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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel
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worin A ein mono-oder polycyclischer heteroaromatischer Ring mit einem oder mehreren N-Atomen als Heteroatome Ist, welcher durch einen oder mehrere Substituenten zusätzlich zu der Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R eine Phenylgruppe, die durch mindestens eine Hydroxyl-, Amino-, Hydroxymethyl- oder Ureidogruppe substituiert Ist und Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie N, 0 oder S darstellt, welcher durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, sowie deren nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salzen. Die neuen Verbindungen sind als antimikrobielle Verbindungen wirksam.
Es Ist bekannt, dass Cephalosporin-Serien-Verbindungen, wie Cephalothin und Cefazolin, sehr wirkungsvoll sind und viel in chemotherapeutischen Mitteln gegen Infektionskrankheiten, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden, verwendet werden.
Diese Cephalosporin-Serien-Verbindungen haben jedoch keine Wirkung gegenüber Infektionskrankheiten, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden, welche sich In den letzten Jahren sehr ausgebreitet haben und oft schwer zu behandeln sind. Cephalosporin-Serien-Verbindungen, welche gegenüber Pseudomonas aeruginosa wirksam sind, sind bis jetzt nocht nicht Im Handel.
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Verbindungengenständlichen Fall durch mindestens eine Hydroxyl-, Amino-, Hydroxymethyl- oder Ureidogruppe substituiert ist. Die Verbindungen mit unsubstituierter Phenylgruppe haben aber den Nachteil, dass sie sich Im Gegensatz zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (t) Im Serum und im Harn nur sehr schlecht verteilen.
In der Formel a) bedeutet A einen mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring, der wenigstens ein N-Atom als Heteroatom zusätzlich zur Hydroxylgruppe enthält, wie z. B. Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Naphthyridin, Chinoxalin, Pyrazolopyridin, Pyridopyrazin, Thiazolopyrimidin, Pyridopyrimidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Pyrazin u. dgl.
Diese heterocyclischen Ringe können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, wie ein Halogenatom, eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Alkoxy-, eine niedrige Alkanoyl-, eine niedrige Alkoxycarbonyl-, eineniedrigeAlkylthio-, eine Mercapto-, eine Hydroxy-, eine niedrige Alkoxymethyl-, eine Cyano-, eine Nitro-, eine niedrige Alkylsulfonyl-, eine Arylsulfonyl-, eine Sulfamoyl-, eine Carbamoyl-, eine Aryloxycarbonylamino-, eine Acetoacetylamino-, eine niedrige Alkylamino-, eine niedrige Dialkylamino-, eine niedrige Haloalkyl-, eine niedrige Alkenyl-, eine Aryl-, eine Cycloalkylgruppe u.
dgl., B vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel
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worin Ri eineUreido-,Hydroxyl-,Amino-oderHydroxymethylgruppeundRundE je Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, eine Nitro-, eine niedrige Dialkylamino-, eineniedrige Alkanoylamino-, eineAmino-, eine Hydroxyl-, eine niedrige Alkanoyloxy-, eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Alkoxy-, eine Trifluorme-
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dgl., istäthanolamin, Morpholin, Procain, L-Argininsalz, L-Lysinsalz u. dgl.
Das a-C-Atom der Seitenkette (Phenylglycinantell), das sich in 7-Stellung der Formel (I) befindet, Ist ein asymmetrisches C-Atom, weshalb zwei optisch aktive Isomeren existieren. Diese zwei Isomeren (D-Diastereomere und L-Diastereomere) und die DL-Form sind vom Rahmen der Erfinung umfasst, doch wird das D- Diastereomere bevorzugt.
Der in derBeschreibung verwendete Ausdruck"niedriges Alkyl"bedeutet vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe oder einen Alkylanteil mit 1 bis 4 C-Atomen, der Ausdruck" niedriges Alkoxy" vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe oder einen Anteil mit 1 bis 4 C-Atomen, der Aus- druck"niedriges Alkanoyl"vorzugswelse eine Alkanoylgruppe oder Anteil mit 2 bis 5 C-Atomen, der Aus- druck"Halogen"Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Ausdruck "Aryl" vorzugsweise eine Phenyl- und eine Pyridylgruppe, der Ausdruck "Arylsulfonyl" vorzugsweise eine Phenylsulfonyl- und eine Pyridylsulfonylgruppe, der Ausdruck "Aryloxycarbonylamino" vorzugsweise eine Phenoxycarbonylaminogruppe, der Ausdruck "Haloalkyl" vorzugsweise eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
der Ausdruck "niedriges Alkenyl" vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, und der Ausdruck"Cycloalkyl" eineCycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (t) dadurch hergestellt, dass ein N-Acylamino-o'-arylacetamido-cephalosporin der allgemeinen Formel
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worin A und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Thiol der allgemeinen Formel HS - Het, (III) worin Het wie vorher definiert ist, umgesetzt wird.
Verschiedene gut bekannte Methoden, wie in den japanischen Patent-Publikationen Nr. 12136/1971, Nr. 2340/1971, Nr. 14734/1971, der DE-OS 2262477 und Journal of the Chemical Society, 1965,5015, beschrieben, können zur Herstellung angewendet werden.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (I) eine starke antimikrobielle Wirkung gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien besitzen mit ausserordentlichen pharmakokinetischen Verhältnissen und in chemotherapeutischen Mitteln gegen Infektionskrankheiten von Tieren und Menschen, Geflügel und Hornvieh geeignet sind. Die Verbindungen der Formel (t) zeigen z. B. bemerkenswerte antimikrobielle Wirkung gegen Bakterien, bei welchen bekannte Cephalosporin-Serien - Verbindungen kaum wirksam sind, wie Pseudomonas aeruginosa, Proteus Indol positiv, Serratia und Enterobacter aerogeneus.
Die Cephalosporinderivate der Formel (I) die als Charakteristikum eine Phenylgruppe besitzen, die wenigstens mit einer Ureido-, einer Amino-, einer Hydroxymethyl- oder einer Hydroxylgruppe (dargestellt durch R) substituiert ist, sind im Serum und Urin wesentlich besser verteilt als ähnliche Verbindungen ohne solche Substituenten.
Die Verbindungen der Formel (t) können intramuskular oder intravenös verabreicht werden, z. B. in Form einer Lösung, Suspension od. dgl.
Zubereitungen, welche die Verbindung der Formel (l) als aktiven Bestandteil enthalten, können durch Mischen einer Verbindung der Formel (t) mit einem oder mehreren pharmazeutisch anwendbaren Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, wie Wasser, hergestellt werden.
Die übliche Dosierung der Verbindung der Formel (t) beträgt ungefähr 400 mg bis 20 g pro Tag, vorzugsweise 500 mg bis 2 g pro Tag in einfacher oder mehrfacher Dosis, allgemein mehrfacher Dosis, für Erwachsene (ungefähr 60 kg Körpergewicht).
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen näher erläutern, ohne jedoch den Rahmen der Erfindung einzuschränken. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben in Teilen, Prozenten, Verhältnissen u. dgl. auf das Gewicht.
Beispiel l : Herstellung von 7- [D-a- (4-HydrQxypyrldln-3-carbQxyamldo)-Q !- (p-ureldophenyl)-acet-
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3, 4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäureMinimale Hemmungskonzentration (#g/ml)
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<tb>
<tb> Staphy- <SEP> Staphy- <SEP> Proteus <SEP> Pseudo- <SEP> Entero- <SEP>
<tb> lococcus <SEP> lococcus <SEP> Escheri- <SEP> Klebsiella <SEP> vul- <SEP> monas <SEP> aeru- <SEP> Ser- <SEP> bacter <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> aureus <SEP> aureus* <SEP> chiacoli <SEP> pneumonia <SEP> garis <SEP> ginosa <SEP> ratia <SEP> aerogeneus
<tb> Nr. <SEP> 209 <SEP> P <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> NIHJ <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> 104 <SEP> Nr. <SEP> 72 <SEP> Nr.
<SEP> 75
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12,
<SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
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<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
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<tb> 15 <SEP> 0,78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0.
<SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 19 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
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<tb> 22 <SEP> 0,78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 0,78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 27 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0.
<SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 28 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 25
<tb> 29 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI11.1
<tb>
<tb> Staphy- <SEP> Staphy- <SEP> proteus <SEP> Pseudo- <SEP> Enterolococcus <SEP> lococcus <SEP> Escheri-Klebsiella <SEP> vul-monas <SEP> aeru-Ser-bacter <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> aureus <SEP> aureus* <SEP> chiacoli <SEP> pneumoniae <SEP> garis <SEP> ginosa <SEP> ratia <SEP> aerogeneus
<tb> Nr. <SEP> 209 <SEP> P <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> NIHJ <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> 104 <SEP> Nr. <SEP> 72 <SEP> Nr.
<SEP> 75 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 0,78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0,78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 31 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 32 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 33 <SEP> 0,78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0,78 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 34 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 35 <SEP> 0,78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 38 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
* Staphylococcus aureus FS 289 : gegenüber Penicillin resistenter Stamm
Als Vergleich dient eine bekannte Verbindung
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EMI11.3
<tb>
<tb> CEZ <SEP> 0,2 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 6,25 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 100
<tb>
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EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Beispiel
<tb> Nr. <SEP> Nr.
<tb>
1 <SEP> 233-240 <SEP> 20 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 250 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 212-217 <SEP> 21 <SEP> 244-252
<tb> 3 <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 220 <SEP> 22 <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 255 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 233 <SEP> - <SEP> 240 <SEP> 23 <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 248 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 236-242 <SEP> 24 <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 261 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 207-215 <SEP> 25 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 253 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 250-262 <SEP> 26 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 247 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 252-260 <SEP> 27 <SEP> 230-241
<tb> 9 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 259 <SEP> 28 <SEP> 229 <SEP> - <SEP> 238 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 257-266 <SEP> 29 <SEP> 237-242
<tb> 11 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 30 <SEP> 234-240
<tb> 12 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 245 <SEP> 31 <SEP> 236-243
<tb> 13 <SEP> 250-255 <SEP> 32 <SEP> 240-246
<tb> 14 <SEP> 262 <SEP> - <SEP> 267 <SEP> 33 <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 238 <SEP>
<tb> 15 <SEP> > 280 <SEP>
34 <SEP> 245-250
<tb> 16 <SEP> 260-265 <SEP> 35 <SEP> 223-232
<tb> 17 <SEP> 264-270 <SEP> 36 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 235 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 240-248 <SEP> 37 <SEP> 202-207
<tb> 19 <SEP> 237-245 <SEP> 38 <SEP> 210-217
<tb>
Obwohl die Erfindung in Einzelheiten und mit Rücksicht auf besondere Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es für den Fachmann klar, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen durchgeführt werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
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