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EMI1.1
acetamido]penlcillansäure.Da die gemäss der Erfindung hergestellte Verbindung ausgezeichnete antibakterielle Aktivität zeigt, insbesondere gegen Pseudomonas, wird sie in der Human- und Veterinärmedizin in Prophylaxe und Therapie als Antibiotika verwendet.
Es sind bereits verschiedene halbsynthetische Penicilline bekannt, unter welchen Ampioillin das bekannteste ist und in grossem Umfang gehandelt wird. Ampicillin ist jedoch praktisch inaktiv gegen Pseudomonas. Es ist bekannt, dass Amoxicillin als halbsynthetisches Penicillin hohe Konzentration im Blut erzielt, wenn es oral verabreicht wird. Ebenso besitzt Epicillin selektive antibakterielle Wirkung, insbesondere ge-
EMI1.2
monas.
Es ist bekannt, dass bei Auftreten einer Infektion mit Pseudomonas von schwerkranken Patienten, z. B.
Alten oder Kindern, die Behandlung der Krankheiten äusserst schwierig wird und die Patienten häufig versterben. Es besteht daher dringendes Bedürfnis nach Medikamenten, die eine wirksame Behandlung von Pseudomonas-Infektionen erlauben.
Es ist auch bekannt, dass a-Carboxybenzylpenicillin (Carbenicillin) Aktivitäten gegen Pseudomonas besitzt, wenn es parenteral verabreicht wird. Die Wirkung ist jedoch ungenügend und die genannte Verbindung zeigt auch eine schwache antibakterielle Wirkung gegen Klebsiella.
Weitere halbsynthetische Penicilline mit Wirksamkeit gegen Pseudomonas sind die a- (3-Guanyl-1-urei- do) benzylpenlcilline der nachstehenden allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
worin R, R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkyl-aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Sulfamylgruppe, ein Chlor-, Jod-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten (siehe USA-Patentschrift Nr. 3, 579, 501).
Da jedoch diese Verbindungen die stark basische Guanylureidogruppe enthalten, sind sie bei physiologischen pH-Werten kaum in Wasser löslich und wenn sie in Wasser gelöst werden, beträgt der pH-Wert 9, 8 bis 9, 9 (250 mg/ml), wodurch die praktische Anwendung dieser Verbindungen äusserst schwierig wird (vgl."Antimicrobial agents and Chemo- therapy" [1970]. S. 12 bis 16 und USA-Patentschrift Nr. 3, 711, 471).
Es wurde nun festgestellt, dass an der Aminogruppeacylierte Derivate von Amoxicillinund Epicillinüber- raschenderweise nachstehende Eigenschaften besitzen : schwache Toxizität, ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegengrampositive Bakterien, eine noch höhere Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien und insbesondere eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen Pseudomonasarten. Es sind daher diese Verbindungen als Antibiotika in Prophylaxe und Therapie sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendbar und sind insbesondere nützlich für die Prophylaxe und Therapie von durch Pseudomonas infizierten Krankheiten.
Es sind weiters an der Aminogruppe acylierte Ampicilline der nachstehenden allgemeinen Formel
EMI1.5
worin Q einen gegebenenfalls substituierten heterozyklischen Ring bedeutet und n = 0 oder 1, bekannt, deren chemische Struktur den Verbindungen, die gemäss der Erfindung hergestellt worden sind, ähnlich ist (vgl.
USA-Patentschrift Nr. 3, 433, 784). In der erwähnten USA-Patentschrift wird ausgeführt, dass diese Penicilline antibakterielle Eigenschaften gegen grampositive und gramnegative Bakterien besitzen sollen, es sind jedoch
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keine praktischen Werte über diese Aktivität erwähnt. In der dieser USA-Patentschrift entsprechenden japanischen Veröffentlichung Nr. 20 986/69 sind M. I. C. -Werte für zwei Pseudomonasarten angeführt, da jedoch der beste Wert etwa 125 y/ml beträgt, müssen diese Verbindungen als gegenüber Pseudomonasarten nahezu inaktiv bezeichnet werden.
Die Ergebnisse pharmakologischer Tests der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung werden nachstehend angeführt.
Versuch I (Kleinste Hemmkonzentration M. I. C.) : a) Die kleinsten Hemmkonzentrationen für verschiedene Bakterien (Standardstämme) sind in Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle 1
EMI2.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (y/ml)
<tb> Vergleichsverbindungen <SEP> Verbindung <SEP> nach <SEP> der <SEP> Erfindung
<tb> Amoxi- <SEP> Carbeni- <SEP>
<tb> cillin <SEP> cillin
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> OXK <SEP> US <SEP>
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> OX <SEP> 19 <SEP> US
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> IFMOM-9
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> ATCC <SEP> 8689
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> ATCC <SEP> 99
<tb> (GM-Resistance)
<tb> Pseudomonas <SEP> ovalis <SEP> 25 <SEP> > 100 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> IAM <SEP> 1002
<tb> Klebsiella <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> 25
<tb> pneumoniae
<tb> ATCC <SEP> 10031
<tb> Bacillus <SEP> megatherium <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> 10778
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> ATCC <SEP> 6633
<tb> Micrococcus <SEP> flavus <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> ATCC <SEP> 10240 <SEP>
<tb> Staphylococcusaureus <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> > 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> #0,39 <SEP> 1,56 <SEP> #0,78
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P
<tb> (shimanishi)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 3,13 <SEP> 12,5 <SEP> #6,25
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P
<tb> (onuma)
<tb>
(Medium :
Herz Infusion Agar (PH 7, 4) Schefbenverfahren)
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EMI3.1
eine noch bessere gegen gramnegative Bakterien und eine ganz ausgezeichnete gegen Pseudomonas aeruginosa besitzt und dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung wirksamer ist als Amoxicillin, Epicillin und Carbenicillin.
Tabelle II (Pseudomonas aeruginosa 35 Stamm)
EMI3.2
<tb>
<tb> MIC <SEP> (y/ml) <SEP>
<tb> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> > 100
<tb> Carbenicillin <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 20
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> der
<tb> Erfindung <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 7
<tb>
Tabelle III (Escherichia coli 31 Stamm)
EMI3.3
<tb>
<tb> MIC <SEP> (y/ml)
<tb> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> > 100
<tb> Carbenicillin <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 9
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> der <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 9
<tb> Erfindung
<tb>
Tabelle IV (Klebsiella 78 Stamm)
EMI3.4
<tb>
<tb> MIC <SEP> (y/ml)
<tb> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 400 <SEP> > 400
<tb> Carbenicillin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 27
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> der <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 17 <SEP> 30 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 16
<tb> Erfindung
<tb>
Aus den Tabellen m bis V ergibt sich, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung antibakterielle
EMI3.5
gegenKlebsiella, verglichen mit Carbenicillin, ausserordentlich hoch ist.
Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2104579,2104580, 2152967 und 2152968 sind an der Aminogruppe acylierte Penicillinderivate bekannt, bei welchen eine Bindung zwischen einem Stickstoffatom und der entsprechenden Carboxylgruppe vorliegt. Gemäss Abstract Nr. 371 des Berichtes der American Society for Microbiology über eine vom 11. bis 13. September 1974 in San Francisco abgehaltene"Fourteenth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" werden die Verbindungen BAY e6905 und BAY f1353, die zu den in den deutschen Offenlegungsschriften 2104579,2104580, 2152967 und 2152968 be- schriebenen Verbindungengehören, von den Erfindern auf Grund derEirkmg gegenüberbendort agegebenen verschiedenen Bakterien, besonders gegenüber Pseudomonas aeruginosa als repräsentative Verbindungen angegeben.
Die Verbindung BAY e6905 wird im erwähnten Abstract als gegenüber Pseudomonas aeruginosa be-
EMI3.6
AYamino] -benzylpenicillin, das gemäss den Beispielen 7,8 und 9 der deutschen Offenlegungsschrift 2104579 und Beispiel 1 der deutschen Offenlegungsschrift 2104580 hergestellt wurde. BAY f1353 ist ein D-a [ (2-Oxo-3- - mesyl-l-imidazolidinyl)-carbonyl-aminoJbenzylpenicillin, das nach dem Beispiel 4 der deutschenOffenle- gungsschrift 2152967 und 2152968 erhältlich ist.
In einem weiteren Vergleichsversuch wurde die kleinste Hemmkonzentration (MIC) des Natriumsalzes der erBndungsgemässen Verbindung, 6- (p-Hydroxyphenyl-o'- (4-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carboxamido) acetaml- dojpenicillansäure mit BAY e6905 bei zwei Pseudomonasarten verglichen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefasst :
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Tabelle V
EMI4.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (y/ml)
<tb> Vergleichswert <SEP> Verbindung <SEP> aus
<tb> BAY <SEP> e6905 <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> 3
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> NC-5 <SEP> 12, <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 75 <SEP> 6,25 <SEP> 1,56
<tb>
Aus obigem Versuch ergibt sich, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung eine höhere antibakterielle Wirkung bei zwei Pseudomonasarten besitzt als die beiden repräsentativen Verbindungen der genannten deutschen Offenlegungsschriften.
Versuch n (Versuch des Schutzes gegen Infektion bei Mäusen) a) Mäuse in Gruppen zu je 5 wurden mit Pseudomonas aeruginosa Stamm NC-5 intraperitonal infiziert und durch subcutan Injektion eine Lösung der Versuchsverbindung In sterilem, destilliertem Wasser einmal unmittelbar nach der Behandlung des Versuchstieres verabreicht und anschliessend die Zahl der lebenden Mäuse ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefasst, wobei der Zähler der angeführten Werte die Zahl der lebenden und der Nenner die Zahl der überprüften Mäuse wiedergibt. (Dies gilt auch für die Tabellen VII bis IX).
Tabelle VI (einmalige Verabreichung)
EMI4.2
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blind-Carbenicillin <SEP> Verbindung
<tb> versuch <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung
<tb> 0 <SEP> 0/5 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 15-1/5 <SEP> 2/5 <SEP>
<tb> 30-2/5 <SEP> 3/5
<tb> 60-4/5 <SEP> 5/5
<tb>
b) Mäuse in Gruppen zu je 5 Tieren wurden mit Pseudomonas aeruginosa Stamm NC-5 intraperitonal infiziert und eine Lösung der Versuchsverbindung in sterilem, destilliertem Wasser durch suboutane Injektion unmittelbar nach der Behandlung des Versuchstieres, nach 2 h und nach 4 h verabreicht. Es wurde dann die Zahl der lebenden Mäuse festgestellt und die drei Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefasst.
Tabelle VII (dreimalige Verabreichung)
EMI4.3
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blind-Carbenicillin <SEP> Verbindung <SEP> nach
<tb> versuch <SEP> der <SEP> Erfindung
<tb> 0 <SEP> 0/5
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 3-2/5 <SEP> 5/5
<tb> 5 <SEP> x <SEP> 3-0/5 <SEP> 5/5
<tb> 10 <SEP> x <SEP> 3-5/5 <SEP> 5/5
<tb>
c) Mäuse in Gruppen zu je 5 wurden mit Pseudomonas aeruginosa Stamm NC-5 intraperitonal infiziert und die Versuchsverbindung oral unmittelbar nach der Behandlung der Versuchstiere und 2 h später verabreicht.
Es wurde die Zahl der lebenden Mäuse festgestelltund die Ergebnisse sind in Tabelle vm zusammengefasst.
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Tabelle VIII
EMI5.1
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blind- <SEP> Amoxicillin <SEP> Verbindung <SEP> nach
<tb> versuch <SEP> der <SEP> Erfindung
<tb> 0 <SEP> 0/10 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 25 <SEP> x2-0/5 <SEP> 2/5
<tb> 50 <SEP> x2-0/5 <SEP> 3/5
<tb> 100 <SEP> x <SEP> 2-0/5 <SEP> 5/5 <SEP>
<tb>
d) Mäuse in Gruppen zu je 5 wurden mit Proteus mirabilis Stamm 1287 intraperitonal Infiziert und eine Lösung der Testverbindung in sterilem, destilliertem Wasser wurde durch subcutan Injektion 2 h nach der Behandlung der Versuchstiere verabreicht. Es wurde die Zahl der lebenden Mäuse festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefasst.
Tabelle IX
EMI5.2
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blind- <SEP> Carbenicillin <SEP> Verbindung <SEP> nach
<tb> Versuch <SEP> der <SEP> Erfindung
<tb> 0 <SEP> 0/5
<tb> 1, <SEP> 25-0/5 <SEP> 1/5
<tb> 2, <SEP> 5-1/5 <SEP> 2/5
<tb> 5-2/5 <SEP> 4/5
<tb> 10 <SEP> - <SEP> 4/5 <SEP> 3/5
<tb>
Die in den Tabellen VI bis IX zusammengefassten Ergebnisse zeigen die bemerkenswerte Schutzwirkung dererfindungagemäss hergestellten Verbindung gegen Mäuseinfektion, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa.
Versuch m (Toxizität) : a) Die minimale letale Dosis (MLD) b ei intravenöser und subeutaner Verabreichung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung an männliche dd-N-Mäuse sind in Tabelle X zusammengefasst.
Tabelle X (akute Toxizität)
EMI5.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> MLD <SEP> (g/kg) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> intravenös <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> der <SEP> Erfindung <SEP> subcutan <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Carbenicillin <SEP> intravenös <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> subcutan <SEP> > <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
DieWerte sind etwas niedriger als jene von Carbenicillin, so dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung klinisch auch für Verabreichung in grossen Dosen verwendbar ist. b) Die Versuchsverbindungen wurden männlichen Sprague-Dawley-Ratten durch subcutan Injektion während 7 Tagen täglich verabreicht. Nach 7 Tagen wurden die Tiere getötet, und das Organgewicht, der Harnstoff-gebundene Stickstoff im Serum bestimmt und die Niere visuell überprüft.
Die Ergebnisse sind in Ta- belle XI zusammengefasst.
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Tabelle XI (Nephrotoxizität bei Ratten nach 1 Woche täglicher subcutaner Injektion von 1000 mg/kg) Das Körpergewicht und das Harnvolumen wurden alle 2 Tage bestimmt. Das Gewebegewicht und der Harnstoff-gebundene Stickstoff im Serum der getöteten Tiere wurde bestimmt.
EMI6.1
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Behandlung <SEP> n <SEP> Nieren- <SEP> Harnstoff- <SEP>
<tb> gewicht <SEP> (g) <SEP> gebundener
<tb> Stickstoff <SEP> im
<tb> Serum <SEP> (mg/dl) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> 1000mg/kg/Tg <SEP> sc <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 20, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 74 <SEP>
<tb> der <SEP> Erfindung <SEP> 7 <SEP> Tage
<tb> Carbenicillin <SEP> 1000 <SEP> mg/kg/Tag <SEP> so <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 90 <SEP>
<tb> 7 <SEP> Tage
<tb> Kanamycin <SEP> 500 <SEP> mg/kg/Tag <SEP> sc <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 52 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 70, <SEP> 7 <SEP> 23, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 7 <SEP> Tage
<tb> Salin <SEP> 5 <SEP> ml/kg/Tag <SEP> sc <SEP> 6 <SEP> 2,48 <SEP> ¯0,09 <SEP> 21,7¯ <SEP> 0,54
<tb> 7 <SEP> Tage
<tb>
Kanamycin zeigt eine renale Hypertrophie,
ein Ischemia des renalen Cortex und ein abnormales Anwachsen des Harnstoff-gebundenen Stickstoffs im Serum. Diese Beobachtungen zeigten ernstliche renale Nachteile von Kanamycin. Demgegenüber wurden derartige Beobachtungen bei der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung und Carbenicillin nicht gemacht. c) Glycerin (50%, 4 ml/kg), Furocemid (50 mg/kg) und Testverbindungen wurden männlichen Sprague- - Dawley-Ratten subcutan injiziert. Es ist bekannt, dass kleine Dosen von Glycerin, die subcutan verabreicht werden, schwache und reversible renale Schäden verursachen. 48 h später wurden Tiere jeder Gruppe getötet, um den Wert des Harnstoff-gebundenen Stickstoffs im Serum zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengefasst.
Tabelle XII (Akute Nephrotoxizität bei Glycerin und Furocemid an Ratten)
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Harnstoff-gebundener
<tb> (mg/s. <SEP> c.) <SEP> n <SEP> Stickstoff <SEP> im <SEP> Serum
<tb> (mg/dl)
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> 1000 <SEP> 4 <SEP> 23, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> der <SEP> Erfindung
<tb> Carbenicillin <SEP> 1000 <SEP> 4 <SEP> 29, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Cephaloridin <SEP> 500 <SEP> 4 <SEP> 50, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Blindversuch <SEP> 23,5 <SEP> 4 <SEP> 1,9 <SEP>
<tb>
Die in Tabelle XII zusammengefassten Werte zeigen, dass kein wesentlicher Unterschied zwischen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung Carbenicillin und dem Blindversuch bestand, dass jedoch bei Verwendung von Cephaloridin ein bemerkenswerter Anstieg des Harnstoff-gebundenen Stickstoffs im Serum auftrat. Bei Injektion der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung und von Carbenicillin wurde keine Nephrotoxizität beobachtet.
Aus den oben stehenden Versuchsergebnissen ergibt sich, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften gegen grampositive Bakterien, gegen gramnegative Bakterien und insbesondere gute antibakterielle Wirkungen gegen Pseudomonasarten besitzt. Die Verbindung ist nur schwach giftig, verursacht keine Nephrotoxizität und kann in der Human-und in der Veterlnärmedizin
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für die Prophylaxe und Therapie insbesondere im Zusammenhang mit von Pseudomonasarten verursachten Krankheiten als Antibiotika verwendet werden.
Die erfindungsgemäss angestrebte Verbindung, nämlich das neue Dihydrat der 6-[p-Hydroxyphenyl-a- (4- -oxo-4H-thiopyran-3-yl-carboxamido)acetamidlpenicillansäure, wird dadurch hergestellt, dass man Wasser zu einer wasserhaltigen organischen Lösung von 6-[p-Hydroxyphenyl-α-(4-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carbox- amide-acetamidolpenteillansäure zufdg.
Die erfindungsgemässhergestellte Verbindung besitzteinasymmetrisches Kohlenstoffatom, und es können sowohl die optisch aktive Substanz als auch das Racemat verwendet werden.
Da die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in Wasser leicht löslich ist, kann sie klinisch als Mittel für die parenterale Verabreichung, wie z. B. als Mittel für die intravenöse Injektion und als Mittel für die intramuskuläre Injektion eingesetzt werden. Beispielsweise beträgt der pH-Wert einer Lösung von 250 mg/ml Natrium-D (-)-6- [s- (p-hydroxyphenyl)-a !- (4-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carbaxamido)-a. cetajmido] peniclllanatetwa 5, 8.
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bei sich Kristalle bildeten.
Hierauf wurden dem System 20 ml Wasser zugesetzt und unter Eiskühlung zurBildung der Kristalle ausreichend gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mitWasser gewaschen und im Luftstrom 5 h lang bei 800C
EMI8.1
77 g kristallines -D (-) -6-[p-Hydroxyphenyl-a- (4-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carboxBeispiel 4 : In 5 ml einer Mischung aus Methanol, Methylenchlorid und Wasser im Volumsverhältnis 9 : 9 : 2 wurden 2 g D(-)-6-[p-Hydroxyphenyl-α-(4-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carboxamido)acetamido)acetamido]penicil- lansäure aufgelöst und die Mischung nach Zugabe von 10 ml Wasser bei Raumtemperatur unter Bildung von Kristallen gerührt. Hierauf wurden noch 5 ml Wasser zugefügt und die Mischung zur genügenden Bildung der Kristalle unter Eiskühlung weitergerührt.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Luftstrom 5 h lang bei 800C getrocknet. Man erhielt 1, 96gkristallines D (-)-6- [p-Hydroxyphenyl- a- (4-oxo- -4h-thiopyran-3-yl-carboxamido)acetamidolpenicillansäure-di-Hydrat (Ausbeute 91%).
Schmp. : zirka 1750C (Zersetzung).
EMI8.2
Herstellung der Ausgangsverbindung : In 26ml Methylenchlorid wurden 2, 66 g Benzylpenicillintriphenyl- methylester aufgelöst und nach Zusatz von 1, 91 ml Dimethylanilin und anschliessend von 1, 15 g Phosphorpentachlorid bei -250C zur Lösung wurde die Mischung 1 h und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Zur so erhaltenen Mischung wurden 17, 4 ml Methanol zugesetzt und dann zur Herstellung einer die entsprechende Iminoäther-Verbindung enthaltenden Lösung 2, 5 h lang gerührt.
Nebenbei wurden in 15 ml einer Mischung aus Dimethylformamid und Methylenchlorid im Volumsverhältnis 1 : 2 2, 44g des N-Methylmorpholinsalzes der D(-)-p-Hydrexyphenyl-α-(4-oxo-4H-thiopyran-e-yl- - carboxamldo) essigsäure eingetragen. Hierauf wurde die Mischung auf -50C abgekühlt. Nach Zusatz von 0, 572 ml Äthylchlorcarbonat wurde diese 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt, worauf man eine Lö-
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sung des gemischten Anhydrides zugetropft. Anschliessend wurde 2 h lang gerührt. Die Mischung wurde über Nachtbei-28 C stehengelassen und dann 0, 5 ml Wasser zur Reaktionsmischung zugesetzt, worauf man noch 15 min lang bei OOC rührte.
Die so erhaltene Mischung wurde auf etwa 8 ml unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 100 ml kalter 20% luger, wässeriger Natriumchloridlösung dispergiert. Das so erhaltene viskose Produkt wurde zweimal mit je 50 ml einer Mischung aus Äthylacetat und sek. Butanol (Volumsverhältnis 8 : 1) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 50 ml kalter, verdünnter Salzsäure und dann noch mit 50 ml kalter 20%iger, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Hierauf wurde nacheinander mit 30,25 und 20 ml einer 5%igen, wässerigen Natriumblearbonatlösting extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit
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der Mischung wurde mit 6 n Salzsäure auf 1 eingestellt und dann die Mischung in die organische und die wässerige Phase getrennt.
Die wässerige Phase wurde mit 50ml einer Mischung aus Äthylacetat und sek. Butanol (Volumsverhältnis 8: 1) extrahiert und der Extrakt mit der organischen Phase vereinigt. Die so erhaltene
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serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde von der so erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Äther kristallisiert. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,87g Von D(-)-6-[p-Hydroxyphenyl-α-(4-oxo-4H-thiopyran-3-yl- - carboxamido) acetamido jpenicillansäure.