DE2436959C2 - Antibakterielle zusammensetzung mit einem gehalt an einer verbindung vom 3-fluor-d-alanin-typ und einer n-substituierten cycloserinverbindung - Google Patents
Antibakterielle zusammensetzung mit einem gehalt an einer verbindung vom 3-fluor-d-alanin-typ und einer n-substituierten cycloserinverbindungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen mit antibakterieller Aktivität. Sie betrifft insbesondere Zusammensetzungen, welche eine Verbindung vom 3-Fluor-D-alanin-Typ in Kombination mit einer N-substituierten Cycloserin-Typ-Verbindung als 3-Fluor-D- alanin-Autoantagonist-Inhibitor enthalten, wobei die Zusammensetzungen sich dadurch auszeichnen, daß sie auch in hochverdünnten Konzentrationen die außerordentliche antibakterielle Wirksamkeit der 3-Fluor-D- alanin-Typ-Verbindungen zum Ausdruck bringen und die sich weiterhin dadurch auszeichnen, daß sie einen bemerkenswerten synergistischen Effekt bewirken, indem die antibakterielle Wirksamkeit der Kombination erheblich über jener liegt, die den einzelnen Komponenten zugeschrieben werden kann.
- Die 3-Fluor-D-alanin-Typ-Verbindungen, nämlich 3-Fluor-D-alanin per se und dessen Deuteroanlage sowie pharmakologisch verträgliche Salze sind wertvolle antibaktierielle Stoffe, die eine wirksame Aktivität gegen das Wachstum sowohl gram-positiver als auch gram-negativer pathogener Bakterien aufweisen, einschließlich Streptococcus, Escherichia, Staphylococcus, Pseudomonas, Diplococcus, Klebsiella, Proteus, Mycobacterium, Serratia, Vibrio und Pasteurella und insbesondere solcher Bakterien, die zu den Spezies Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Streptomyces pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Aerobacter aerogenes gehören.
- Die 3-Fluor-D-alanin-Typ-Verbindungen haben jedoch die ungewöhnliche Eigenschaft, bei hoher Konzentration Autoantagonisten darzustellen. Diese Eigenschaft ist dort ein Nachteil, wo diese antibakteriellen Stoffe in höheren Dosierungen eingesetzt werden bzw. dort, wo sich hohe autoantagonist-Konzentrationen der Verbindung vom 3-Fluor-D-alanin-Typ während der Behandlung von beispielsweise Patienten mit verminderter Nierenfunktion ergeben können. Da höhere Dosierungen von 3-Fluor-D-alanin-Typ-Verbindungen sicher gehandhabt werden können, ist es vorteilhaft, bei der Behandlung von Infektionen die Verbindung vom 3-Fluor-D-alanin-Typ in einer genügend hohen Dosierung anzuwenden, um einen wirksamen antibakteriellen Schutz gegen die am meisten resistenten Organismen, durch welche die Infektion verursacht werden kann, zu erielen; bei diesen hohen Dosierungen ist die Verbindung vom 3-Fluor-D-alanin-Typ jedoch ein Autoantagonist hinsichtlich empfindlicherer Mikroorganismen, die vorhanden sein können.
- Es wurde nun gefunden, daß die autoantagonistische Wirkungsweise, wie sie Verbindungen vom 3-Fluor-D-alanin-Typ bei höheren Konzentrationen zeigen, vollständig durch bestimmte N-substituierte Cycloserinverbindungen, die nachfolgend auch als "FDA-Autoantagonist-Inhibitoren" bezeichnet werden, unterdrückt werden kann.
- Gegenstand der Erfindung ist ein antibakterielles Mittel, da dadurch gekennzeichnet ist, daß es als aktive Bestandteile 3-Fluor-D-alanin, ein Deuteroanaloges davon oder ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen und eine N-substituierte Cycloserinverbindung der allgemeinen Formel °=c:140&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X, Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen enthält.
- Die N-substituierten Cycloserinverbindungen können als D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;- butenyl- oder -Alkylsubstituiert-1&min;-methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-isoxazolidinone und ihre 5-Methylderivate bezeichnet werden; Beispiele dafür sind D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino- 5-methyl-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;,2&min;-Dimethyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;,2&min;-Dimethyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-5-methyl-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Äthyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Äthyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino- 5-methyl-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Äthyl-2&min;-methyl-3&min;-oxo-1&min;- butenyl)-amino-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Äthyl-2&min;-methyl-3&min;-oxo- 1&min;-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Äthyl-3&min;- oxo-1&min;-pentenyl)-amino-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Äthyl-3&min;-oxo- 1&min;-pentenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon, D-4-(1&min;-Äthyl- 2&min;-methyl-3&min;-oxo-1&min;-pentenyl)-amino-3-isoxazolidinon oder D-4- (1&min;-Äthyl-2&min;-methyl-3&min;-oxo-1&min;-pentenyl) -amino-5-methyl-3-isoxazolidinon sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, wie die Alkalisalze, vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, vorzugsweise die Calcium- und Magnesiumsalze, die Ammoniumsalze und Aminsalze, vorzugsweise Salze mit z. B. Triäthylamin, Diäthylamin, N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol, wie das Natriumsalz von D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;- butenyl)-amino-3-isoxazolidinon, das Calciumsalz von D-4-(1&min;- Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon oder das Natriumsalz von D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl) -amino-5-methyl-3-isoxazolidinon.
- Man verwendet vorzugsweise diese N-(1-Methyl-3-oxo-1-butenyl- oder -Alkylsubstituiert-1-methyl-oxo-1-butenyl)-Derivate von Cycloserin und Methylcycloserin sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze als FDA-Autoantagonist-Inhibitoren, da diese Derivate, insbesondere D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon und D-4-(1&min;,2&min;-Dimethyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon und deren Natrium- und Kaliumsalze in wäßriger Lösung bemerkenswert stabil sind. Wenn man sie klinisch verabfolgt, setzen sie in außerordentlich wirksamer Weise Cycloserin oder Methylcycloserin in vivo frei und vermeiden gleichzeitig die unerwünschte Dimerisierung des Cycloserins oder Methylcycloserins. D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;- butenyl)-amino-3-isoxazolidinon und seine pharmakologisch verträglichen Salze besitzen eine besondere Wirksamkeit zur Abgabe von Cycloserin in den Blutstrom und die Blase; ihr Wert besteht somit darin, daß sie für FDA-Autoantagonist-Inhibitor-Wirkung innerhalb des Gefäßsystems sowie in den Harnwegen sorgen.
- Die kritische Wirksamkeit von FDS-Autoantagonist-Inhibitoren zeigt sich an folgenden Beispielen: 3-Fluor-D-alanin unterdrückt beispielsweise per se in einer Konzentration von 3,2 µg/ml vollständig das Wachstum virulenter Kulturen von Escherichia coli (Stamm 2017), jedoch findet bei höheren Konzentrationen (d. h. bei 50 µg/ml) ein erhebliches Wachstum des Organismus, wie es für die autoantagonistische Wirkung des 3-Fluor-D-alanins charakteristisch ist, statt. Wird 3-Fluor-D-alanin in der genannten Konzentration von 50 µg/ml mit einem FDA-Autoantagonist-Inhibitor, wie D-4-(1&min;- Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon oder dessen Natriumsalz bei 0,72 µg/ml, kombiniert, so wird das Wachstum von Escherichia coli vollständig unterdrückt. Überraschenderweise stellt die Konzentration von 0,72 µg D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;- butenyl)-amino-3-isoxazolidinon, die vollständig als FDA-Autoantagonist- Inhibitor ausreicht, weniger als 2% der Mindestkonzentration dar, die selbst in der Lage ist, vollständig das Wachstum von Escherichia coli-Organismen zu hemmen.
- Die neue Kombination wird für antibaktierielle Zwecke mit Vorteil in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, welche die Verbindung vom 3-Fluor-D-alanin-Typ im Gemisch mit dem FDA- Autoantagonist-Inhibitor und einem pharmakologisch verträglichen Träger enthalten. Wenn die Verbindung vom 3-Fluor-D-alanin-Typ mit einer Verbindung vom Cycloserin-Typ kombiniert wird, beträgt das Verhältnis der 3-Fluor-D-alanin-Typ-Komponente zur N-substituierten Cycloserin-Typ-Komponente in der Kombination im allgemeinen etwa 1 : 120 bis etwa 200 : 1, wobei der Bereich von etwa 1,4 bis etwa 4 : 1 bevorzugt wird. Als Verbindung vom 3-Fluor-D- alanin-Typ verwendet man 3-Fluor-D-alanin, ein 2-Deutero analoges davon oder ein pharmakologisch verträgliches Salz, wie das Natrium-oder Calciumsalz oder das Hydrochlorid. Als Komponente vom Cycloserin-Typ bevorzugt man im allgeneinen das N-(1- Methyl-3-oxo-1-butenyl- oder Alkylsubstituiert-1-methyl-3-oxo- 1-butenyl)-Derivat von Cycloserin oder Cyclothreonin oder deren pharmakologisch verträgliche Salze; besonders bevorzugt werden D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon und dessen Natrium- oder Kaliumsalz, wie das Natriumsalz-hemihydrat von D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon, oder D-4-(1&min;,2&min;-Dimethyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon oder dessen Natrium- oder Kaliumsalz.
- Als pharmazeutisch verträgliche Träger für die vorgenannten Präparate kommen die üblicherweise verwendeten Träger in Frage, wie sie für eine orale Verabreichung in Form von Kapseln, Tabletten oder als flüssige Lösungen oder Suspensionen verwendet werden. Man kann die Kombination auch in einem Trägermaterial, das für eine Injektionsverabreichung geeignet ist, lösen. Geeignete Formulierungen für die orale Anwendung können Verdünnungsmittel, Granulierhilfsmittel, Stabilisatoren bzw. Konservierungsmittel, Bindemittel, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) und Beschichtungsmittel, wie sie allgemein auf diesem Gebiet eingesetzt werden, enthalten. Die Dosierung der Produkte kann in einem weiten Bereich variieen. Ein für die orale Anwendung vorgegebenes Präparat, welches die Kombination der 3-Fluor-D-alanin-Typ-Verbindung und der N-substituierten Cycloserin-Typ-Verbindung enthält, wird zweckmäßig durch Vermischen der Einzelkomponenten in trockenem, pulverförmigem Zustand mit Gelatine , Stärke, Magnesiumstearat und Alginsäure und Pressen der Masse zu einer Tablette hergestellt. Man kann die Verbindung vom 3-Fluor-D-alanin-Typ und die Verbindung vom N-substituierten Cycloserin-Typ auch in wäßriger Lösung zusammengeben und die Lösung eindampfen, um die Kombination dann in Form einer besonders guten Abmischung der Komponenten zu erhalten.
- Die N-(1-Methyl-3-oxo-1-butenyl- oder -Alkyl-substituiert-1-Methyl- 3-oxo-1-butenyl)-cycloserin- oder -methylcycloserin-3-FDA-Autoantagonist- Inhibitoren können dadurch hergestellt werden, daß man Cycloserin oder Methylcycloserin während etwa 2 Tagen bei Raumtemperatur mit einem Überschuß einer 2,4-Pentadionverbindung der nachstehenden allgemeinen Formel °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der X, Y und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten (beispeilsweise 2,4-Pentandion) zusammenrührt. Bei diesen Bedingungen geht die Cycloserinverbindung allmählich in Lösung und es bildet sich die entsprechende N-substituierte Cycloserinverbindung der nachstehenden allgemeinen Formel °=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X, Y sowie Z jeweils ein Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellen; diese Verbindung kristallisiert mit fortschreitender Umsetzung aus der entstehenden Reaktionslösung aus und wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;- butenyl)-amino-3-isoxazolidinon wird beispielsweise zweckmäßig hergestellt, indem man ein Gemisch von etwa 3 g D-4-Amino-3- isoxazolidinon und 30 ml 2,4-Pentandion in einer wasserfreien Atmosphäre bei etwa Raumtemperartur etwa 2 Tage rührt. Das D-4- Amino-3-isoxazolidinon geht allmählich in Lösung. Das aus der Reaktionslösung auskristallisierende Umsetzungsprodukt wird abfiltriert, dreimal mit jeweils 20 ml Äther gewaschen und bei Raumtemperatur imVakuum getrocknet; dabei erhält man etwa 3,5 g D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon.
- Die letztere Verbindung wird zweckmäßig in ihre pharmakologisch verträglichen Salze (z. B. das Natrium- oder Calciumsalz) wie folgt übergeführt. Man löst 0,143 g D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;- butenyl)-amino-3-isoxazolidinon in 0,8 ml Methanol und fügt 1,56 ml 0,05 m methanolische Natronlauge hinzu, um den pH-Wert auf etwa 7,0 einzustellen. Das Methanol wird aus der erhaltenen Lösung im Stickstoffstrom solange abgedampft, bis sich Kristalle bilden. Die Kristallaufschlämmung wird dann weiter im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man wäscht den Rückstand mit 2,5 ml Aceton und löst ihn neuerlich in 0,55 ml Methanol, filtriert die Lösung und verdünnt das Filtrat mit 0,45 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wird mit 4 ml Äther versetzt und der sich bildende kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man nahezu reines D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-isoxazolidinon-Natriumsalz-hemihydrat.
- Drei Gramm Calciumoxid werden in 40 ml Wasser aufgeschlämmt. Man kühlt die Aufschlämmung auf 0 bis 5°C ab und versetzt sie hierauf mit 5 g D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann filtriert man die Mischung und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 10 ml Wasser. Die Gesamtheit aus Lösung und Waschwässern (pH-Wert etwa 11,0 bis 11,5) wird mit genügend D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-isoxazolidinon versetzt, daß sich letztlich ein pH-Wert von etwa 9,5 ergibt. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5 g Aktivkohle versetzt. Man rührt die Mischung etwa 15 Minuten, filtriert und verdünnt das Filtrat mit dem 6fachen Volumen Äthanol. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man in nahezu reiner Form das Calciumsalz von D-4-(1&min;-Methyl-3&min;-oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-isoxazolidinon.
Claims (2)
1. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Bestandteile 3-Fluor-D-alanin, ein 2-Deuteroanaloges davon oder ein pharmakologisches verträgliches Salz dieser Verbindung und eine N-substituierte Cycloserinverbindung der allgemeinen Formel °=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X, Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindung enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Fluor-D-alanin und D-4-(1&min;-Methyl-3&min;oxo-1&min;-butenyl)- amino-3-oxazol enthalten sind.
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