EP0000891B1 - Synergistische Kombinationen von Penicillinen und sie enthaltende antibiotische Mittel - Google Patents

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EP0000891B1 EP78100603A EP78100603A EP0000891B1 EP 0000891 B1 EP0000891 B1 EP 0000891B1 EP 78100603 A EP78100603 A EP 78100603A EP 78100603 A EP78100603 A EP 78100603A EP 0000891 B1 EP0000891 B1 EP 0000891B1
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to new antibiotic synergistic combinations of active ingredients from known penicillins.
  • the drug combinations consist of two groups of drugs.
  • the active compounds of the first group (group A) are the known penicillins Da - [(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin (US Pat. No. 3,933,795) and Da - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2 -on-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin (German Offenlegungsschrift 2152967).
  • the active substances of the second group (group B) are the known penicillins 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin , 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin and 2,6-dimethoxyphenylpenicillin.
  • synergistic active ingredient combinations according to the invention are characterized in that they contain at least one penicillin from active ingredient group A and at least one penicillin from active ingredient group B.
  • the active ingredients can be present in the acid or salt form and in the possible crystal and hydrate forms.
  • the molar ratio of the active ingredients in group A to those in group B can be in the range from 9: 1 to 1: 9. It is preferably in the range from 3: 1 to 1: 3 and very particularly preferably 1: 1.
  • the penicillin D- ⁇ - [(3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carb-onylamino] -benzylpenicillin is preferred.
  • penicillin 3-phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin is preferred.
  • active substances of group A or B are present as salts, these are pharmaceutically usable salts of the acidic carboxyl group of these active substances with inorganic or organic bases.
  • bases normally used in pharmaceutical chemistry in particular in the chemistry of antibiotics, can be used as bases for this purpose.
  • inorganic bases are: alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates and alkali metal hydrogen carbonates, such as sodium and potassium hydroxide, calcium and magnesium hydroxide, sodium and potassium carbonate, calcium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate; Aluminum hydroxide and ammonium hydroxide.
  • Primary, secondary and tertiary aliphatic amines and heterocyclic amines can be used as organic amines.
  • examples include his: di- and tri-lower alkylamines, e.g. Diethylamine, triethylamine, tri- ⁇ -hydroxyethylamine, procain, dibenzylamine, N, N'-di-benzylethylenediamine, N-benzyl- ⁇ -phenyl-ethylamine, N-methyl- and N-ethylmorpholine, I-ephenamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydro-abietyl-ethylenediamine, N-lower alkyl piperidine.
  • di- and tri-lower alkylamines e.g. Diethylamine, triethylamine, tri- ⁇ -hydroxyethylamine, procain, dibenzylamine, N, N'-di-benzylethylenediamine
  • So-called basic amino acids such as lysine or arginine can also advantageously be used as bases.
  • Particularly preferred salts are the sodium salts.
  • the synergistic active substance mixtures according to the invention have a strong and broad antimicrobial activity with low toxicity. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in medicine and as substances for the preservation of inorganic and organic materials, in particular of all kinds of organic materials, e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • organic materials e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • the synergistic active ingredient mixtures according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-negative and gram-positive bacteria and bacterial-like microorganisms can be combated for the first time without problems and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the synergistic active substance mixtures according to the invention are particularly effective against bacteria and bacterial-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • local and / or systemic diseases that are caused by the following pathogens or by a mixture of the following pathogens can be treated and / or prevented:
  • Enterobacteriaceae such as Escherichiae bacteria from the Coli group: Escherichia bacteria, e.g. Escherichia coli, Klebsiella bacteria, e.g. K.pneumoniae, K.pneumoniae, Proteae bacteria of the Proteus group: Proteus, e.g. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri.
  • diseases which can be prevented, improved and / or cured by the synergistic active substance mixtures according to the invention are: diseases of the respiratory tract and throat; Otitis; Pharyngitis; Pneumonia; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; System infections; Bronchitis; Arthritis; local infections.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert pharmaceutically suitable carriers and / or additives, contain an active ingredient combination according to the invention or which consist of an active ingredient combination according to the invention.
  • the therapeutically active synergistic active ingredient mixtures should preferably be present in the pharmaceutical preparations listed above in a total concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain other pharmaceutical active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • synergistic active substance mixtures or their pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably orally or parenterally, such as intravenously or intramuscularly.
  • the active compounds according to the invention in total amounts of about 5 to about 1000, preferably 20 to 200 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in the form of a number of individual doses to deliver the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient mixture according to the invention, preferably in amounts of about 1 to about 250, in particular 10 to 100 mg / kg of body weight.
  • an ampoule contains, for example, 2 g of Da - [(3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-yi) -carbonylamino] -benzylpenicillin and 1 g of 3-phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin .
  • the new synergistic active substance mixtures in the usual concentrations and preparations can be given together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. This can prevent, ameliorate and / or cure an infection by gram-negative or gram-positive bacteria and also promote growth and improve the utilization of the feed.
  • the new synergistic active ingredient mixtures are characterized by strong antibacterial effects, which have been tested in vivo and in vitro, and by oral resorbability.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue antibiotische synergistische Wirkstoffkombinationen aus bekannten Penicillinen. Die Wirkstoffkombinationen bestehen aus zwei Wirkstoffgruppen. Die Wirkstoffe der ersten Gruppe (Gruppe A) sind die bekannten Penicilline D-a-[(Imi- dazolidin -2-on-1-yl)-carbonylamino] benzylpenicillin (US Patent 3933795 ) und D-a-[(3-Methylsulfonyl- imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin (Deutsche Offenlegungsschrift 2152967). Die Wirkstoffe der zweiten Gruppe (Gruppe B) sind die bekannten Penicilline 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxa- zolylpenicillin und 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin.
  • Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffkombinationen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Penicillin der Wirkstoffgruppe A und mindestens ein Penicillin der Wirkstoffgruppe B enthalten.
  • Es ist bekannt, daß Breitspektrumpenicilline wie a-Carboxy-, a-Amino-benzylpenicillin oder a-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin gegenüber bestimmten Bakterienarten unwirksam oder wenig wirksam sind, weil diese Bakterien den β-Lactamring spaltende Enzyme entwickeln. Es ist ferner bekannt, daß die Zugabe von Penicillinen der Wirkstoffgruppe B, die gegenüber der Einwirkung von β-Lactamasen stabil sind, zu einem Synergismus führen kann. Dieser gibt sich dadurch zu erkennen, daß die Resistenz der β-Lactamase bildenden Bakterien gegenüber beispielsweise a-Carboxy- oder a-Aminobenzylpenicillin durch die Zugabe von Penicillinen der Wirkstoffgruppe B aufgehoben oder stark vermindert wird (siehe beispielsweise Deutsche Offenlegungsschrift 2062938). Solche synergistischen Effekte wurden bisher jedoch beispielsweise nicht bei Bakterien der Gattung der β-Lactamase-bildenden Klebsiellen beobachtet, weil Ampicillin als gegenüber Klebsiellen nicht oder sehr wenig wirksam gilt.
  • Überraschenderweise wurde nun erstmals gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffkombinationen gegen diese Bakteriengattungen einen starken synergistischen Effekt aufzuweisen haben. Dieses ist umsomehr überraschend, als die Penicilline der erfindungsgemäßen Wirkstoffgruppe A auf Bakterien sehr viel weniger lysierend wirken als beispielsweise a-Aminobenzylpenicillin.
  • In der erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe der Gruppe A mit denen der Gruppe B können die Wirkstoffe in der Säure- oder Salzform sowie in den möglichen Kristall- und Hydratformen vorliegen.
  • Das molare Verhältnis der Wirkstoffe der Gruppe A zu denen der Gruppe B kann im Bereich von 9 : 1 bis 1 : 9 liegen. Es ist vorzugsweise im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 3 und ganz besonders bevorzugt 1 : 1.
  • Von den Wirkstoffen der Gruppe A ist das Penicillin D-α-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carb- onylamino]-benzylpenicillin bevorzugt. Von den Wirkstoffen der Gruppe B ist das Penicillin 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin bevorzugt.
  • Sofern Wirkstoffe der Gruppe A oder B als Salze vorliegen, sind dieses pharmazeutisch verwendbare Salze der sauren Carboxylgruppe dieser Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen Basen.
  • Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali-und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid.
  • Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seinen genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Di-benzyläthylendiamin, N-Benzyl-β-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, I-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydro- abietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin.
  • Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
  • Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen erstmals unproblematisch bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/ oder geheilt werden.
  • Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischung der folgenden Erreger verursacht werden:
  • Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri.
  • Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seinen beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten pharmazeutisch geeigneten Träger- und/oder Zusatzstoffen eine erfindungsgemäße Wirkstoffkombination enthalten oder die aus einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination bestehen.
  • Die therapeutisch wirksamen synergistischen Wirkstoffgemische sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffgemischen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Die synergistischen Wirkstoffgemische oder ihre pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Humanals auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält das erfindungsgemäße Wirkstoffgemisch, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoffgemisch auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Im Falle der intravenösen Anwendung enthält eine Ampulle beispielsweise 2 g D-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazoli- din-2-on-1 -yi)-carbonylamino]-benzylpenicillin und 1 g 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin. Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen synergistischen Wirkstoffgemische in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
  • Die neuen synergistischen Wirkstoffgemische zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sei durch die folgende Tabelle erläutert:
    Figure imgb0001
  • Die minimalen Hemmwerte (MHK) der Tabelle wurden in Muller-Hinton-Nährbrühe im Reihenverdünnungstest bei einer Einsaat von 2 - 105 Bakterien pro ml nach 24 Stunden Bebrütung bestimmt. Bei der Prüfung der Wirkstoffgemische war in jedem Teströhrchen das Gewichtsverhältnis von Substanz 1, 2 oder 5 zu den Substanzen 3 oder 4 wie 1 : 1. Rechnet man die Gewichtsmengen in Einheiten (IU) um, dann ergeben sich für z.B. 1 mg Substanz 5 (abgerundet) = 1700 E und für Substanz 1 = 1100 E/ml.
  • Die Differenz zugunsten von Substanz 1 erhöht sich also um den Faktor 1,5 im Vergleich zu Substanz 5.

Claims (9)

1. Wirkstoffkombination, bestehend aus
(A) mindestens einem Penicillin aus der Gruppe Da-[(lmidazolidin-2-on-1 -yl)-carbonylamino]-benzyl-penicillin, D-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, und
(B) mindestens einem Penicillin aus der Gruppe 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin, 3-(2-Chior-6-fiuorphenyl)-5-methyl-4-isoxazotyl-penicillin, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin, 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1, bestehend aus D-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin und 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin.
3. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1, bestehend aus D-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
4. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1, bestehend aus D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylami- no]-benzylpenicillin und 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxa- zolylpenicillin.
5. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1, bestehend aus D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylami- no]-benzylpenicillin und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
6. Wirkstoffkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in Form der Natriumsalze vorliegen.
7. Wirkstoffkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) im Bereich von 9 zu 1 bis 1 zu 9, vorzugsweise im Bereich von 3 zu 1 bis 1 zu 3 liegt.
8. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 7, bei dem das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) 1 zu 1 ist.
9. Antibiotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1.
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