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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Methyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxiden- (1, 4) der allgemeinen Formel I :
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worin RI für Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest sowie für Chlor, R2 und R3 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylamino- oder Piperazinorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, wobei
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ist, R3 auchCyclohexylrest stehen kann, oder R 2 und R 3 zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, welche chemotherapeutische Eigenschaften haben.
Es wurde gefunden, dass man die neuen 2-Methyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(1,4) erhält, wenn man Chinoxalinderivate der allgemeinen Formel II :
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worin R 1, R 2 und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure oder Gemischen derselben umsetzt.
Als organische Persäuren kann man Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure u. dgl. verwenden.
Die Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI/2, S. 190 ; E. Ochiai, Aromatic Amineoxides, Elsevier Publishing Company, 1967).
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit.
Die genannten Alkyl-und Alkoxyreste R haben im allgemeinen 1-4 Kohlenstoffatome. Die genannten Alkylreste R2 v. nd R3 enthalten 1-12, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome. Die Substituenten (Alkoxy, Carbalkoxy) der genannten Alkylr : ste R und R haben im allgemeinen 1-4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe, die Mono- und Dialkylaminogruppen haben ebenfalls im allgemeinen 1-4 Kohlenstoffatome pro Alkylgruppe.
Für den Fall, dass R 2 und R 3 zusammen Bestandteile eines heterocyclischen Ringsystems sind, kann dieses ausser dem Amidstickstoffatom noch je ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten, im Falle des 6-Ringes befindet sich das weitere Heteroatom bevorzugt in p-Stellung zum Amidstickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest (von Ci bis Cl !) substituiert sein kann, der seinerseits wiederum durch eine Hydroxy-, Methoxyoder Acetoxygruppe substituiert sein kann. Die chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch
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(oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft.
Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfasst. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei akuten Allgemeininfektionen Mengen von etwa 5 bis etwa 300 mg, in der Regel etwa 20 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit vom Infektionsmodell oder der Bakterienart, vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgabe über den Tag zu verteilen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässeriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u. dgl. mit Süssstoffzusatz und ähnlichem versehen werden.
Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0, 5-90Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den oben genannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Für die Humanmedizin ist derselbe Dosierungsspielraum vorgesehen, wobei auf Grund der unterschiedlichen Stoffwechselverhältnisse sogar niedrigere Dosierungen in Betracht kommen können.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke u. dgl. und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. dgl. enthalten.
Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier-und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam-oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglykol oder N, N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile
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wässerige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wässeriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weissen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutan oder oral wie folgt behandelt :
1. Einmalige Gabe s. c. oder p. o. von 1000 mg, 500 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 25 mg, 12, 5 mg bzw.
6, 25 mg/kg 15 min vor oder 90 min nach Infektion.
2. Zweimalige (bzw. dreimalige) Gabe von 6, 25 mg, 12, 5 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 150 mg/kg 2 h vor und 5 h nach Infektion.
3. Viermalige Gabe von 50 mg bzw. 150 mg/kg 2 h vor Infektion, kurz vor Infektion, 3 h, 5 h und/oder 21 h und 29 h nach Infektion.
Als Infektionskeime wurden e. coli, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae bzw.
Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis und Pseudomonas aeruginosa verwendet.
Die ED100 der gegen E. coli C 165 wirksamsten Verbindungen (z. B. l, 2,3, 9,6, 7) liegt bei einmaliger Gabe oral oder subcutan zwischen 5 und 100 mg/kg.
Die DL50 liegt in dem Dosierungsbereich von etwa 400 mg/kg bis etwa 1500 mg/kg nach einmaliger oraler Gabe an Mäuse. Die Substanzen sind damit relativ ungiftig, da sich die relativ weniger gut verträglichen durch höhere Wirksamkeit auszeichnen und deshalb nur in niedriger Dosierung angewendet werden.
Auch bei Behandlung von Ratten mit zweimal täglich 60 mg/kg oral über zwei Wochen waren die Substanzen gut verträglich.
Bei akuten ascentierenden Harnweginfektionen der Ratte (Pyelonephritiden) wurden Dosierungen von 2x15 mg/kg täglich über 7-10 Tage mit Erfolg angewendet und wurden gut vertragen. In vitro wirken die Substanzen bakteriostatisch und bakterizid.
Die neuen Verbindungen sind auch gegen Mycoplasma-Infektionen beim in vitro Versuch wirksam, wobei sie in Mengen von etwa 5 bis etwa 50y pro ml eingesetzt werden.
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<tb>
<tb> :Infektionskeim
<tb> Substanz <SEP> aus <SEP> a=E.coli <SEP> C <SEP> 165 <SEP> % <SEP> überlebende <SEP> Tiere <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> Beispiel <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> oral <SEP> b= <SEP> Staph.
<SEP> aureus <SEP> 133 <SEP> nach <SEP> Infektion
<tb> #Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> Walter
<tb> 1 <SEP> 1x6 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 1 <SEP> x <SEP> 50 <SEP> b <SEP> 100
<tb> 4x50 <SEP> c
<tb> 2 <SEP> 1x25 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 1x100 <SEP> b <SEP> 100
<tb> 2x150 <SEP> c <SEP> 40
<tb> 3 <SEP> 1x25 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 1x100 <SEP> b <SEP> 100
<tb> 4x50 <SEP> c <SEP> 60
<tb> 6 <SEP> 1x15 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 4x50 <SEP> b <SEP> 90
<tb> 7 <SEP> 1x25 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 1 <SEP> x <SEP> 150 <SEP> b <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> 2x50 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 4x150 <SEP> b <SEP> 100
<tb> 9 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 12 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 1x50 <SEP> b <SEP> 100
<tb> 2x150 <SEP> c <SEP> 80
<tb> 10 <SEP> 1x50 <SEP> a <SEP> 100
<tb> 1x100 <SEP> b <SEP> 100
<tb>
2.
In vitro Hemmwerte Minimale Hemmkonzentration in p. gjml Nährmedien
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Proteus <SEP> sp. <SEP> Ps. <SEP> aerug. <SEP> Klebs. <SEP> sp. <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> Streptoc. <SEP> pyog.
<tb>
1 <SEP> 10-25 <SEP> 10-100 <SEP> 50-100 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 2 <SEP> 10-100 <SEP> 6-50 <SEP> 150 <SEP> 3-100 <SEP> 50-100 <SEP> 100
<tb> 3 <SEP> 10-100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 10-100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> 20-100 <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> 20-100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> 10-100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 10-100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 6 <SEP> 10 <SEP> 10-100 <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 7 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> > 100
<tb> 9 <SEP> 10-100 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb>
Die neuen 2-Methyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxide-(1,4) zeigen weiterhin (gleicher allgemeiner Dosierungsspielraum wie oben ausgeführt) Wirksamkeit gegen Amöben und Flagellaten (E.
histolytica, Trichomonas vaginalis, Lamblia muris) sowohl in in vitro wie in vivo Testen an Tieren (z. B.
Mäuse, Ratten, Goldhamster).
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Danach werden 11 ml und nach weiteren 3 h nochmal 11 ml 30%iges H202 zugegeben. Anschliessend rührt man noch 5 h bei 80 C und dampft dann die Lösung im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 40 C ein. Der Rückstand wird in Methanol angerührt und man erhält 7 g (55, 3% der Theorie) 2- Methyl-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -chinoxalin-di-N-oxid- (1, 4) als blassgelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Methanol bei 187-1880 C schmelzen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Methyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxiden- (1, 4) der allgemeinen Formel I :
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worin RI für Wasserstoff, einen niederen Alkyl-oder niederen Alkoxyrest sowie für Chlor, R2 und R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylamino-oder Piperazinorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, wobei R gleich oder verschieden von R2 sein kann, und im Falle, dass R2 gleich Wasserstoff ist, R3 auch für den
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und R 3 zusammenoder 6-gliedrigenheterocyclischen Ringsystems sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man Chinoxalinderivate der allgemeinen Formel II :
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worin Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure oder Gemischen derselben umsetzt.