AT396652B - Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen - Google Patents

Description

AT396652B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hartgelatinekapsel-Zusammensetzungen eines stabilen kristallinen Di- oder Trihydrats der 7ß-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure (nachstehend mit 7432-S bezeichnet), die für die Behandlung oder Vorbeugung bakterieller Infektionen wertvoll sind, und zwar zur Herstellung einer stabilen Zusammensetzung eines pharmazeutisch wirksamen Anteils des 7432-S-Hydrats in einer Hartgelatinekapsel, die entlang dem Übergang zwischen der Kappe und dem Körper der Kapsel mit einem Gelatinestreifei abgedichtet ist

Die Verbindung 7432-S, die aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums gegen Gram-positive und Gramnegative Bakterien wertvoll ist, ist in der JP-Patentveröffentlichung (Kokai) 60-78 987 geoffenbart (EP-A2-0136 721).

Eine Kapselzusammensetzung, die durch eine Gelatinedichtung geschützt ist, ist im JP-GBm 45-20800 beschrieben, in dem ein Verfahren angegeben ist, bei dem eine Flüssigkeit in eine Kapsel gefüllt und die Kapsel abgedichtet wird.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindung 7432-S auch in kristalliner Form nicht stabil ist und beim Stehen über einen längeren Zeitraum ihre Wirksamkeit verliert oder ihre Farbe ändert. Untersuchungen ergaben, daß der Grund darin liegt, daß die Verbindung durch Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid in üblicher Weise hergestellt wurde, wobei wasserfreies Material erhalten wurde. Weitere Untersuchungen mit üblichen Stabilisierungsverfahren, z. B. Zugabe eines Stabilisators, Trockengranulation von in Wasser instabilen antibakteriellen Mitteln oder Filmüberzug auf Granulat, führten nicht zu einer zufriedenstellenden Stabilisierung des antibakteriellen Mittels. Für die klinische Verwendung dieser Verbindung war eine stabilere Form notwendig.

Es wurde nun gefunden, daß 1. ) das kristalline 7432-S-Hydrat konstante Werte in der Röntgenstrukturanalyse und eine hohe chemische

Stabilität aufweist, und 2. ) das Hydrat, wenn es in eine Hartgelatinekapsel gefüllt und die Kapsel am Übergang zwischen Kappe und Körper mit einem Gelatinestreifen abgedichtet wird, vor Farbänderung und Aktivitätsverlust geschützt ist.

Dieses Verfahren war als wertvoll nur für Kapseln mit Flüssigkeit und nicht für erfindungsgemäß hergestellte Kapseln mit einem Feststoff bekannt;

Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, die Stabilität von 7432-S zu verbessern, und gefunden, daß ein kristallines Hydrat, das unter spezifischen Bedingungen hergestellt wird, praktisch die gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse zeigt und eine hohe chemische Stabilität aufweist, so daß es über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden kann.

Das kristalline Hydrat ist ein leicht gelblich-weißes bis blaßgelblich-weißes mikrokristallines Pulver. Die Elementaranalyse der Kristalle ergab, daß das Hydrat 2 Mole Kristallwasser plus bis zu 1 Mol zusätzlichem Kristallwasser enthält, in Abhängigkeit von den Bedingungen, z. B. bei der Kristallisation und dem Trocknen. Der Wassergehalt wurde nach der Karl-Fischer-Methode bestimmt und liegt im Bereich von 7 bis 14 %, insbesondere 8,7 bis 12,5 %, was dem Di- bis Trihydrat oder einem Gemisch dies» entspricht.

Das Ihermogramm bei Atmosphärendruck ergibt, daß die ersten und zweiten Wassermoleküle bis zu etwa 140 °C erhalten bleiben, daß aber das dritte Wassermolekül bei 30 bis 60 °C verloren geht. Die obige Tatsache erklärt sich dadurch, daß das dritte Wassermolekül lose in der Kristallstruktur gebunden ist und beispielsweise durch Hitze, niedrige Luftfeuchtigkeit oder verminderten Druck leicht verloren geht Jedes kristalline Hydrat mit einem Wassergehalt im obigen Bereich, d. h. im Bereich des Di- bis Trihydrats, zeigt praktisch die gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse; diese sind in Tabelle I gezeigt

TahelLeJ

Die Rötgenstrukturanalyse wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Röntgenstrahlen: Wellenlänge λ=0,15418 nm (Kupfer Ka, Nickel-Filter) 40 kV - 20 mA. Der Netzebenenabstand d ist in A-Einheiten angegeben. Die relative Intensität I/IQ gibt die Intensität in % bei 2,095 nm an. d Wo d % d % d W0 5,90 12 20,95 100 28,70 17 35,93 8 7,35 8 21,15 70 29,40 27 3638 24 -2-

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Tabelle I (Fortsetzung) 5 d W0 d W0 d W0 d W0 9,45 92 21,75 25 29,60 11 37,00 7 10 10,15 21 22,25 49 29,90 16 3830 26 12,08 46 23,85 62 30,40 19 38,65 10 14,87 30 24,50 39 31,10 53 3930 15 15,65 14 24,80 16 31,60 23 39,60 21 16,25 13 25,50 34 31,78 34 4037 15 15 1835 24 25,85 66 33,02 28 4132 22 18,90 71 26,60 16 3335 23 4235 8 19,14 77 27,02 59 33,86 17 4430 9 19,40 60 2730 35 3530 16 2038 88 2835 54 35,65 10 20

Das kristalline Hydrat enthält 96 bis 100 %, insbesondere 99,0 bis 99,8 %, des cis-geometrischen Isomeren, d. h. des ^-geometrischen Isomeren an der Seitenketten-Doppelbindung in 7-Stellung, unabhängig vom 25 Verhältnis im Ausgangsstoff. Es zeigt eine starke Absorptionsbande bei 1700 cm'* in einem IR-Absorptions-spektrum in einem Kaliumbromid-Preßling. Diese Bande wird bei wasserfreien Kristallen nicht gefunden.

Das kristalline Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure wird dadurch hergestellt, daß man durch Erhöhung des pH-Wertes einer wässerigen sauren Lösung der zu kristallisierenden Verbindung und durch Reifung der Kristalle erhaltene feuchte Kristalle der 7ß-[(Z)-30 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure einem Trocknungsprozeß bei 0 bis 60 °C in einem inerten Gas bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % durch stationäre, Durchfluß-^.Umluft- oder Wirbelschichttrocknung unterwirft.

Ein pharmazeutisch wirksamer Anteil des kristallinen Hydrats kann in Form einer oralen Zusammensetzung (insbesondere Kapseln, Granulate oder Tabletten) zur Vorbeugung oder Behandlung bakterieller 35 Infektionen eingesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform kann das kristalline Hydrat zur Weiterverwendung nach einem bestimmten Zeitraum aufbewahrt werden.

Es wurde nach einer Zusammensetzung gesucht, in der die 7432-S-Hydrate über einen längeren Zeitraum stabil sind, und gefunden, daß das Einfüllen des Hydrats in eine Hartgelatinekapsel und das Abdichten mit einem Gelatinestreifen zu einer wesentlich geringeren Farbänderung und einem wesentlich geringeren 40 Aktivitätsverlust führte.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Hartgelatinekapselzusammensetzung eines kristallinen Hydrats der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoyl-ammo]-3-cephem-4-carbonsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wässerige Gelatinelösung, die ein niederes Alkanol, Äther, Keton oder einen Ester enthält, entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper 45 einer Kapsel aufbringt und bei 0 bis 80 °C trocknet.

Die erfindungsgemäß hergestellte Zubereitung der Kapseln kann somit durch Mischen eines pharmazeutisch wirksamen Anteils des Hydrats mit einem Additiv, wie einem Füllstoff oder Gleitmittel, Einfüllen in eine Kapsel, Aufbringen einer wässerigen Lösung von Gelatine auf den Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel und durch anschließendes Trocknen zu einem Gelatinestreifen erfolgen. 50 Die Hartgelatinekapsel kann eine übliche im Handel erhältliche Kapsel, ohne bestimmte Begrenzung in Größe oder Farbe, sein. Sie kann einen Farbstoff und/oder ein Pigment enthalten.

Obwohl der Zusatz eines Additivs, wie eines Füllstoffs oder Gleitmittels, keine Voraussetzung für den Schutz des Hydrats vor Verfärbung oder Aktivitätsverlust ist, wird es wegen der besseren Handhabbarkeit zum Einfüllen eines pahrmazeutisch wirksamen Anteils des Hydrats in eine Kapsel verwendet Der Füllstoff 55 kann ein für Pulver oder Granulat üblicher sein, wie Zucker, beispielsweise Glucose, Fructose oder Lactose, Stärke, wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, oder Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methylcellulose oder Methyläthylcellulose. Das Gleitmittel kann ein für Pulver, Granulate oder Tabletten übliches sein, beispielsweise gereinigtes Talkum, Stearinsäure oder Salze hievon, wie das Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalz, Borax, flüssiges Paraffin, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol (durchschnittliche Molekular-60 masse 6000) Camaubawachs oder hydriertes Öl.

Die wässerige Gelatinelösung kann durch Lösen von 10 bis 30 %, insbesondere 15 bis 25 %, Gelatine in -3-

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Wasser, das gegebenenfalls 1 bis 40 % eines niederen Alkanols, wie 20 bis 30 % Methanol, Äthanol, Propanol oder Glycerin, Äther, wie 0,5 bis 10 % Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Polysorbate), Keton oder Ester enthalten kann, in üblicher Weise hergestellt werden, so daß die Lösung am Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel aufgebracht und bei 0 bis 80 °C beispielsweise durch einen Luftstrom oder Hitze getrocknet 5 werden kann. Üblicherweise werden 5 bis 50 mg der Gelatinelösung, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen Pigment, auf eine Gelatinekapsel der Größe 2 bis 4 aufgebracht

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

In diesen Beispielen und den Vergleichsbeispielen 1 bis 6 liegt das 7432-S-Hydrat in kristalliner Form mit einem Wassergehalt von 10 % (bestimmt nach der Karl-Fischer-Methode) vor. 10

Beispiel 1: 1 kg 7432-S-Hydrat, 1,18 kg kristalline Cellulose und 0,02 kg Magnesiumstearat (jeweils ein Pulver von 0,25 mm) werden 20 min unter Verwendung eines 101 Mischers vom V-Typ gemischt Jeweils 253 mg des gemischten Pulvers werden in eine weiße Hartgelatinekapsel Nr. 2, die 3,5 % Titandioxid enthält, gefüllt 15 Anschließend wird die Gelatine-Dichtungslösung (17 bis 26 mg bei 60 °C, wässerige Lösung von 21,13 % Gelatine und 2 % Polyäthylenglykol-(20)-Sorbitanmonooleat (Polysorbate 80) entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel unter Verwendung einer Hard-Kapseldichtungsmaschine S-100 (Japan Elanco Company) aufgebracht und 5 min bei Raumtemperatur in einem Luftstrom getrocknet Das Produkt enthält 100 mg Wirkstoff 7432-S pro Kapsel. 20

Präpisl?; 1 kg 7432-S-Hydrat 1,9 kg Lactose und 0,1 kg hydriertes Rizinusöl (jeweils Pulver von 0,25 mm) werden 20 min unter Verwendung eines 101 Mischers vom V-Typ gemischt Jeweils 172 mg des gemischten Pulvers werden in eine weiße Hartgelatinekapsel Nr. 2, die 6 % Titandioxid enthält gefüllt Anschließend wird die 25 Gelatine-Dichtungslösung (20 bis 25 rag bei 55 °C, wässerige Lösung von 22 % Gelatine, 5 % Glycerin und 30 % Äthanol) entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel unter Verwendung ein»* Hard-Kapseldichtungsmaschine S-100 (Japan Elanco Company) aufgebracht und 5 min bei Raumtemperatur in einem Luftstrom getrocknet. Das Produkt enthält 50 mg Wirkstoff 7432-S pro Kapsel. 30 geispigl-3; 1 kg 7432-S-Hydrat, 0,5 kg kristalline Cellulose und 0,02 kg pulverförmiges Camaubawachs (Pulver von 0,25 mm) werden 20 min unter Verwendung eines 101 Mischers vom V-Typ gemischt Jeweils 171 mg des gemischten..Pulyers werden in eine weiße Hartgelatinekapsel Nr. 4, die 2,1 % Titandioxid enthält gefüllt Anschließend wird die Gelatine-Dichtungslösung (10 bis 20 mg bei 60 eC, wässerige Lösung von 22 % Gelatine 35 und 2 % Polyäthylenglykol-(20)-Sorbitanmonooleat (Polysorbate 80) entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel unter Verwendung einer Hard-Kapseldichtungsmaschine S-100 (Japan Elanco Company) aufgebracht und 4 min bei Raumtemperatur in einem Luftstrom getrocknet. Das Produkt enthält 100 mg Wirkstoff 7432-S pro Kapsel. 40 Beispiel 4:

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung einer transparenten Hartgelatinekapsel Nr. 4 eine Kapsel zubereitet

Beispiel 5: 45 Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung einer nicht-transparenten blauen Hartgelatinekapsel Nr. 4, die blauen Farbstoff Nr. 1 (Trace blue dye No. 1 gemäß JSFA, Brilliant blue FCF), roten Farbstoff Nr. 3 (Red dye No. 3 gemäß JSFA, Erythrosin) und Titandioxid enthält, eine Kapsel zubereitet

Beispiel 6: 50 Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung einer nicht-transparenten roten Hartgelatinekapsel Nr. 4, die blauen Farbstoff Nr. 1, roten Farbstoff Nr. 3, gelben Farbstoff Nr. 5 (Yellow dye No. 5 gemäß JSFA, Sunset yellow FCF) und Titandioxid enthält eine Kapsel zubereitet

Vergleichsbeispiel 1: 55 1 kg 7432-S-Hydrat, 1,08 kg kristalline. Cellulose, Benzylhydroxyanisol als Antioxidans (10 mg Pulver von 0,25 mm) und 0,02 kg Magnesiumstearat werden in einem 101-Mischer vom V-Typ gemischt Jeweils 253 mg des gemischten Pulvers werden in eine weiße Hartgelatinekapsel Nr. 2, die 3,5 % Titandioxid enthält gefüllt Das Produkt enthält 100 mg des Wirkstoffes 7432-S pro Kapsel. 60 Vergleichsbeispiel 2: 1 kg 7432-S-Hydrat 1,18 kg kristalline Cellulose und 0,02 kg Magnesiumstearat (Pulver von 0,25 mm) werden 20 min in einem 101-Mischer vom V-Typ gemischt Jeweils 253 mg des gemischten Pulvers werden in -4-

AT396652B eine weiße Hartgelatinekapsel Nr. 2, die 3,5 % Titandioxid enthält, gefüllt. Das Produkt enthält 100 mg des Wirkstoffes 7432-S pro Kapsel.

Vergleichsheispiel 3 bis 6:

Kapseln der Beispiele 3 bis 6 vor Aufbringen der Gelatinedichtungslösung werden als Kapseln der Vergleichsbeispiele 3 bis 6 für die folgenden Untersuchungen eingesetzt.

Untersuchungen mit Kapseln

Die folgenden Versuche zeigen die Stabilität der Zusammensetzungen, die unter folgenden HPLC-Bedingungen festgestellt wird: Säule Polygosil öOjqC^ 4 mm x 250 mm (M. Nagel & Co.); mobile Phase wässeriges 0,05 M Ammoniumacetat/Methanol (96/4); Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, interner Standard Nicotinamid, UV-Bestimmung bei 254 nm.

Versuch 1;

Jeweils 10 Kapseln werden in einen 500 ml-Glasbehälter gegeben, dicht verschlossen und in ein»- Kammer bei 45 ± 1 °C aufbewahrt. Der Gehalt an 7432-S wird monatlich 4 Monate lang durch HPLC bestimmt

Tabelle II zeigt den verbliebenen Gehalt des Wirkstoffes in %, verglichen mit dem Gehalt frisch hergestellter Kapseln.

Eine Kapsel ohne die Dichtung, unabhängig ob ein Antioxidans als Stabilisator vorhanden ist, ist offensichtlich weniger stabil, verglichen mit der der vorliegenden Erfindung.

Tabelle II

Kapsel Gehalt % Monat 1 2 3 4 Erfindung Beispiel 1 99,4 96,5 94,2 913 Beispiel 2 98,0 95,8 93,4 913 Vergleich Vergleichsbeispiel 1 96,7 93,0 86,3 81,4 Vergleichsbeispiel 2 94,5 89,4 873 80,4

Versuch 2:

Jeweils 10 Kapseln werden auf weißem dicken Papier in einer Kammer bei 25 ± 1 °C aufbewahrt und mit einer Fluoreszenzlampe von 10 000 Lux bestrahlt. Der Gehalt an 7432-S wird monatlich 2 Monate lang durch HPLC bestimmt und die Farbänderung in NBS-Farbeinheiten unter Verwendung eines Farbdifferenzmeters (Color-Studio von Nihon Densyoku Kogyo) bestimmt.

Die Werte der Tabelle III zeigen den verbliebenen Gehalt und die Farbänderung in NBS-Einheiten verglichen mit denen von frisch hergestellten Kapseln.

Tabelle ITT

Kapsel Gehalt (%)/NBS-Einheit Monat 1 2 Erfindung Beispiel 3 Beispiel 4 Beispiel 5 Beispiel 6 99,7/0,68 100,1/135 100,1/0,07 99,7/0,04 1003/1,47 100,0/2,85 99,8/3,00 100,1/2,61 -5-

Claims (6)

1. AT396652B Tabelle IHJFortsetzung) Kapsel Gehalt (%)/NBS-Einheit Monat 1 2 Vergleich Vergleichsbeispiel 3 Vergleichsbeispiel 4 Vergleichsbeispiel 5 Vergleichsbeispiel 6 983/L62 97,0/4,06 98,8/333 99,6/0,87 98,0/6,98 96,1/739 983/8,12 99,8/4,65 Eine NMS-Einheit ist eine Einheit des Farbunterschiedes gemäß dem U. S. National Bureau of Standards. Die folgende Liste zeigt die Kriterien für die äußere Erscheinung. Liste NBS-Einheit Unterschied NBS-Einheit Unterschied 0-0,5 03-13 13-3,0 unbedeutend gering signifikant 3,0-6,0 6,0-12,0 >12,0 deutlich groß sehr groß Aus den Versuchen ergibt sich, daß die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen 7432-S sogar unter beschleunigenden Bedingungen, wie Hitze oder Bestrahlung, stabil halten und vor Farbänderung schützen. Kontrastfarben für Kapsel und Dichtungslösung können frei gewählt werden und erleichtern die Entdeckung eines beschädigten Dichtungsstreifens. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Hartgelatinekapselzusammensetzung eines kristallinen Hydrats der 7ß-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoyl-amino]-3-cephem-4-carbonsäure unter Zusatz eines Füllstoffs, wie Glucose, Fructose, Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke, kristalline Cellulose, Methylcellulose oder Methyläthylcellulose, sowie eines Gleitmittels, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Borax, flüssiges Paraffin, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol, Camauba-wachs oder hydriertes öl, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässerige Gelatinelösung, die ein niederes Alkanol, Äther, Keton oder einen Ester enthält, entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper einer Kapsel auf bringt und bei 0 bis 80 °C trocknet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässerige Gelatinelösung mit einem Gehalt von 10 bis 30 % Gelatine verwendet wird. -6- AT 396 652 B
3. 3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässerige Gelatinelösung mit einem Gehalt von 10 bis 40 % Methanol, Äthanol, Propanol oder Glycerin oder 0,5 bis 10 % Polyoxyäthylensorbitanmonooleat verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässerige Gelatinelösung verwendet wird, die pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe oder Pigmente enthält.
5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine· lösung in einem Anteil von 5 bis 50 mg pro Kapsel verwendet wird. 10
6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Trocknen in einem Luftstrom oder durch Erhitzen erfolgt 15 -7-