<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
EMI1.6
worin Ring
A einen 5-oder 6-gliedrigen einfachen oder kondensierten Ring mit gegebenenfalls einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei die Carbonylgruppe an ein Kohlenstoffatom des Ringes A gebunden ist, Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkylgruppe, eine Nitrogruppe, Halogen oder eine Oxogruppe, und
B eine p-Hydroxyphenylgruppe oder eine 1, 4-Cyclohexadien-l-yl-Gruppe bedeuten.
Die neuen Penicillinderivate der allgemeinen Formel (I) können auch als pharmazeutisch verwertbare Salze vorliegen.
Da die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität zeigen, insbesondere gegen Pseudomonas, werden sie in der Human- und Veterinärmedizin in Prophylaxe und Therapie als Antibiotika verwendet.
Bei denerfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet der Ring A einen 5-oder 6-gliedrigen ein- fachenoderkondensiertenRing, der gegebenenfalls zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom enthält. Beispiele für den Ring A sind Pyrrol, Thiophen, Furan, 2H-Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyrrolidin, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Imidazolidin, 1, 3, 4-Thiadiazol, Tetrazol, Cyclopentan, 2H-Pyran, 411-tyran, 2H-Thiopyran, 4H-Thiopyran, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, 1, 4-Dihydropyridin, Benzol, 1, 4-Cyclohexadien, Cyclohexan, Benzofuran, Chromen, Chroman, Benzothiophen, Naphthothiophen, Indol, Chinolin, 1, 4-Dihydrochinolin, Isochinolin, Phthalazin, Chinoxalin,
Chinazolin, Cinnolin, Naphthyridin, Naphthalin u. dgl.
Praktische Vertreter der Gruppen Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogen oder eine Oxogruppe.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
eine- l-yl) acetaniido] penicillansäure.
Als pharmazeutisch verwertbare Salze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind die Metallsalze mit Natrium, Kalium, Kalzium, Aluminium und Magnesium, Ammoniumsalze und substituierte Am-
EMI2.2
äthylendiamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin und anderer Amine, die zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet wurden, wie z. B. auch basische Aminosäuren (Arginin und Lysin), zu nennen.
Es sind bereits verschiedene halbsynthetische Penicilline bekannt, unter welchen Ampicillin das Bekannteste ist und in grossem Umfang gehandelt wird. Ampicillin ist jedoch praktisch inaktiv gegen Pseudomonas. Es ist bekannt, dass Amoxicillin als halbsynthetisches Penicillin hohe Konzentration im Blut erzielt, wenn es oral verabreicht wird. Ebenso besitzt Epicillin selektive antibakterielle Wirkung, insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien. Sie zeigen jedoch kaum eine antibakterielle Wirkung gegenüber Pseudomonas.
Es ist bekannt, dass bei Auftreten einer Infektion mit Pseudomonas von schwerkranken Patienten, z. B.
Alten oder Kindern, die Behandlung der Krankheiten äusserst schwierig wird und die Patienten häufig versterben. Es besteht daher dringendes Bedürfnis nach Medikamenten, die eine wirksame Behandlung von Pseudomonas-Infektionen erlauben.
Es istauchbekannt, dass a-Carboxybenzylpenicillin (Carbenicillin) Aktivitäten gegen Pseudomonas besitzt, wenn es parenteral verabreicht wird. Die Wirkung ist jedoch ungenügend und die genannte Verbindung zeigt auch eine schwache antibakterielle Wirkung gegen Klebsiella.
Weitere halbsynthetische Penicilline mit Wirksamkeit gegen Pseudomonas sind die a- (3-Guanyl-1-ure- ido) benzylpenicilline der nachstehenden Formel
EMI2.3
worin Ri, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylami- nogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine AI- kanoyloxygruppe, eineAlkylgruppe, eineAlkoxygruppe, eine Sulfamylgruppe, ein Chlor-,
Jod-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten (s. USA-Patent- schrift Nr. 3, 579, 501).
Da jedoch diese Verbindungen die stark basische Guanylureidogruppe enthalten, sind sie bei physiologischen PH-Werten kaum in Wasser löslich und wenn sie in Wasser gelöst werden, beträgt der pH-Wert 9, 8 bis 9, 9 250 mg/ml), wodurch die praktische Anwendung dieser Verbindungen äusserst schwierig wird (vgl."Antimi- srobialAgents and Chemotherapy", 12-16 [1970] und USA-Patentschrift Nr. 3, 711, 471).
Es wurde nunfestgestellt, dass ander Aminogruppe acylierte Derivate vonAmoxicillinund Epicillln überraschenderweise nachstehende Eigenschaften besitzen : schwache Toxizität, ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien, eine noch höhere Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien und insbesondere eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen Pseudomonasarten. Es sind daher diese Verbindungen als Antibiotika in Prophylaxe und Therapie sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmelizinverwendbarundsind insbesondere nützlich für die Prophylaxe und Therapie von durch Pseudomonas in- izierten Krankheiten.
Es sind weiters an der Aminogruppe acylierte Ampicilline der nachstehenden allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin
Q einen gegebenenfalls substituierten heterozyklischen Ring bedeutet und n= 0 oder 1, bekannt, deren chemische Struktur den Verbindungen, die gemäss der Erfindung hergestellt worden sind, ähnlich ist (vgl. USA-Patentschrift Nr. 3, 433, 784). In der erwähnten USA-Patentschrift wird ausgeführt, dass diese Penicilline antibakterielle Eigenschaften gegen grampositive und gramnegative Bakterien besitzen sollen, es sind jedoch keine praktischen Werte über diese Aktivität erwähnt. In der dieser USA-Patentschrift entsprechenden japanischen Veröffentlichung Nr. 20 986/69 sind M.
I. C. -Werte für zwei Pseudomonasarten angeführt, da jedoch der beste Wert etwa 125 y/ml beträgt, müssen diese Verbindungen als gegenüber Pseudomonasarten nahezu inaktiv bezeichnet werden.
Die Ergebnisse pharmakologischer Tests der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden nachstehend angeführt.
Versuch I (Kleinste Hemmkonzentration M. I. C.) : a) Die kleinsten Hemmkonzentrationen für verschiedene Bakterien (Standardstämme) sind in den Tabel- len 1 und 2 zusammengefasst.
<Desc/Clms Page number 4>
Tabelle 1
EMI4.1
<tb>
<tb> M <SEP> IC <SEP> ( <SEP> /ml)
<tb> Vergleichswerte <SEP> Verbindung <SEP> aus <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> :
<SEP>
<tb> Amoxi <SEP> Carbeni- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 9
<tb> cillin <SEP> cillin
<tb> Proteus <SEP> vulgaris
<tb> OXK <SEP> US <SEP> 0,39 <SEP> 1,56 <SEP> 0,19 <SEP> 0,19 <SEP> 0,19 <SEP> 0,19 <SEP> 0,39 <SEP> 0,09
<tb> Proteus <SEP> vulgaris
<tb> OK <SEP> 19 <SEP> US <SEP> 6,25 <SEP> 0,78 <SEP> 3,13 <SEP> 0,78 <SEP> 0,19 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 0,19
<tb> Proteus <SEP> mirabilis
<tb> IFMOM-9 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> 0,19 <SEP> 0,19 <SEP> 0,19 <SEP> 0,78 <SEP> 1,56 <SEP> 0,09
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa
<tb> A <SEP> TCC <SEP> 8689 <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa
<tb> ATCC <SEP> 99 <SEP>
<tb> (CM-Resistance) <SEP> > 100 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12,
<SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Pseudomonas
<tb> ovalis <SEP> IAM <SEP> 1002 <SEP> 25 <SEP> > 100 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae
<tb> ATCC <SEP> 10031 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 50
<tb> Bacillus
<tb> megatherium
<tb> ATCC <SEP> 10778 <SEP> 0,09 <SEP> 3,13 <SEP> #0,78 <SEP> 0,78 <SEP> 0,19 <SEP> 0,19 <SEP> #0,19 <SEP> #0,19
<tb> Bacillus <SEP> subtilis
<tb> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0,09 <SEP> 0,78 <SEP> 0,19 <SEP> 0,39 <SEP> 0,19 <SEP> #0,19 <SEP> #0,19 <SEP> 0,19
<tb> Micrococcus
<tb> flavus
<tb> ATCC <SEP> 10240 <SEP> #0,09 <SEP> 3,13 <SEP> 0,56 <SEP> #0,78 <SEP> #0,39 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> #0,78
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P <SEP> 0,09 <SEP> 0,78 <SEP> 0,
78 <SEP> #0,39 <SEP> #0,19 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> 30,39
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P
<tb> (shimanishi) <SEP> #0,39 <SEP> 1,56 <SEP> #3,13 <SEP> #0,78 <SEP> #0,78 <SEP> 1,56 <SEP> #1,56 <SEP> #1,56
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P
<tb> (Ïnuma) <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> #12,5 <SEP> #6,25 <SEP> #12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb>
[Medium :
Herz Infusion Agar (PJI 7, 4) Scheibenverfahren]
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 2
EMI5.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> ( /ml)
<tb> Vergleichs <SEP> werte <SEP> Verbindung <SEP> aus <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> : <SEP>
<tb> Epicil- <SEP> Carbeni- <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP> 16 <SEP> 19
<tb> lin <SEP> cillin <SEP>
<tb> Proteus <SEP> vulgaris
<tb> OX19US <SEP> 6,25 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 3,13
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa
<tb> ATCC <SEP> 8689 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa
<tb> ATCC99
<tb> (GM-Resistance) <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12,
<SEP> 5 <SEP> 50
<tb> Pseudomonas
<tb> ovalis <SEP> (IAM <SEP> 1002 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6,25 <SEP> 6,25 <SEP> 25
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae
<tb> ATCC <SEP> 10031 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> 50 <SEP> #100 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Bacillus
<tb> megatherium
<tb> ATCC <SEP> 10778 <SEP> #0,09 <SEP> 3,13 <SEP> 0,39 <SEP> #0,39 <SEP> 0,39 <SEP> #0,19 <SEP> 0,39 <SEP> #0,7
<tb> Bacillus <SEP> subtlis
<tb> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0,09 <SEP> 0,78 <SEP> 0,19 <SEP> #0,39 <SEP> 0,19 <SEP> #0,19 <SEP> 0,39 <SEP> 1,56
<tb> Micrococcus
<tb> Savus
<tb> ATCC <SEP> 10240 <SEP> #0,09 <SEP> 3,13 <SEP> #1,56 <SEP> #1,56 <SEP> #0,78 <SEP> 1,56 <SEP> #1,56 <SEP> 6,25
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P <SEP> 0,09 <SEP> 0,78 <SEP> #0,19 <SEP> #0,78 <SEP> #0,09 <SEP> #0,09 <SEP> #0,
39 <SEP> #0,78
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P
<tb> (shimanishi) <SEP> #0,09 <SEP> 1,56 <SEP> #0,78 <SEP> #1,56 <SEP> #0,39 <SEP> #0,39 <SEP> #0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus
<tb> FDA <SEP> 209 <SEP> P
<tb> (onuma) <SEP> #3,13 <SEP> 12,5 <SEP> #12,5 <SEP> #25 <SEP> #12,5 <SEP> #6,25 <SEP> 12,5 <SEP> 25
<tb>
Aus den obigen Tabellen ergibt sich bezüglich der antibakteriellen Wirkung bei Standardstämmen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen gegen grampositive Bakterien, eine noch bessere gegen gramnegative Bakterien und eine ganz ausgezeichnete gegen Pseudomonas aeruginosa besitzen und dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirksamer sind als Amoxicillin, Epicillin und Carbenicillin.
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle 3
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> M <SEP> I <SEP> C <SEP> (l4ml)
<tb> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> > 100
<tb> Carbenicillin <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 20
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 7 <SEP>
<tb>
Tabelle 4 (Escherichia coli 31 Stamm)
EMI6.3
<tb>
<tb> M <SEP> I <SEP> C <SEP> ( <SEP> /ml)
<tb> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> > 100
<tb> Carbenicillin..
<SEP> l <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 9
<tb>
Tabelle 5
EMI6.4
EMI6.5
<tb>
<tb> M <SEP> 1 <SEP> C <SEP> (/ml)
<tb> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 400 <SEP> > 400
<tb> Carbenicillin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 27
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 17 <SEP> 30 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 16
<tb>
Aus den Tabellen 3 bis 5 ergibt sich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen antibakterl- elle Aktivität gegen klinisch isolierte Stämme besitzen und dass diese nicht nur gegen Pseudomonas sondern auch gegen Klebsiella,
verglichen mit Carbenicillin, ausserordentlich hoch ist.
Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2104 579, 2104 580, 2 152 967 und 2 152 968 sind an der Aminogruppe acylierte Penicillinderivate bekannt, bei welchen eine Bindung zwischen einem Stickstoffatom und der entsprechenden Carboxylgruppe vorliegt. Gemäss Abstract Nr. 371 des Berichtes der American Society for Microbiologyübereinevomll. bis 13. September 1974 in San Francisco abgehaltene"Fourteenth Interscien- ce Conference on Antimicobial Agents and Chemotherapy" werden die Verbindungen BAY e6905 und BAY f1353,
EMI6.6
Verbindungen gehören, von den Erfindern auf Grund der Wirkung gegenüber den dort angegebenen verschiedenen Bakterien, besonders gegenüber Pseudomonas aeruginosa als repräsentative Verbindungen angegeben.
Die Verbindung BAY e6905 wird im erwähnten Abstract als gegenüber Pseudomonas aeruginosa besonders wirksam (MIC 5 bis 10 meg/ml) hingestellt. BAY e6905 ist ein D-α[(2-Oxo-1-imidazolidinyl)carbonylamino]- benzylpenicillin, das gemäss den Beispielen 7,8 und 9 der deutschen Offenlegungsschrift 2104 579 und Bei-
EMI6.7
ten 2 152 967 und 2152 968 erhältlich ist.
Ineinem weiteren Vergleichsversuch wurde die kleinste Hemmkonzentration (MIC) der erfindungsgemä- ssen Verbindung, α-(4-Oxo-4H-thiopyran-3-carboxyamido)-p-hydrobenzylpenicillin-Natriumsalz (Verbindung aus Beispiel 3) mit BAY e6905 bei zwei Pseudomonasarten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zu- sammengefasst.
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle 6
EMI7.1
<tb>
<tb> MIO <SEP> (ju/ml) <SEP>
<tb> Vergleichswert <SEP> Verbindung <SEP> aus <SEP>
<tb> BAY <SEP> e6905 <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> 3
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> NC-5 <SEP> 12, <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 75 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb>
Aus obigem Versuch ergibt sich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine höhere anti-
EMI7.2
WirkunanntendeutschenOffenlegunsschriften.
Versuch Il (Versuch des Schutzes gegen Infektion bei Mäusen) : a) Mäuse in Gruppen zu je 5 wurden mit Pseudomonas aeruginosa Stamm NC-5 intraperitbnal infiziert unddurch subeutane Injektion eine Lösung der Versuchsverbindung in sterilem, destilliertem Wasser einmal unmittelbar nach der Behandlung des Versuchstieres verabreicht und anschliessend die Zahl der lebenden Mäuse ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst, wobei der Zähler der angeführten Werte die Zahl der lebenden und der Nenner die Zahl der überprüften Mäuse wiedergibt (dies gilt auch für die Tabellen 8 bis 10).
Tabelle 7 (Einmalige Verabreichung)
EMI7.3
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blindversuch <SEP> Carbenicillin <SEP> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP>
<tb> 0 <SEP> 0/5
<tb> 15-1/5 <SEP> 2/5
<tb> 30-2/5 <SEP> 3/5
<tb> 60-4/5 <SEP> 5/5
<tb>
b) Mäuse in Gruppen zu je 5 Tieren wurden mit Pseudomonas aeruginosa Stamm NC-5 intraperitonal in- fiziert und ein Lösung der Versuchsverbindung in sterilem, destilliertem Wasser durch subcutane
Injektion unmittelbar nach der Behandlung des Versuchstieres, nach 2 h und nach 4 h verabreicht. Es wurde dann die Zahl der lebenden Mäuse festgestellt und die drei Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusam- mengefasst.
Tabelle 8 (dreimalige Verabreichung)
EMI7.4
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blindversuch <SEP> Carbenicillin <SEP> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 3
<tb> 0 <SEP> 0/5 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> x3 <SEP> - <SEP> 2/5 <SEP> 5/5
<tb> 5 <SEP> x3-0/5 <SEP> 5/5
<tb> 10 <SEP> x3-5/5 <SEP> 5/5
<tb>
c) Mäuse in Gruppen zu je 5 wurden mit Pseudomonas aeruginosa Stamm NC-5 intraperitonal infiziert und die Versuchsverbindung oral unmittelbar nach der Behandlung der Versuchstiere und 2 h später verabreicht.
Es wurde die Zahl der lebenden Mäuse festgestellt und die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle 9
EMI8.1
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blindversuch <SEP> Amoxicillin <SEP> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 3
<tb> 0 <SEP> 0/10
<tb> 25 <SEP> x <SEP> 2-0/5 <SEP> 2/5
<tb> 50 <SEP> 3-0/5 <SEP> 3/5
<tb> 100x2-0/5 <SEP> 5/5
<tb>
d) Mäuse in Gruppen zu je 5 wurden mit Proteus mirabilis Stamm 1287 intraperitonal infiziert und eine Lösung der Testverbindung in sterilem, destilliertem Wasser wurde durch subcutan Injektion 2 h nach der Behandlung der Versuchstiere verabreicht. Es wurde die Zahl der lebenden Mäuse festgestellt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10
EMI8.2
<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Menge <SEP> (mg) <SEP> Verbindung
<tb> Blindversuch <SEP> Carbenicillin <SEP> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 3
<tb> 0 <SEP> 0/5 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 1, <SEP> 25-0/5 <SEP> 1/5 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 5-1/5 <SEP> 2/5
<tb> 5-2/5 <SEP> 4/5
<tb> 10 <SEP> - <SEP> 4/5 <SEP> 3/5 <SEP>
<tb>
Die in den Tabellen 7 bis 10 zusammengefassten Ergebnisse zeigen die bemerkenswerte Schutzwirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gegen Infektion von Mäusen, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa.
Versuch m (Toxizität) : a) Die minimale letale Dosis (MLD) bei intravenöser und subcutaner Verabreichung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an männliche dd-N-Mäuse sind in Tabelle 11 zusammengefasst :
Tabelle 11 (Akute Toxizität)
EMI8.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> M <SEP> L <SEP> D <SEP> (g/kg) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> intravenös <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> subcutan <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> intravenös <SEP> 7,0
<tb> Carbenicillin <SEP> subcutan <SEP> > <SEP> 10,0
<tb>
EMI8.4
b) Die Versuchsverbindungen wurden männlichen Sprague-Dawley-Ratten durch subcutane Injektion wäh- rend 7 Tagen täglich verabreicht.
Nach 7 Tagen wurden die Tiere getötet und das Organgewicht, der harnstoffgebundene Stickstoff im Serum bestimmt und die Niere visuell überprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
<Desc/Clms Page number 9>
Tabelle 12 (Nephrotoxizität bei Ratten nach 1 Woche täglicher subcutaner Injektion von 1000 mg/kg) Das Körpergewicht und das Harnvolumen wurden alle 2 Tage bestimmt. Das Gewebegewicht und der harnstoffgebundene Stickstoff im Serum der getöteten Tiere wurde bestimmt.
EMI9.1
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Behandlung <SEP> n <SEP> Nieren- <SEP> harnstoffgebundenem <SEP>
<tb> gewicht <SEP> Stickstoff <SEP> im <SEP> Serum
<tb> (g) <SEP> (mg/dl)
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> lOOOmg/kg/Tagsc <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 30 <SEP> 20, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 74 <SEP>
<tb> Carbenicillin <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> ! <SEP> Tag <SEP> sc <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 7 <SEP> Tage <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 90 <SEP>
<tb> Kanamycin <SEP> 500 <SEP> mg/kg/Tag <SEP> so <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 52 <SEP> 70, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 7 <SEP> Tage <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 23, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Salin <SEP> 5 <SEP> ml/kg/Tag <SEP> so <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 48 <SEP> 21, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 7 <SEP> Tage <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 54 <SEP>
<tb>
Kanamycin zeigteine renale Hypertrophie,
ein Ischemia des renalen Cortex und ein abnormales Anwachsen des harnstoffgebundenen Stickstoffes im Serum. Diese Beobachtungen zeigten ernstliche renale Nachteile von Kanamycin. Demgegenüber wurden derartige Beobachtungen bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und Carbenicillin nicht gemacht. c) Glycerin (50%, 4 ml/kg), Furocemid (50 mg/kg) und Testverbindungen wurden männlichen Sprague-
Dawley-Ratten subcutan injiziert. Es ist bekannt, dass kleine Dosen von Glycerin, die subcutan ver- abreicht werden, schwache und reversible renale Schäden verursachen. 48 h später wurden Tiere je- der Gruppe getötet, um den Wert des harnstoffgebundenen Stickstoffes im Serum zu bestimmen. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 13 zusammengefasst.
Tabelle 13 (Akute Nephrotoxizität bei Glycerin und Furocemid an Ratten)
Glycerin :4 ml/kg s.c., 50%, Furocemid: 50 mg/kg s.c.
Sprague-Dawley-Ratten Ò
EMI9.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> n <SEP> harnstoffgebundener
<tb> (mg/kg <SEP> s. <SEP> c.) <SEP> Stickstoff <SEP> im <SEP> Serum
<tb> (mg/dl)
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> 1000 <SEP> 4 <SEP> 23, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3
<tb> Carbenicillin <SEP> 1000 <SEP> 4 <SEP> 29, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Cephaloridin <SEP> 500 <SEP> 4 <SEP> 50, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> :
<SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Blindversuch-5 <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
Die in Tabelle 13 zusammengefassten Werte zeigen, dass kein wesentlicher Unterschied zwischen den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen Carbenicillin und dem Blindversuch bestand, dass jedoch bei Ver- wendung von Cephaloridin ein bemerkenswerter Anstieg des harnstoffgebundenen Stickstoffes im Serum auftrat. Bei Injektion der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und von Carbenicillin wurde keine Nephrotoxizität beobachtet.
Aus den oben stehenden Versuchsergebnissen ergibt sich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbin- dungenausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften gegen grampositive Bakterien, gegen gramnegative Bakterienund insbesondere gute antibakterielle Wirkungen gegen Pseudomonasarten besitzen. Die Verbindungen
<Desc/Clms Page number 10>
sind nur schwach giftig, verursachen keine Nephrotoxizität und können in der Human- und in der Veterinär- medizinfür die Prophylaxe und Therapie insbesondere im Zusammenhang mit von Pseudomonasarten verur- sachten Krankheiten als Antibiotika verwendet werden.
Die erfindungsgemäss angestrebte Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird erhalten, indem man ein Penicillin der allgemeinen Formel
EMI10.1
worin
B die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI10.2
worin der Ring A, R, R undR dieselbe Bedeutung wie in Formel (I) haben, und die Carboxylgruppe an ein Kohlenstoffatom des Ringes A gebunden ist, oder einem reaktiven Derivat derselben umsetzt.
Reaktive Derivate der Carbonsäure gemäss der allgemeinen Formel (III) sind : Säurehalogenide, wie Säu- re. chloride, Säurebromide u. dgl. ; Säureazide ; Säureanhydride ; gemischte Säureanhydride durch Umsetzen der Säure gemäss Formel (in) und einer Säure oder einem reaktiven Derivat der Säure, z. B. Alkylhalocar-
EMI10.3
mehr.
Bei der Proktschen Herstellung der Verbindung gemäss Formel (I) aus der Verbindung gemäss Formel (II) wird die Verbindung der Formel (II) mit einer vorzugsweise äquimolaren oder leicht überschüssigen Menge der Verbindung der Formel (III) oder einem reaktiven Derivat derselben umgesetzt. Wird beispielsweise ein Alkylcarbonat gemischt Säureanhydrid als reaktives Derivat der Verbindung gemäss Formel (III) verwendet, dann wird die Reaktion üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid u. dgl. oder einer Mischung derselben in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin od. dgl., unter Kühlung oder bei Raumtemperatur ausgeführt.
Wird ein Säurehalogenid als reaktives Derivat der Verbindung gemäss Formel (III) verwendet, dann wird die Reaktion üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid u. dgl., in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin u. dgl., unter Kühlung oder bei Raumtemperatur ausgeführt oder es wird Wasser in Gegenwart von Alkalien, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, unter Kühlung oder bei Raumtemperatur als Reaktionsmedium verwendet. Wird als reaktives Derivat der Verbindung gemäss Formel (III) ein Säureazid verwendet, dann wird die Reaktion üblicherweise in Wasser in Gegenwart von Alkalien, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl., unter Kühlung oder bei Raumtemperatur ablaufen gelassen.
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung kann durch in der Chemie übliche Verfahren isoliert werden, wie beispielsweise Extraktion, Umkristallisieren usw.
Da die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Wasser leicht löslich sind, können sie klinisch als Mittelfürdie parenterale Verabreichung, wie z. B. als Mittel für die intravenöse Injektion und als Mittel für die intramuskuläre Injektion eingesetzt werden. Beispielsweise beträgt der pH-Wert einer Lösung von 250 mg/ml Natrium-D(-)-6-[α-(p-hydroxyphenyl)-α-(4-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carboxamido)acetamido]pe- nicillanat etwa 5, 8.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung, z. B. D (-)-6- [p-hydroxyphenyl-a- (4-oxo-4H-thiopyran- 3-yl-carboxamido)-acetamido]penicillansäure kann als reines und stabiles Dihydrat durch Zusetzen von Wasser zu einer Wasser enthaltenden organischen Lösung dieser Verbindung erhalten werden. Da das Dihydrat rein und stabil ist, ist die Verbindung zur Arzneimittelherstellung geeignet. Es gibt keine besonderen Grenzen bezüglich des Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittels, jedoch wird üblicherweise eine Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie Aceton, Methanol, Te-
<Desc/Clms Page number 11>
trahydrofuran, Äthanol, Isopropanol u. dgl. verwendet.
Das Mischungsverhältnis zwischen organischem Lösungsmittel und Wasser ist nicht beschränkt und kann leicht ermittelt werden, indem der Punkt geprüft wird, in dem die Verbindung zur Gänze im organischen Lösungsmittel gelöst ist, indem man nach und nach unter Rühren zur Suspension der Verbindung im organischen Lösungsmittel Wasser zusetzt. Falls die wasserhaltige organische Lösung homogen bleibt, kann ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform u. dgl., zugesetzt werden.
Das Dihydratkanndurch Zusetzen von Wasser zur wasserhaltigen Lösung in einem organischen Lösungmittel bis zur leichten Trübung der Lösung erhalten werden, wobei allenfalls gekühlt wird. Zur Reindarstellung des Dihydrats kann abfiltriert oder zentrifugiert und anschliessend getrocknet werden.
Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angeführt.
Beispiel l : In 20 ml Eiswasser wurden 420 mg Amoxicillintrihydrat suspendiert und der pg-Wert mit In wässeriger Natriumhydroxydlösung auf 9, 2 eingestellt. Unter Rühren der so gebildeten wässerigen Lösung wurden 180 mg 4, 6-Dihydroxynicotinsäureazid bei einer Temperatur zwischen 0 und 50C zugesetzt und der Pff-Wert der Lösung mit In wässeriger Natriumhydroxydlösung zwischen 8 und 8, 5 gehalten.
Nachdem die Lösung 1 h lang bei dieser Temperatur gerührt wurde, wurde der pH-Wert der Lösung mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde in n-Butanol aufgelöst und eine 30%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit n-Butanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 300 mg a- (4, 6-Dihydroxynicotinoylamido) -p-hydroxy- benzylpenicillin-Dinatriumsalz mit einem Schmelzpunkt von über 2500C.
IR-Spektrum :
EMI11.1
der Suspension mit In wässeriger Natriumhydroxydlösung auf 9, 2 eingestellt. Unter Rühren der so erhaltenen Lösung wurden 170 mg 4-Hydroxynicotinsäureazid bei 0 bis 50C zugesetzt und der pH-Wert der Lösung mit In wässeriger Natriumhydroxydlösung zwischen 8 und 8, 5 gehalten. Nach einstündigem Rühren der Lösung bei der genannten Temperatur wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzwäure auf 3 eingestellt und 2 g Natriumchlorid zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde mit 10 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 2 extrahiert. Das Extrakt wurde mit 20%iger wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eine 30%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 300 mg a- (4-Hydroxynicotinoylamido) - - p-hydroxybenzylpenicillin-Natriumsalz mit einem Schmp. von 217 bis 2500C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI11.2
NMR-Spektrum (D O) : : 1, 16 (6H), 5, 40 (2H), 6, 75 (d), 7, 25 (d) (4H), 6, 55, 7, 55, 8, 24 (3H).
Beispiel 3 : In 20 ml Eiswasser wurden 420 mg Amoxicillintrihydrat suspendiert und bis zur Auflö- sung desselben In wässerige Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Unter Rühren der Lösung wurden bei 0 bis 5 C 180 mg 4-Oxo-4H-thiopyran-3-carbonylchlorid und In wässerige Natriumhydroxydlösung abwechselnd nach und nach so zugegeben, dass der prr-Wert der Mischung bei 8 bis 8, 5 blieb. Nach einstündigem Rühren der Lösung bei dieser Temperatur wurde der PH-Wert der Lösung mit Salzsäure auf 3 eingestellt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Der so erhaltene feste Anteil wurde in 20 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 2 aufgelöst, die Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfatgetrocknet. Dann wurde der Lösung eine 30% ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt, bis keinweiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetatgewaschenundgetrocknet.
Man erhielt 350 mg a- (4-Oxo-4H-thiopyran-3-carboxamido)-p-hydroxyben- zylpenicillin-Natriumsalz mit einem Schmp. von 226 bis 2300C (Zersetzung).
<Desc/Clms Page number 12>
IR-Spektrum :
EMI12.1
NMR-Spektrum (D O) :
EMI12.2
Herstellung der Ausgangsverbindung :
In30mlMethylenchlorid wurden 3, 12g4-Oxo-4H-thiopyran-3-carbonsäure dispergiertund 1, 5 ml Thio- nylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach etwa 4 h war die Chlorwasserstoff-Entwicklung beendet.
DurchEinengender Reaktionsmischung bei vermindertem Druck erhielt man 3, 4 g 4-Oxo-4H-thiopyran- - 3-carbonylchlorid).
IR-Spektrum :
EMI12.3
: Eine Mischung von 420 mg Amoxicillintrihydrat, 300 mgwasserfreiemMagnesiumsulfat,0, 28 ml Triäthylamin, 10 ml Dichlormethan und 2 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Magnesiumsulfat abfiltriert. Man erhielt eine Lösung des Salzes aus Amoxicillinund Triäthylamin. Nach Abkühlen der Lösung auf -10 bis -200C wurden 160 mg Salicylsäurechlorid zugesetzt und die Mischung 2 h lang gerührt. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck bei Temperaturen unter 200C eingeengt und der Rückstand in 20 ml Wasser aufgelöst. Der Pa-Wert wurde mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfiel.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mitWassergewaschenunddanninÄthylacetat aufgelöst, wonach nochmals mit Wasser gewaschen wurde. Die Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und 0, 6 ml einer 30% gen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol und schliesslich Äther zugesetzt, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 20Omga- (2-Hydroxybenzamido)-p-hydroxybenzylpenleillin-Natriumsalzmiteinem Schmp. von 202 bis 2040C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI12.4
(ss-Laotam),Beispiel 5 : Eine Mis chung bestehend aus 420 mg Amoxicillintrihydrat, 300 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 28 ml Triäthylamin, 10 ml Dichlormethan und 2 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das Magnesiumsulfat abfiltriert. Man erhielt eine Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin.
Zu einer Mischung aus 190 mg 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure, 10 ml Dichlormethan, 2 ml Hexamethylphosphoramid und 0, 14 ml Triäthylamin wurde nach Kühlung auf -10 bis -50C eine Mischung aus 0, 1 ml Äthylchlorcarbonat und 2 ml Dichlormethan tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min zugesetzt. Nach weiterem Rühren für 15 min wurde der Reaktionsmischung tropfenweise die das Salz aus Amoxicillin und Tri- äthylamin enthaltende Lösung in einem Zeitraum von 10 min zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 min lang bei Temperaturen zwischen -10 und -50C gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei Temperaturen unter 200C eingeengt und der Rückstand in 20 ml Wasser aufgelöst.
Nach Einstellen des Pa-Wertes der Lösung auf 3 mit verdünnter Salzsäure fiel ein Niederschlag aus.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 10 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung
<Desc/Clms Page number 13>
wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde die Lösung mit einer 30%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol versetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 250 mg α-(4-Hydroxychinolin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin-Natriumsalz mit einem Schmp. von 234 bis 2380C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI13.1
cm : 1, 52 (6H), 4, 31 (1H), 5, 66 (2H), 5, 59 (1H), 6, 9-8, 4 (aromatisch 9H).
Beispiel 6 : EineMischungaus 420 mgAmoxicillintrihydrat, 300 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 28ml Triäthylamin, 10 ml Dichlormethan und 2 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Magnesiumsulfat abfiltriert. Man erhielt eine Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin.
Es wurde eine Mischung aus 260 mg 1-Äthyl0-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 10 ml Dichlormethan, 2 ml Hexamethylphosphoramid und 0, 14 ml Triäthylamin hergestellt und auf -10 bis -5 C abgekühlt. ZudiesergekühltenMischung wurde eine Mischung aus 0, 1 ml Äthylchlorcarbonat und 2 ml Dichlormethan während 10 min zugetropft. Nachdem 15 min lang gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung der das Salz aus Amoxicillinund Triäthylamin enthaltenden Lösung über einen Zeitraum von 10 min zugesetzt und die Mischung dann noch 30 min lang bei Temperaturen zwischen -10 und -50C gerührt. Die entstehende Reaktionsmischungwurdeunter vermindertem Druck bei Temperaturen von weniger als 200C eingeengt und der Rückstand in 10ml Wasser aufgelöst.
Der PH-Wert der Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfiel, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in 10 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 2 aufgelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurde eine 30% ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoatin n-Butand so lange zugesetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 250 mg α-(1-Äthyl-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin-Natriumsalz mit einem Schmp. von 244 bis 2560C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI13.2
(ss'INMR-Spektrum (D O) : : 1, 34 (6H), 4, 07 (1H), 5, 34 (3H), 6, 6-8, 2 (aromatisch 8H).
Beispiel 7: Eine Mis chung aus 420 mg Amoxicillintrihydrat, 300 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 28 ml Triäthylamin, 10 ml Dichlormethan und 2 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1 h lang bei Raumtem- peratur gerührt und dann das Magnesiumsulfat abfiltriert. Man erhielt so eine Lösung des Salzes vonAmoxicillin und Triäthylamin.
Eine Mischung, bestehend aus 130 mg Picolinsäure, 10 ml Dichlormethan und 0, 14 ml Triäthylamin, wurde auf Temperaturen von -10 bis -50C abgekühlt und tropfenweise während 10 min eine Mischung, bestehend aus 0, 1 ml Äthylchlorcarbonat und 2 ml Dichlormethan, zugesetzt. Die entstehende Mischung wurde 15 min lang gerührt und dann während 10 min der Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin unter Kühlung auf -100C zugetropft und die Mischung dann 30 min lang bei Temperaturen zwischen -10 und -50C gerührt.
Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei Temperaturen unter 200C eingeengtund der Rückstand in 20 ml Wasser aufgelöst. Nach dem Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit verdünnter Salzsäure auf 3 fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in 10 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 2 aufgelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Hierauf wurde so lange 30%ige Natrium-2-äthylhexanoatlösung in n-Butanol zugesetzt, bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 250 mg α-(2-Pyridylcarboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin-Natriumsalz mit einem Schmp. von 211 bis 2150C (Zersetzung.
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
IR-SpektrumBeispiel 8 : Eine Mischung aus 420 mg Amoxicillintrihydrat, 300 mg wasserfreiem Natriumsulfat,
0, 23 ml Triäthylamin, 10 ml Dichlormethan und 2 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1 h lang bei Raumtemperaturgerührtunddann das Magnesiumsulfat abfiltriert, wobei man eine Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin erhielt.
Eine Mischungaus 130 mg 2-Thiophencarbonsäure, 10 ml Dichlormethan und 0, 14 ml Triäthylamin wurde auf Temperaturen zwischen -10 und -500 abgekühlt und dann während eines Zeitraumes von 10 min eine Mischungaus0,1mlÄthylchlorcarbonatund2mlDichlormethanzugetropft. Nach15-minütigenRührenwurde die Reaktionsmischung unter Kühlung auf-10 C der Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin während 10 min zugetropft und die Mischung noch 30 min lang bei Temperaturen zwischen -10 und -500 gerührt.
Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei Temperaturen unter 20 eingeengtund der Rückstand in 20 ml Wasser aufgelöst. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 10 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 2 aufgelöst, die so gebildete Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurde so lange 30%ige Natrium-2-äthylhexanoatlösung in n-Butanol zugesetzt, bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dem FiltratÄther zugesetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit dem andern Niederschlag vereinigt.
Die vereinigten Niederschläge wurden mit Äther gewaschen und getrocknet.
Man erhielt300 mg α-(2-Thienylcarboxyamido)-p-hydroxybenzylpenicillin-Natriumsalz mit einem Schmp. von 218 bis 224 C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI14.2
Beispiel 9: Eine Mischung aus 420 mg Amoxicillintrihydrat, 300 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 28 ml Triäthylamin, 10 ml Dichlormethan und 2 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das Magnesiumsulfat abfiltriert, wonach man eine Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin erhielt.
Eine Mischung aus 160mg 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-carbonsäure, 10 ml Dichlormethan, 2 ml Hexamethylphoxphoramidund 0,14 ml Triäthylamin wurde auf -10 bis -5 C gerührt und in einem Zeitraum von 10 min eine MIschung aus 0,1 ml Äthylochlorcarbonat und 3 ml Dichlormethan zugetropft. Nach Rühren der Mischung für 15min wurde sie in einem Zeitraum von 10 min der Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin unter Kühlung auf -1000 zugetropft. Die Mischung wurde dann noch 30 min lang bei Temperaturen zwischen - 10 und -500 gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei Temperaturen unter 20 C eingeengt und der Rückstand in 20 ml Wasser aufgelöst. Beim Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit verdünnter Salzsäure luf 3 fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in 10 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 2 aufgelöst, mit Wasser ge- ivaschenund über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurde so lange 30%ige Lösung von Na- ; rium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel.
Der Niederschlag wurde ibfiltriert, mitäthylacetatgewaschenundgetrocknet. Man erhielt 400 mg α-(2,4-Dihydroxypryimidin-5-car- @oxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin-Dinatriumsalz mit einem Schmp. über 250 C.
ER-Spektrum:
EMI14.3
NMR-Spektrum (CD ÖD + D-DMSO) : ö : 1, 55 (6H), 4, 14 (lH), 5, 35-5, 66 (3H), 6, 78, 7, 30 (4H), 8, 34 (1H).
EMI14.4
Raumtemperatur gerührt und dann das Magnesiumsulfat abfiltriert, wodurch man eine Lösung des Salzes aus Amoxieillin und Triäthylamin erhielt.
<Desc/Clms Page number 15>
Eine Mischung aus 0, 14 g 2-Oxo-2H-pyran-5-carbonsäure, 20 ml Dichlormethan, 0, 14 ml Triäthylamin wurde auf-10bis-15 C abgekühlt und dann während 10 min eine Mischung aus 0, 1 ml Äthylchlorcarbonatund 2mlDichlormethanzugetropft. Nachdem die Mischung 45 min lang gerührt wurde, wurde sie während 10 min der Lösung des Salzes aus Amoxicillin und Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und -300C zuge- ; tropft.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt und der Rückstandin20ml Eiswasser aufgelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit verdünnter Salzsäure auf 2 fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in20ml Äthylacetat aufgelöst und nach Abfiltrieren unlöslicher Anteile wurde das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde so lange eine 30%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetatund Äther gewaschenund getrocknet. Manerhielt 275 mg gelbes, pulveriges a- (2-Oxo-2H-pyran-5-car- boxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin-Natriumsalz mit einem Schmp. von 214 bis 220 C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI15.1
amin, 5 ml Hexamethylphosphoramid und 25 ml Dichlormethan wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann das Magnesiumsulfat abfiltriert. Man erhielt eine Lösung des Salzes aus Epicillin und Triäthylamin in Dichlormethan.
Diese Lösung wurde auf -200C abgekühlt und nach Zusatz von 0, 5 g 4-hydroxynicotinsäurechlorid und 0, 4ml Triäthylamin wurde bei dieser Temperatur noch 2 h lang gerührt. Anschliessend wurde Dichlormethan unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in 25 ml kaltem Wasser aufgelöst und eine Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 5 als Schicht zugefügt. Nachdem der pH-Wert mit 10%iger Salzsäure auf 2 eingestellt wurde und nach Rühren der Mischung wurde von geringfügigen unlöslichen Anteilen abfiltriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 5%iger wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Hierauf wurde so lange eine 30%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zur organischen Phase zugegeben, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol- Äther umgefällt. Man erhielt 0, 25 g gelber, pulveriger Kristalle von Natrium-6- [D-2 (4-hydroxynicotinoyl- amino)-2-(1,4-cyclohexadien-1yl) acetamido]penicillanatmit einem Schmp. von229 bis 2320C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI15.2
EMI15.3
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
Herstellung der Ausgangsverbindung :
In 4000 ml Dichlormethan wurden 200 g 4-Hydroxynicotinsäure suspendiert und dann 250 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur zugegeben. Es wurde bis zur Auflösung der 4-Hydroxynicotinsäure gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde auf -100C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise 132 ml Thionylchlorid zugeEügt. Nach zweistündigem Rühren der Mischung bei 0 bis 50C wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 206 g (Ausbeute 91%) 4-Hydroxynicotinsäurechlorid.
Schmp. : 156 bis 1600C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI16.2
Gefunden : 21, 64%
Beispiel 12 : In 20 ml Eiswasser wurde 1 g Epicillin suspendiert und unter Rühren der Suspension 2, 5 ml einer 1n Natriumhydroxydlösung zur Auflösung des Epicillins zugefügt. Unter Rühren der Lösung bei
EMI16.3
sung tropfenweise in kleinen Anteilen zur Mischung zugefügt und diese 30 min lang bei einem pH-Wert zwischen 8 und 8, 5 gehalten. Zur Reaktionsmischung wurde etwas Perlit (Toko Perlite K. K.) zugegeben und anschliessend filtriert. Der PH-Wert des Filtrats wurde mit 10% iger Salzsäure auf 2 eingestellt, die gebildeten Kristalle abfiltriertund mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurden die Kristalle in 20 ml Isopropa-
<Desc/Clms Page number 17>
nol aufgelöst und von geringfügigen unlöslichen Anteilen abfiltriert.
Hierauf wurde eine 30%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Nach Zusatz der gleichen Menge an Aceton wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhielt 0, 65 g weisser, pulvriger Kristalle von Dinatrium-6-[D-2- (4, 6-dihydroxynicotinoylamino) -2- (1, 4-cyclohexadien- -1-yl)acetamido][penicillanat mit einem Schmp. von 248 bis 25300 (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI17.1
EMI17.2
<Desc/Clms Page number 18>
Beispiel 13 : In 20ml Eiswasser wurde 1 g Epicillin suspendiert und unter Rühren 2, 5 ml einer 1n Natriumhydroxydlösung zur Auflösung des Epicillins zugefügt. Unter Rühren der Lösung und Kühlung auf 0 bis 500 wurden zur Lösung 0, 44 g 4-Thiopyron-3-carbonsäurechlorid zugegeben und dann 1n Natriumhydroxydlösung kleinweise zugetropft und der pH-Wert der Lösung 30 min lang auf 8 bis 8, 5 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 2 überschichtetundunterRührender Mischung der PH-Wert mit 10%iger Salzsäure auf 2 eingestellt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Eine 30%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol wurde so lange zugesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Durch Umfällen des Niederschlages aus Methanol-Äther erhielt man 0, 45 g hellgelber, pulvriger Kristalle von Natri- um - 6 - [D - 2 - (4-thiopyron-3-carbonylamino) -2- (1, 4-cyclohexadien-1-yl) acetamido]penicillanat mit einem Schmp. von 215 bis 2200C (Zersetzung).
EMI18.1
EMI18.2
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Beispiel 14 :
Eine Mischung von 1 g Epicillin, 0, 5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 7 ml Tri- äthylamin, 5 ml Hexamethylphosphoramid und 25 ml Dichlormethan wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührtund dann das Magnesiumsulfat abfiltriert. Man erhielt eine Lösung des Salzes aus Epicillin und Tri- äthylamin in Dichlormethan.
In10 ml Hexamethylphosphoraid wurden 0, 48 g 4-Chinolon-3-carbonsäure suspendiert und dann 0, 4 ml Triäthylamin zur Auflösung der Carbonsäure zugefügt. Hierauf wurden 2 ml einer Lösung von 0, 25 ml Äthylchlorcarbonat in Dichlormethan bei 0 bis 50C zugetropft und die Mischung noch 1 h bei dieser Temperatur gerührt.
Zur so gebildeten Lösung wurde tropfenweise die Lösung des Salzes aus Epicillin und Triäthylamin während 1 h bei -20 bis -300C zugefügt.
Die so erhaltene Reaktionsmis chung wurde unter vermindertem Druck bei niedrigen Temperaturen ein- geengtundder Rückstand in 50 ml kaltem Wasser aufgelöst. Nach dem Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit 10%iger Salzsäure auf 2 bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen wurde.
Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt. mit einer 5%igen wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurden 1, 5 ml einer 30%igen Lösung von Na- triumäthylhexanoatinn-Butanol zur Äthylacetatlösung zugegeben und nach Zusatz von 50 ml Äther wurde der Niederschlag abfiltriert. Durch Umfällen des Niederschlages aus Methanol-Äther erhielt man 0, 55 g gelblich-weisser, pulvriger Kristalle von Natrium-6-[D-2-(4-chinolon-3-carbonylamino)-2-(1,4-cyclohexadien- 1-yl) -acetamido]penticillanat.
Schmp. : 226 bis 2290C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI19.2
EMI19.3
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
: 7, 1-7, 5 (4H, m, aromaticring)
EMI20.2
Beispiel 15: Eine Mischungaus 1 g Epicillin, 0,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 7 ml Triäthyl- amin, 5 ml Hexamethylphosphoramid und 25 ml Dichlormethan wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und man erhielt eine Lösung des Salzes aus Epicillin und Tri- äthylamin in Dichlormethan.
Eine Mischung aus 0, 31 g Picolinsäure, 0, 4 ml Triäthylamin und 30 ml Dichlormethan wurde auf Obis 5 C abgekühlt und nachdem tropfenweise eine Lösung von 0, 25 ml Äthylchlorcarbonat in 2 ml Dichlormethan bei dieser Temperatur zugefügt wurde, wurde die Mischung noch 1 h lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde die wie oben angegeben hergestellte Lösung des Salzes aus Epicillin und Triäthylamin in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen-20 und-30 C zugetropft und die Mischung 1 h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurdeuntervermindertemDruckbeigeringer Temperatur eingeengt und der Rückstand in 50 ml kaltem Wasser aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 10% piger Salzsäure auf 2 eingestellt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in 50 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im V olumsverhältnis 1 : 4 aufgelöst und geringfügig feste Anteile abfiltriert.
Das Filtrat wurde mit einer 5% igen wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurden 1, 5 ml einer 30%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in
<Desc/Clms Page number 21>
n-Butanol dem Filtrat zugefügt und nachdem noch 50 ml Äther zugesetzt wurden, wurde der Niederschlag abfiltriert.
Durch Umfällen des Niederschlages aus Methanol-Äthylacetat erhielt man 0, 6 g weisser, pulvriger Kristalle von Natrium -6 -[D-2- (pyridin-2-carbonylamino) -2- (1, 4-cyclohexadien -l-yl) acetamido]penicillanat.
Schmp. : 199 bis 203 C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI21.1
EMI21.2
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
Beispiel 16 : Eine Mischung aus 1 g Epicillin, 0, 5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 7 ml Tri- äthylamin, 5 ml Hexamethylphosphoramid und 25 ml Dichlormethan wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Magnesiumsulfates erhielt man eine Lösung des Salzes aus Epicillin und Triäthylamin in Dichlormethan.
Eine Lösung, bestehend aus 0, 4 g 2, 4-Dihydroxypyrimidin-5-carbonsäure, 30 ml Dichlormethan, 10 ml Hexamethylphosphoramid und 0, 36 ml Triäthylamin wurde auf -10 bis -150C abgekühlt und dann 5 ml einer 0, 24 ml Äthylchlorcarbonat enthaltenden Dichlormethanlösung zugetropft. Anschliessend wurde 1 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu der auf diese Weise hergestellten Lösung wurde die Lösung des Salzes aus Epicillin und Triäthylamin in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -20 und -300C zugetropft und die Mischung noch 1 h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei geringen Temperaturen eingeengt und der Rückstand in 50 ml kaltem Wasser aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf 2 eingestellt und der gebildete Niederschlag zweimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurdenvereinigt, mit einer 5%igen wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfrei- em Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer 30%igen Lösung von Natrium-2-äthyl- hexanoatinn-Butanol versetzt, bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel und der Niederschlag abfiltriert.
Durch Umfällen des Niederschlages aus Äther-Methanol erhielt man 0, 36 g hellgelber, pulvriger Kristalle von Natrium-6-[D-2-(2,4-dihydroxy-pyrimidin-5-carbonylamino)-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido]penicillanat.
Schmp. : 232 bis 2370C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI22.2
EMI22.3
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
EMI23.2
durch Zutropfen einer 2n Natriumhydroxydlösung zwischen 8, 5 und 9, 5 gehalten.
Zu der Reaktionsmischung wurden 20 ml Methylisobutylketon zugegeben und der pH-Wert der Mischung mit 2n Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Die organische Schichte wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde so lange mit einer 30%igen Lösung von Natrium- -2-äthylhexanoat in n-Butanol versetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhielt 0, 75 g hellgelber, pulvriger Kristalle von Natrium-6-[D-2- (thiophen-Z-carbonylamino) - -2- (1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido]penicillanat.
Schmp. : 215 bis 2200C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI23.3
EMI23.4
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
EMI24.2
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
EMI25.2
<Desc/Clms Page number 26>
(ss-Lactam),Beispiel 19 : Eine Mischung aus 1 g Epicillin, 0, 5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 0, 7 ml Tri- äthylaminund25m1Dichlormethan wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Magnesiumsulfat abfiltriert. Man erhielt eine Lösung des Salzes aus Epicillin und Triäthylamin in Dichlormethan.
In10 mol Hexamethylphosphoramid wurden 0, 65 g 1-Äthyl-6-nitro-4-chinolon-3-carbonsäre suspendiert und dann 0, 4 ml Triäthylamin zugesetzt. Zu dieser Mischung wurden 2 ml einer 0, 25 ml Äthylchlorcarbonat enthaltenden Lösung bei 0 bis 50C zugetropft und die Mischung noch 1 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu der so hergestellten Lösung wurde die wie oben angegeben hergestellte Lösung des Salzes aus Epicillin und Triäthylamin in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -20 und -300C zugetropft und die Mischung dann noch 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck und niedrigen Temperaturen eingeengt und der Rückstand in 50 ml kaltem Wasser aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 10% iger Salzsäure auf 2 eingestellt.
Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in 50 ml einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis l : 4 aufgelöst und geringfügige unlösliche Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer 5% igen wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurde eine 30%igeLösungvonNatrium-2-äthylhexanoatinn-Butanolso lange zugesetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Hierauf wurden noch 50 ml Äther zugefügt und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert.
Durch Umfällen des Niederschlages aus Methanol-Äther erhielt man 0, 45 g hellgelb-bräunliche, pulvrigeKristallevonNatrium-6- [D-2-(1-äthyl-6-nitro-4-chinolon-3-carbonylamino)-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)- acetamido]penicillanat.
Schmp. : 217 bis 2200C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI26.1
EMI26.2
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
EMI27.2
;pH-Wert der Mischung 30 min lang zwischen 8 und 8, 5 zu halten.
Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert mit 10% iger Salz- säure unterRühren auf 2 eingestellt. Die Äthylacetat-Schichte wurde abgetrennt, mit 5%iger wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurden 1, 5 ml einer30%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol und dann noch 30 ml Äther zugesetzt, wobei ein weisser Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 0, 95 g weisse, pulvrige Kristalle von Natrium-6-[D-2-(4-chlor-3-nitro-benzoylamino)- 2- (1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido[penicillanat.
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
EMI28.2
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
Beispiel 21: In 10 ml Eiswasser wurde 1 g 6-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido]penicillansäure suspendiert und dann der prr-Wert zur Auflösung der Penicillansäure mit 2n Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Hierauf wurden der Lösung zunächst 350 mg Furan-2-carbonsäurechlorid unter Eisköhlung zugesetzt und dann eine 2n Natriumhydroxydlösung zugetropft, um den pH-Wert der Lösung 30 min lang zwischen 8, 5 und 9, 5 zu halten.
Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Methylisobutylketon versetzt und der pH-Wert dann mit 2n Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zur Lösung wurde so lange eine 30%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat zuge-
EMI29.2
keinNiederschlagSchmp. : 215 bis 2250C (Zersetzung).
IR-Spektrum :
EMI29.3
EMI29.4
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
EMI30.2
100 g D (-) - 6 - [a- (p- Hydroxyphenyl) -a- (4-oxo-4H -thiopyran-3 - yl- carboxamido) acetamido]penicillansäure unter genügendem Rühren aufgelöst. Anschliessend wurde mit destilliertem Wasser für die Injektion auf 500 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde über ein Membranfilter zur Sterilisierung filtriert. Die Lösung wurde in Phiolen mit je 5 ml Inhalt abgefüllt und lyophilisiert. Anschliessend wurden die Phiolen durch einen Gummistopfen fest verschlossen, der mit einer Aluminiumkappe fixiert wurde.
Beim Gebrauch wird eine injektionsfähige Lösung hergestellt, indem man das Produkt in einer entsprechenden Menge destilliertem Wasser für die Injektion auflöst.