DE2737673A1 - Synergistische kombinationen von penicillinen - Google Patents

Synergistische kombinationen von penicillinen

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DE2737673A1 DE19772737673 DE2737673A DE2737673A1 DE 2737673 A1 DE2737673 A1 DE 2737673A1 DE 19772737673 DE19772737673 DE 19772737673 DE 2737673 A DE2737673 A DE 2737673A DE 2737673 A1 DE2737673 A1 DE 2737673A1
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Description

Die Erfindung betriftt neue antibiotische synergistische Wirkstoffkombinationen aus bekannten Penicillinen. Die Wirkstoffkombinationen bestehen aus zwei Wirkstoffgruppen. Die Wirkstoffe der/e-rs-ten-Gruppe (Gruppe A) sind die bekannten Penicilline D-a-^Tlmidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylaminq7-benzylpenicillin (US Patent 3 933 795) und D-oc-ZJ 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l~yl)-carbonylaming7-benzylpenicillin (Deutsche Offenlegungschrift 2 152 967). Die Wirkstoffe der zweiten Gruppe (Gruppe B) sind die bekannten Penicilline 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2-Chlorphenyl)-S-methyl-A-isoxazolylpenicillin, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin und 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin.
Die erfindujigsgemäßen synergistischen Wirkstoffkombinationen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Penicillin der Wirkstoffgruppe A und mindesten ein Penicillin der Wirkstoffgruppe B enthalten.
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Es ist bekannt, daß BreitSpektrumpenicilline wie a-Carboxy-, oc-Amino-benzylpenicillin oder a-Carboxy-3-thienylmethylpenicil.'.in gegenüber bestimmten Bakterienarten unwirksam oder wenig wr.rksam sind, weil diese Bakterien den ß-Lactamring spaltende Enzyme entwickeln. Es ist ferner bekannt, daß die Zugabe von Penicillinen der Wirkstoffgruppe B,die gegenüber der Einwirkung von ß-Lactamasen stabil sind, zu einem Synergismus führen kann. Dieser gibt sich dadurch zu erkennen, daß die Resistenz der ß-Lactamase bildenden Bakterien gegenüber beispielsweise OC-Carboxy- oder Oc-Aminobenzylpenicillin durch die Zugabe von Penicillinen der Wirkgruppe B aufgehoben oder stark vermindert wird (siehe beispielsweise Deutsche Offenlegungsschrift 2 062 938). Solche synergistisehen Effekte wurden bisher jedoch beispielsweise nicht bei Bakterien der Gattung der ß-Lactamase-bildenden Klebsiellen beobachtet, weil Ampicillin als gegenüber Klebsiellen nicht oder sehr wenig wirksam gilt.
Ueberraschenderweise wurde nun erstmals gefunden, daß die erfindungsgemäße-n neuen "Wirkst off kombinationen gegen diese Bakteriengattungen einen starken synergistisehen Effekt aufzuweisen haben. Dieses ist umsomehr überraschend, als die Penicilline der erfindungsgemäßen Wirkstoffgruppe A auf Bakterien sehr viel weniger lysierend wirken als beispielsweise oc-Aminobenzylpenicillin.
In der erfiindüngsgemäßen Kombination der Wirkstoffe der
Gruppe A mit, denen der Gruppe B können die Wirkstoffe in der Säure- oder ^>aizform sowie in den möglichen Kristall- und
Hydratfojrmen vorliegen.
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Das molare Verhältnis der Wirkstoffe der Gruppe A zu denen der Gruppe B kann im Bereich von 9 : 1 bis 1 : 9 liegen. Es ist vorzugsweise im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 3 und ganz besonders bevorzugt 1:1.
Von den Wirkstoffen der Gruppe A ist das Penicillin D-oc-/t3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamin£7-benzylpenicillin bevorzugt. Von den Wirkstoffen der Gruppe B ist das Penicillin 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin bevorzugt.
Sofern Wirkstoffe der Gruppe A oder B als Salze vorliegen, sind dieses pharmazeutisch verwendbare Salze der sauren Carboxylgruppe dieser Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen Basen.
Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere ,in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt : Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt : Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Aethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, U,Uf -Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin.
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Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesonder von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen erstmals unproblematisch bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen synergistisehen Wirkstoffgemische gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
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Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischung der folgenden Erreger verursacht werden :
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe : Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe : Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keines wegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt :
Erkrankungen der Atmun^swege und des Rachenraumes;
Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis ; Cystitis; Endocarditis; Systeninfektionen; Bronchitis; Arthritis;lokale Infektionen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten pharmazeutisch geeigneten Träger- und/oder Zusatzstoffen eine erfindungsgemäße Wirkstoffkombination enthalten oder die aus einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor-
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liegen, deren Gesamt-Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder '♦ Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/** einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halten oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter inerten pharmazeutisch geeigneten
Tragerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Liuppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoifen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengnittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, 2.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (hj Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Eentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen teeeber.enfalls Opakisierungsmlttel enthaltenden Ueterzü^en und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als t'inbettuntsmassen z.B. Polyniersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem
oder mehreren der oben anßege-benen Tragerstoffen auch in
mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester'(z.B. C14-Alkohol nit C1 ,-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische
und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant,
Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Eentonite, Kieselsaure, Talkum und Zinkoxid oder Cemische dieser
Stoffe.
Puder und Sprays können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.b. Kilchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Folyaaidpulver oder Genische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.b. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lesungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trögeratoffe wie LöGuncsmittel, Losuni.nvermittler und Emulgatoren, z.B. .asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Iicn2yliilkohol, Benzylbenzoat, Propylen^.lykol, 1,3-
nßlykol, DimethyJ form^.-aid, OeIe, insbesondere Baumwoll-, Erdnußöl, Mair.keinöl, Olivenöl, Kicinusijl und Sesamöl, Clycerin, Clycerini orir.al, Tetrahydrofurfurylalkohol, Folyathylen^lykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen <pplikntion können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
•Suspensionen können neben den Wirkstoffen die
üblichen Trä£erstoffe wie flussige Verdünnungsmittel,
z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiurametahydroxid» Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie gc-ruchs- und geschraacksvertessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süpmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen synergistisehen Wirkstoffgemische sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von etwa 0,1 bis 99,5» vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
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BAD ORIGINAL
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffgemischen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den s toi" fen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die zwei oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Jie synergistischen Wirkstoffgemische oder ihre pharmazeutischen •Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgenäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 2U Stunden, gegebenenfalls in Fora mehrerer Einzel- £&ben, zur Erzielung dergswünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält das erfindungsgemäße Wirkstoffgemisch · vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 ig/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung
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und dsr Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoffgemisch auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwi ssens leicht erfolgen. Im Falle der intravenösen Anwendung enthält eine Ampulle beispielsweise 2 g D-a-/j3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyliminö7-benzylpenicillin und 1 g 3-Phenyl-5-methyl-4- -soxazolylpenicillin. Im Falle der Anwendung als Futterzusatzaittel können die neuen synergistischen Wirkstoffgemische in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert,gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Die neuen synergistischen Wirkstoffgemische zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sei durch die folgende Tabelle erläutert :
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Minimale Hemmkonzentration in mcg/ml
Substanzen
Keim : 1 2 3 *512 Substanzen : 4 5 1+3 2 =
3 =
4 =
5 = \ 		1+4 ί 2+3 2+4 32+32 256+256 256+256 5+3 Vi D-α- /J 3-Methylsulfonyl-imi daz οIi din-
2-on-l-yl)-carbonylaminäZ-benzyl-
Proteus morg.1102 >512 «12 *512 512 >512 *256 32+32 128+1281 >256+256 >256+256 128+128 128+128 >256 penicillin.
D-a-/Ilmidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-
aminäz-benzylpenicillin.
3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-
isoxazolylpenicillin.
X -Amino-benzy!penicillin
Proteus mirabilis
V468		 >512 «12 , 512 * 512 512 >256 256+256 64+64 >256+256 >256+256 >256+256
Proteus rettgeri 985 128 512' 512 >256 64+64 32+32 16+16 1+1 «56+256
E.coli-l>'250 128 256 >512 5+4 512 ^256 32+32 128+128 64+64 0,5+0,5 >256+256
E.coli 1465 256 «12 256 > 256+256 512 ^256 128+128 1+1 128 256 >256+256
Proteus morganiiν1306 2 32 256+256
256+256
> 256+256
32+32
32+32
256		 *512 512 - 8+8 64+64
Proteus morganii 1272 16 128 >256 16+16 32+32 64+64
Klebsieila ν1673 64 256 512 512 32+32
Keim : ErIäuteruns :
Proteus morg. 1102
Proteus mirabilis v468		 «hai^ ^k ·*» W \* A \ΑΑΛιΡ^ w
Substanz 1 =
Proteus rettgeri 985
E.coliν250
E.coli 1465
Proteus morganii V1306
Proteus morganii 1272
Klebsiella V1673		 S SSS
Die minimalen Hemmwerte (MHK) der Tabelle wurden in Muller-Hinton-Nährbrühe im Reihenverdünnungstest bei einer Einsaat von 2 . 10 Bakterien pro ml nach 2k Stunden Be-Brütung bestimmt. Bei der Prüfung der Wirkstoffgemische war in jedem Teströhrchen das Gewichtsverhältnis von Substanz 1,2 oder 5 zu den Substanzen 3 oder 4 wie 1:1. Rechnet man die Gewichtsmengen in Einheiten (IU) um,dann ergeben sich für z.B. 1 mg Substanz 5 (abgerundet) = 1700 E und für Substanz 1=1100 E/ml.
Die Differenz zugunsten von Substanz 1 erhöht sich also um den Faktor 1,5 im Vergleich zu Substanz 5.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    (A) mindestens einem Penicillin aus der Gruppe D-OC-/rimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin, D-o(-/r3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, und
    (B) mindestens einem Penicillin aus der Gruppe 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2-Chlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
    2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus D-Of-/X3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin und 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
    3. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus
    D-(X -^r3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
    4; Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus 0-o< -^Imidazolidin-2-on-1 -yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin und 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
    o. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus D-O(-^riniidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazoly!penicillin.
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    6. Wirkstoffkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in Form der Natriumsalze vorliegen.
    7. Wirkstoffkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) im Bereich von 9 zu 1 bis 1 zu 9,
    vorzugsweise im Bereich von 3 zu 1 bis 1 zu 3 liegt.
    8. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 7, bei dem
    das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) 1 zu 1 ist.
    9. Antibiotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1.
    tO. Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Mittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter Träger- und/oder Hilfsstoffe zubereitet.
    11. Verfahren zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an diesen Erkrankungen leiden.
    12. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen.
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DE19772737673 1977-08-20 1977-08-20 Synergistische kombinationen von penicillinen Withdrawn DE2737673A1 (de)

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