenilcsoport, difenil-metilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil- (1 -2 szénatomos) -alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoiloxi-alkilcsoport;
    R4 hidrogénatom vagy metoxicsoport;
    R5 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottal,
    X kénatom —és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 7béta-amino-3-cefe'm-4-karbonsav-származékot — a képletben
    R4, R5, R6 és X jelentése a tárgyi körben megadott-vagy reakcióképes származékát egy III általános képletű karboxi-alkénsavval - a képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékával acilezünk, majd kívánt és/vagy szükséges esetben a jelenlévő amino- és/vagy karboxicsoportot védő csoporto (ka)t eltávolítjuk; kívánt esetben R3 és/vagy R® helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R3 és/vagy R6 tárgyi körben megadott jelentésében meghatározott észterévé vagy sójává általakítjuk; kívánt esetben a kapott vegyületet geometriai izomerjeire szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 04/1
  3. 3. Eljárás az I általános képletű 7 béta- [ (karboxi-alkenői 1) - amino] -3-cefém-4-karbonsavszármazékok-a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, és X jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal - és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 7béta-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékot - a képletben R4, R5, R6 és X a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát egy III általános képletű karboxi-alkénsavval - R, R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékával acilezünk, majd kívánt és/vagy szükséges esetben a jelenlévő amino- és/vagy karboxicsoportot védő csoporto (ka)t eltávolítjuk;
    kívánt esetben R3 és/vagy R6 helyen hidro génatomot tartalmazó vegyületet R3 és/vagy R6 tárgyi körben megadott jelentésében meghatározott észterévé vagy sójává átalakítjuk;
    kívánt esetben a kapott vegyületet geometriai izomerjeire szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1984. 02. 03.)
  4. 4. Eljárás az I általános képletű 7béta- [(kar boxi-al ke nőit)- amino]- 3-cefém-4-karbonsav-származékok - a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és X jelentése azonos az 1. igény54
    106 pontban megadottakkal — és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű 7béta-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékot - a képletben R4, R5, R6 és X a tárgyi körben megadottvagy reakcióképes származékát egy III általános képletű karboxi-alkénsavval - R, R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott-vagy reakcióképes származékával acilezünk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, X kénatom, R-R^ és R6 a tárgyi körben megadott, egy XIV általános képletű vegyületet-a képletben R7 halogénatom, előnyösen klóratom vagy aciloxicsoport, előnyösen metánszulfoniloxicsoport-redukálunk, előnyösen cinkkel savas közegben, majd kívánt és/vagy szükséges esetben a jelenlévő amino- és/vagy karboxicsoportot védő csoporto(ka)t eltávolítjuk;
    kívánt esetben R3 és/vagy R6 helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R3 és/vagy R6 tárgyi körben megadott jelentésében meghatározott észterévé vagy sójává átalakítjuk;
    kívánt esetben a kapott vegyületet geometriai izomerjeire szétválasztjuk. (Elsőbbsége:
    1984 . 05. 18.)
  5. 5. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 7béta- [ (karboxi-alkenoil)-amino] -3-cefém-4-karbonsav-származékot - a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, és X az 1. igénypontban meghatározott-,geometriai izomerjét vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyeb segédanyagokkal gyógyszerkészítménynyé feldolgozunk. (Elsőbbsége: 1984.10.03.)
  6. 6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 7béta- [ (karboxi-alkenoil)-amino] -3-cefém 4-karbonsav-származékot - a képletben R,R',R2,R3,R4,R5 és R6 és X a 2. igénypontban meghatározott - vagy geometriai izomerjét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, 022a/ jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. (Elsőbbsége: 1983.10.04.)
  7. 7. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 7béta- [ (karboxi-alkenoil) -amino] -3-cefém 4-karbonsav-származékot - a képletben R, R1, R2, R3, R4, R\ R6 és X a 3. igénypontban meghatározott - vagy geometriai izomerjét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanya-54193298
    107 gokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. (Elsőbbsége: 1984. 02. 03.)
  8. 8. Eljárás hatóanyagként I általános képletü 7béta- [ (karboxí-alkenoil) -amino] -3-cefém-4-karbonsav-származékot — a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és X a 4, igénypontban meghatározott ~ vagy geometriai izomerjét
    108 tartalmazó gyógyszerkészítmények előállí tására,azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hor5 dozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
HU843743A 1983-10-04 1984-10-03 Process for production of derivatives of //carboxialkenoil/-amino//-cefem carbonic acid HU193298B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58186601A JPS6078987A (ja) 1983-10-04 1983-10-04 アクリルアミドセフアロスポリン類
JP59018563A JPS60163884A (ja) 1984-02-03 1984-02-03 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) 1984-05-18 1984-05-18 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36129A HUT36129A (en) 1985-08-28
HU193298B true HU193298B (en) 1987-09-28

Family

ID=27282263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843743A HU193298B (en) 1983-10-04 1984-10-03 Process for production of derivatives of //carboxialkenoil/-amino//-cefem carbonic acid

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4634697A (hu)
EP (1) EP0136721B1 (hu)
KR (2) KR880002376B1 (hu)
AR (1) AR242392A1 (hu)
AT (1) ATE99311T1 (hu)
AU (2) AU575854B2 (hu)
CA (2) CA1238910A (hu)
DE (2) DE3486259T2 (hu)
DK (1) DK171043B1 (hu)
ES (3) ES8604602A1 (hu)
FI (1) FI82057C (hu)
GB (3) GB2154580B (hu)
GR (1) GR80544B (hu)
HU (1) HU193298B (hu)
IE (1) IE57744B1 (hu)
IL (3) IL84653A (hu)
MX (1) MX174328B (hu)
NL (1) NL940013I2 (hu)
NO (2) NO173238C (hu)
NZ (2) NZ218741A (hu)
PH (2) PH20223A (hu)
PT (1) PT79287A (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
JPS6124580A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Shionogi & Co Ltd アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法
JPS6153272A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Shionogi & Co Ltd グルタル酸誘導体の製法
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
EP0202046B1 (en) 1985-04-30 1991-01-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
DE3745094B4 (de) * 1986-07-02 2004-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung
NZ220764A (en) * 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
US5017380A (en) * 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
AT396652B (de) * 1986-07-02 1993-11-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5079242A (en) * 1987-03-11 1992-01-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5612048A (en) * 1994-11-22 1997-03-18 Amvac Chemical Corporation Stabilized moisture-sensitive pesticide composition and method of making
US5571910A (en) * 1994-12-09 1996-11-05 Schering Corporation Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins
JPH101482A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Otsuka Chem Co Ltd ３−ノルセフェム化合物の製造法
US6544555B2 (en) * 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050152852A1 (en) * 2002-05-27 2005-07-14 Morinaga & Co., Ltd. Use of antibacterial component extracted from cacao mass for inhibiting the growth of periodontal bacteria
AU2004258944B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533292C (en) * 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258949B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007502296A (ja) * 2003-08-11 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション ロバストペレット
US8062672B2 (en) * 2003-08-12 2011-11-22 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1701705A4 (en) * 2003-12-24 2007-08-08 Advancis Pharmaceutical Corp IMPROVED ABSORPTION OF MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS
WO2006014427A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
MX2009006880A (es) 2006-12-22 2009-07-03 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
CN101611002A (zh) * 2006-12-22 2009-12-23 先灵公司 用于治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物
ATE543808T1 (de) 2006-12-22 2012-02-15 Schering Corp 5,6-ring-annelierte indolderivate und ihre verwendung
AU2008295476B2 (en) * 2007-08-29 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2, 3-Substituted Indole Derivatives for treating viral infections
MX2010002317A (es) 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados de indol sustituidos y metodos para su utilizacion.
PE20090994A1 (es) * 2007-08-29 2009-08-03 Schering Corp Derivados de azaindol 2,3-sustituidos como agentes antivirales
US8377928B2 (en) * 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
JP5249344B2 (ja) * 2007-11-16 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体およびその使用
CN102159579B (zh) * 2008-06-13 2015-03-25 默沙东公司 三环吲哚衍生物及其使用方法
CA2734489C (en) 2008-08-20 2016-11-08 Southern Research Institute Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AR072940A1 (es) 2008-08-20 2010-09-29 Schering Corp Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etinilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales
EP2326627A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8470834B2 (en) 2008-08-20 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
CA2785488A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2011224698A1 (en) 2010-03-09 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Silyl Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN101824004B (zh) * 2010-04-30 2012-02-22 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种头孢布烯侧链的合成工艺
WO2011139253A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
AU2011286276A1 (en) 2010-07-26 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9254292B2 (en) 2010-09-29 2016-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES
WO2013109225A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical tablet formulations comprising ceftibuten
WO2013151518A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Mahmut Bilgic Capsule formulations comprising ceftibuten
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
EP3063140A4 (en) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP3031450A1 (en) 2014-12-12 2016-06-15 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten capsule compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB149039A (en) * 1919-04-30 1920-07-30 Lawrence Ennis Improvements in or relating to steel framed cottages
GB966131A (en) * 1959-04-07 1964-08-06 Union Carbide Corp Process for the preparation of organic compounds
US3994888A (en) * 1973-06-18 1976-11-30 Eli Lilly And Company Cephalosporin cleavage process
GB1497039A (en) * 1973-12-05 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Penicillins and cephalosporins
US4263212A (en) * 1979-02-28 1981-04-21 Rikagaku Kenkyusho Process for preparation of substituted olefins
GB2076801A (en) * 1980-04-14 1981-12-09 Erba Farmitalia alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen
CA1201431A (en) * 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
DE3224866A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
NL940013I2 (nl) 1999-06-01
KR850002989A (ko) 1985-05-28
DE3486259T2 (de) 1994-07-21
NO176567C (no) 1995-04-26
HUT36129A (en) 1985-08-28
IL73159A (en) 1990-08-31
FI843871L (fi) 1985-04-05
GB8700123D0 (en) 1987-02-11
EP0136721A2 (en) 1985-04-10
EP0136721B1 (en) 1993-12-29
NO173238B (no) 1993-08-09
GB8424923D0 (en) 1984-11-07
AU3330084A (en) 1985-05-09
US4748170A (en) 1988-05-31
ES547301A0 (es) 1986-03-16
KR880002376B1 (ko) 1988-11-03
EP0136721A3 (en) 1986-01-22
US4912224A (en) 1990-03-27
FI843871A0 (fi) 1984-10-02
MX174328B (es) 1994-05-09
DK474584A (da) 1985-04-05
AU601842B2 (en) 1990-09-20
GB2154580A (en) 1985-09-11
FI82057B (fi) 1990-09-28
ES8605278A1 (es) 1986-03-16
NO173238C (no) 1993-11-17
CA1238910A (en) 1988-07-05
DK171043B1 (da) 1996-04-29
NL940013I1 (nl) 1994-08-16
NO853806L (no) 1985-04-09
IL84653A (en) 1990-08-31
DK474584D0 (da) 1984-10-03
CA1272713A (en) 1990-08-14
GB2190914B (en) 1988-08-17
FI82057C (fi) 1991-01-10
KR880002684B1 (ko) 1988-12-20
ES8604602A1 (es) 1986-02-01
GB2190914A (en) 1987-12-02
AU1619488A (en) 1988-08-11
NO176567B (no) 1995-01-16
GB2154580B (en) 1988-08-17
NO843956L (no) 1985-04-09
NZ209634A (en) 1988-07-28
IL84653A0 (en) 1988-04-29
PH21766A (en) 1988-02-18
IE57744B1 (en) 1993-03-24
GB2198727A (en) 1988-06-22
DE3486259D1 (de) 1994-02-10
GB2198727B (en) 1988-11-16
CA1272713C (hu) 1990-08-14
ES8700222A1 (es) 1986-11-16
US4634697A (en) 1987-01-06
ATE99311T1 (de) 1994-01-15
PT79287A (en) 1984-11-01
IE842524L (en) 1985-04-04
GB8726623D0 (en) 1987-12-16
AU575854B2 (en) 1988-08-11
NZ218741A (en) 1988-07-28
ES547300A0 (es) 1986-11-16
DE136721T1 (de) 1985-08-29
AR242392A1 (es) 1993-03-31
ES536502A0 (es) 1986-02-01
IL73159A0 (en) 1985-01-31
PH20223A (en) 1986-10-23
GR80544B (en) 1985-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193298B (en) Process for production of derivatives of //carboxialkenoil/-amino//-cefem carbonic acid
CS209878B2 (en) Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid
NL8400229A (nl) Gesubstitueerde vinyl-cefalosporinen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.
US6066630A (en) Cephalosporin antibiotics
JP2618119B2 (ja) チオアルキルチオセファロスポリン誘導体
KR870002166B1 (ko) 항박테리아 화합물의 제조방법
NO864674L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser.
US4943567A (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4254119A (en) 3-Unsubstituted-3-cephem compounds
NO852294L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme cefemforbindelser.
EP0107928B1 (en) Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use
US6025352A (en) Cephalosporin antibiotics
US5362724A (en) Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives
JPS63307884A (ja) β−ラクタム化合物及びその塩、その製造方法及び薬剤
US4203982A (en) Arylmalonamidomethoxycephalosporins
DD232049A5 (de) Verfahren zur herstellung von carboxyalkenamidocephalosporinen
CS268513B2 (en) Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production
HU191378B (en) Process for producing of vinil-tio-acetamid-oxa-cef-3-em-carbonic acid derivates
JPH11322757A (ja) 新規セフェム化合物
PL167135B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny
LT4193B (en) Cephalosporin antibiotics
CS209879B2 (cs) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628