EP0000526B1 - Pharmazeutische Präparate die Penicilline oder Cephalosporine und Clavulansäure enthalten, Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Pharmazeutische Präparate die Penicilline oder Cephalosporine und Clavulansäure enthalten, Verfahren zu deren Herstellung Download PDF

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EP0000526B1
EP0000526B1 EP78100407A EP78100407A EP0000526B1 EP 0000526 B1 EP0000526 B1 EP 0000526B1 EP 78100407 A EP78100407 A EP 78100407A EP 78100407 A EP78100407 A EP 78100407A EP 0000526 B1 EP0000526 B1 EP 0000526B1
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acid
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Hans-Bodo Dr. König
Wilfried Dr. Schröck
Michael Dr. Preiss
Peter Dr. Feyen
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Bayer AG
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Definitions

  • the present invention relates to new antibiotic synergistic active substance combinations of ⁇ -lactam antibiotics on the one hand and the clavulanic acid acting as a synergist or its pharmaceutically usable salts or esters, in particular its sodium salt, on the other hand.
  • clavulanic acid can have an inhibitory effect on ⁇ -lactamases. It is also known and experimentally proven that the minimum inhibitory concentrations of ampicillin, amoxicillin, carbenicillin and benzylpenicillin are significantly reduced by clavulanic acid as a synergist (see DT-OS 2 517 316, examples 42 and 44).
  • Examples of ⁇ -lactam antibiotics of the formula I which are preferably used as component (1) are: D - ⁇ [(imidazolidin - 2 - oxo - 1 - yl) - carbonylamino] - benzyl - penicillin, D - ⁇ [(3 - methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin, D - ⁇ [(4 - Methyl - 5 - oxo - 1,2 - diazole - 3 - in - 2 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin, D - a [(3 - furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - p-hydroxy
  • ⁇ -lactam antibiotics mentioned and their pharmaceutically usable salts are known [see. e.g. DT-OS 2 104 580, DT-OS 2 152 967, DT-OS 2 525 541, DT-OS 2 525 541.2 519 400, U.S. Patent 3,974,288].
  • Clavulanic acid as well as its pharmaceutically usable salts and in vivo cleavable esters are described in DT-OS 2 517 316.
  • the antibacterial activity of the active ingredient combination according to the invention is significantly higher than the sum of the effects of the individual active ingredients. So there is a real synergistic effect.
  • the active ingredient combinations thus represent a valuable addition to the pharmaceutical industry.
  • the weight ratios of the active ingredients (1) and (2) can vary within relatively large ranges, namely from the ratio (1) to (2) such as 1 to 10 to the ratio (1) to (2) such as 10 to 1.
  • the invention further relates to medicaments containing an active ingredient combination consisting of a penicillin or cephalosporin of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clavulanic acid or its pharmaceutically acceptable salts or esters.
  • the sodium salts are preferred.
  • esters of clavulanic acid the methyl and ethyl esters are preferred.
  • the present invention includes those pharmaceutical formulations that can be used parenterally, locally or orally.
  • Parenteral and oral, very particularly parenteral, forms of use are preferred.
  • the use forms preferably comprise sterile formulations suitable for injection or infusion purposes.
  • clavulanic acid or its esters or salts e.g. their sodium salt
  • penicillins or cephalosporins e.g. D - a - [(3 - methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin - sodium and D - ⁇ - [(imidazolidin - 2 - oxo - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin.
  • the pharmaceuticals according to the invention have a strong tolerance to a strong antimicrobial activity.
  • the pharmaceuticals according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help e.g. Gram-negative and gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms are combated and the diseases caused by these pathogens are prevented, improved and / or treated.
  • the active substance mixtures according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria similar microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • Bacteroidacea such as Bacteroides bacteria, e.g. Bacteroides fragilis.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, clavulanic acid and one or more penicillins or cephalosporins according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units.
  • the preparations are in the form of individual parts. e.g. Tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are available, the active ingredient mixture of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably receives the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes are preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders e.g. Carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, (c) humectants, e.g. Glycerin, (d) disintegrant, e.g. Agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) solution retarders, e.g. Paraffin and (f) absorption accelerators, e.g.
  • fillers and extenders e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica
  • binders e.g. Carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone
  • quaternary ammonium compounds (g) wetting agents, e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbent e.g. Kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • wetting agents e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate
  • adsorbent e.g. Kaolin and bentonite
  • lubricants e.g. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the usual coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, optionally with a delay, where as embedding compounds, for example Polymer substances and waxes can be used.
  • the active compound mixtures according to the invention can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • suppositories can contain the customary water-soluble or water-insoluble carriers, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat, and higher esters (for example C 14 alcohol with C 16 fatty acid) and mixtures of these substances.
  • customary water-soluble or water-insoluble carriers for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat, and higher esters (for example C 14 alcohol with C 16 fatty acid) and mixtures of these substances.
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • carriers e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • powders and sprays can contain the usual carriers, e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents e.g. Contain chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerol formate, fatty alcohol ester fatty acid, tetrahydrofuran desorbate or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents e.g. contain ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures or substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. contain ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures or substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improving additives, e.g. Peppermint oil and eucalyptus oil, and sweeteners e.g. Contain saccharin.
  • colorants e.g. Peppermint oil and eucalyptus oil
  • sweeteners e.g. Contain saccharin.
  • the therapeutically active combinations of active ingredients should be present in the pharmaceutical preparations listed above preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active ingredient mixture with pharmaceutically usable carriers and additives.
  • the active substance mixtures or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably parenterally, in particular intravenously and intramuscularly.
  • a single dose contains the active ingredient mixture (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 20 g, in particular 0.1 to 1.5 g / person.
  • the doses mentioned may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or interval within which the administration takes place.
  • the new active ingredient mixtures When used as a feed additive, the new active ingredient mixtures can be given in the usual way together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. This prevents infection by gram-negative or gram-positive bacteria and also improves the utilization of the feed.
  • the new drug combinations are characterized by strong antibacterial effects, which have been tested in vivo and in vitro, and by oral resorbability.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische synergistische Wirkstoffkombinationen aus β - Lactam - Antibiotika einerseits und der als Synergist wirkenden Clavulansäure oder ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Estern, insbesondere ihrem Natriumsalz, andererseits.
  • Es ist bekannt (DT-OS 2 517 316), daß Clavulansäure auf β-Lactamasen eine Hemmwirkung auszuüben vermag. Es ist ferner bekannt und experimentell belegt, daß die minimalen Hemmkonzentrationen von Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin und Benzylpenicillin durch Clavulansäure als Synergist erheblich vermindert werden (siehe DT-OS 2 517 316, Beispiel 42 und 44).
  • Aus den angegebenen Daten ist ersichtlich, daß im Durchschnitt die Mischung von Ampicillin mit Clavulansäure die beste antibiotische Wirksamkeit hat.
  • Es wurde nun gefunden, daß die neue Wirkstoffkombination aus (1) Penicillin oder Cephalosporinen der allgemeinen Formel:
    Figure imgb0001
    in welcher
    • R, für
      Figure imgb0002
      Figure imgb0003
      • R2 für Phenyl, p-Hydroxyphenyl und Furyl,
      • R3 für H, OCH3 und OC2H5 steht, worin Y
        Figure imgb0004
        bedeutet, worin T für -O-CO-CH3, -O-CO-NH2,
        Figure imgb0005
        steht
      • und R4 H, CH3, -CH2-COOH, -CH2-SO3-H oder -CH2-CH2-N(CH3)2 ist,

      oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, insbesondere den Natriumsalzen, sowie deren verschiedenen Kristall- und Hydratformen und (2) Clavulansäure der Formel II:
      Figure imgb0006
      oder ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder in vivo spaltbaren Estern, insbesondere ihrem Natriumsalz eine besonders hohe antibiotische Wirksamkeit besitzen.
  • Beispiele für bevorzugt als Komponente (1) eingesetzte ß-Lactam-Antibiotika der Formel I sind: D - α[(Imidazolidin - 2 - oxo - 1 - yl) - carbonylamino] - benzyl - penicillin, D - α[(3 - Methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin, D - α[(4 - Methyl - 5 - oxo - 1,2 - diazol - 3 - in - 2 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin, D - a[(3 - furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonyl-amino] - p-hydroxybenzylpenicillin, D - a[(4 - Äthyl - 2,3 - dioxo - piperazino - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin und D -. a[(4 - Äthyl - 2,3 - dioxo - piperazino - 1 - yl) - carbonylamino] - p - hydroxy - benzyl - penicillin, D - 6 - β - { - 2[(4 - Äthyl - 2.4 - dioxo - piperazino - 1 - yl) carbonylamino] - phenylacetamindol - 6 - a - methoxypenicillansäure, D - 6 - β - {2[(3 - Furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylaminoJ - p - hydroxyphenylacetamido) - 6 - a - methoxy - penicillansäure, D - 7 - β{ - 2[(3 - Furfurylideriamino - 2 - oxö - imidazolidin - 1 - yl) - carbonyl- amino] - fur - 2 - yl - acetamido) - 7 - a - methoxy-cephalosporansäure, D - 6 - ß - { - 2[(4 - Äthyl - 2,3 - dioxo - piperazino - 1 - yl) - carbonylamino] - p - hydroxyphenylacetamido} - 6 - a - methoxy - penicillansäure, D - 7 - β { - 2[(3 - Furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamido} - 7 - a - methoxy-cephalosporansäure und D - 7 - β { - 2[(3 - Cyclopropyl -2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamidol - 7 - a - methoxy - cephalosphoransäure.
  • Die genannten β-Lactam-Antibiotika sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind bekannt [s. z.B. DT-OS 2 104 580, DT-OS 2 152 967, DT-OS 2 525 541, DT-OS 2 525 541,2 519 400, US-PS 3 974 288].
  • Clavulansäure, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und in vivo spaltbaren Ester werden in der DT-OS 2 517 316 beschrieben.
  • Beispielsweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination aus D - α[(3 - Methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin mit Clavulansäure bezüglich ihrer antibiotischen Wirksamkeit einer Wirkstoffkombination aus Ampicillin' und Clavulansäure, wie sie in der DT-OS 2 517 316 als besonders wirksam beschrieben ist, überraschend stark überlegen ist, und zwar ist sie gegen E.coli F14, E.coli Münster, Klebsiella 1857 und Proteus morg. 932, etwa 3-mal besser, gegen E.coli T7, E.coli A 261 und Proteus vulg. 1017 etwa 6-mal besser, gegen Klebsiella 57 USA etwa 12-mal besser und gegen Proteus morg. 1102/III etwa 190-mal besser als die Wirkstoffkombination der Offenlegungsschrift Nr. 2 517 316, bestehend aus Ampicillin und Clavulansäure.
  • Es muß weiterhin überraschen, daß die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination wesentlich höher ist als die Summe der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe. Es liegt also ein echter synergistischer Effekt vor. Die Wirkstoffkombinationen stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die Gewichtsverhältnisse der Wirkstoffe (1) und (2) können in relativ großen Bereichen schwanken, und zwar vom Verhältnis (1) zu (2) wie 1 zu 10 bis zum Verhältnis (1) zu (2) wie 10 zu 1. Bevorzugt ist der Bereich (1) zu (2) wie 1 zu 5 bis 5 zu 1, ganz besonders bevorzugt der Bereich 1 zu 3 bis 3 zu 1.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Wirkstoffkombination, bestehend aus einem Penicillin oder Cephalosporin der allgemeinen Formel I bzw. einem pharmazeutisch verwendbarem Salz davon und Clavulansäure bzw. ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Estern. Bevorzugt sind die Natriumsalze. Bei den Estern der Clavulansäure sind die Methyl- und Äthylester bevorzugt.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt solche Arzneimittelformulierungen, die parenteral, lokal oder oral angewendet werden können. Bevorzugt sind parenterale und orale, ganz besonders parenterale Anwendungsformen. Demgemäß umfassen die Anwendungsformen bevorzugt sterile, zu Injektionsoder Infusionszwecken geeignete Formulierungen.
  • In einer formulierten Einzeldosis pro Mensch können Mischungen von Clavulansäure oder ihren Salzen oder Estern mit den genannten Penicillin oder Cephalosporinen, beispielsweise D - α[(3 - Methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin - Natrium, mit einer Gesamtmenge von 0,5 bis 10 g vorliegen. An einem Behandlungstag pro Mensch können etwa 0,5 g bis 30 g des Wirkstoffgemisches verabreicht werden. Dieses sind jedoch keine beschränkenden Angaben; denn die Einzeldosis und die Dosierungsintervalle variieren sehr mit der Schwere der Infektion.
  • In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln können neben der Clavulansäure bzw. ihren Estern oder Salzen, z.B. ihrem Natriumsalz, auch mehrere der genannten Penicilline bzw. Cephalosporine, z.B. D - a - [(3 - Methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin - Natrium und D - α - [(Imidazolidin - 2 - oxo - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin. Bevorzugt sind jedoch solche Arzneimittel, die neben Clavulansäure bzw. ihren Estern oder Salzen nur ein Penicillin enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen bei guter Verträglichkeit eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder gehelt werden.
  • Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffgemische gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
    • Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis (Staph. = Staphylococcus);
    • Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, α- bzw. ß- hämolysierende Streptokokken, nicht (y)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken) und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
    • Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis (N. = Neisseria);
    • Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C. pyogenes, C.aones (C. = Corynebacterium);
    • Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z.B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S. enteritidis, S. cholerae suis, S. Typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien z.B. Shigella dysenteriae, Sh. sonnei (Sh. = Shigella);
    • Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. Hydrophila (A. = Aeromonas);
    • Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past. pseudotuberculosis (Past. = Pasteurella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae.
  • Bacteroidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis.
  • Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, CI.tetani (Cl. = Chlostridium).
  • Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt.
  • Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektion; Bronchitis; Arthritis.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen Clavulansäure und ein oder mehrere erfindungsgemäße Penicilline bzw. Cephalosporine sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile. z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgemisch einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis erhält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten. Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert, abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffgemische können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem Wirkstoffgemische die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett, und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem Wirkstoffgemisch die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem Wirkstoffgemisch die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem Wirkstoffgemisch die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem Wirkstoffgemisch die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, und Süßmittel z.B. Saccharin enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Wirkstoffkombinationen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des Wirkstoffgemisches mit pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Zusatzstoffen.
  • Die Wirkstoffgemische oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, das erfindungsgemäße Wirkstoffgemisch in Gesamtmengen von etwa 1,5 bis etwa 60, vor- . zugsweise 1,5 bis 15 g/Mensch je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffgemische vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 20 g, insbesondere 0,1 bis 1,5 g/Mensch. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoffgemisch auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart des Wirkstoffgemisches kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Wirkstoffgemische in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.
  • Die neuen Wirkstoffkombinationen zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Wirkstoffkombination kann beispielhaft durch den folgenden in vitro-Versuch demonstriert werden:
    • Beispiel
  • Vergleich der MHK der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus dem Penicillin D - α[(3 - Methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin - Natrium und dem Natriumsalz der Clavulansäure (Kombination A) mit de MHK der Wirkstoffkombination aus den Natriumsalzen von Ampicillin und Clavulansäure (Kombination B) gemäß Offenlegungsschrift Nr. 2517316.
  • Methode: Es wurden die minimalen Hemmkonzentrationen im Röhrchenverdünnungstest bestimmt. Ablesung erfolgte nach 24 Stunden. Bei beiden Kombinationen (A und B) wurden jeweils gleiche Gewichtsmengen des Penicillins und der Clavulansäure miteinander kombiniert. Die Zahlen in der folgenden Tabelle geben die niedrigste noch wirksame Menge des jeweiligen Penicillins (in der Kombination A bzw. B) an, und zwar in E/ml, die noch gegen das jeweils angegebene Bakterium wirksam war. In der Spalte F ist angegeben, um wievielmal die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination A bei den einzelnen Keimen jeweils besser ist, als die zum Stand der Technik gehörende Kombination B.
    Figure imgb0007
  • Methode: Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration im Röhrchenverdünnungstest, Ablesung nach 24 Stunden; es wurden gleiche Gewichtsmengen kombiniert; die MHK-Zahlen in der Tabelle geben die niedrigste wirksame Menge an.

Claims (4)

1. Antibiptisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Wirkstoffkombination bestehend aus (1) β-Lactam-Antibiotika der Formel I:
Figure imgb0008
 in welcher
R1 für
Figure imgb0009
Figure imgb0010
R2für Phenyl, p-Hydroxyphenyl und Furyl,
R3 für H, OCH3 und OC2H5 steht, worin Y
Figure imgb0011
bedeutet, worin T für -O-CO-CH3,
Figure imgb0012
steht
und R4 H, CH2, -CH2COOH, -CH2-SO3H oder -CH2-CH2-N(CH3)2 ist,

oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, insbesondere den Natriumsalzen, sowie deren verschiedenen Kristall- und Hydratformen und (2) Clavulansäure der Formel II:
Figure imgb0013
oder ihren phamazeutisch verwendbaren Salzen oder in vivo spaltbaren Estern, insbesondere ihrem Natriumsalz.
2. Antibiotiches Mittel gemäß Anspruch 1, das ein β-Lactam-Antibiotikum aus der Gruppe D - α[(Imidazolidin - 2 - oxo - 1 - yl) - carbonylamino] - benzyl - penicillin, D - a[(3 - Methylsulfonyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin, D - a[(4 - Methyl - 5 - oxo - 1,2 - diazol - 3 - in - 2 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin, D - a[(3 - furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonyl-amino] - p-hydroxybenzylpenicillin, D - a[(4 - Äthyl - 2,3 - dioxo - piperazino - 1 - yl) - carbonylamino] - benzylpenicillin und D - α[(4 - Äthyl - 2,3 - dioxo - piperazino - 1 - yl) - carbonylamino] p - hydroxy - benzyl - penicillin, D - 6 - β - { - 2[(4 - Äthyl - 2,4 - dioxo - piperazino - 1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamindo} - 6 - α - methoxypenicillansäure, D - 6 - β - {2[(3 - Furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - p - hydroxyphenylacetamido} - 6 - α - methoxy - penicillansäure, D - 7 - β{ - 2[(3 - Furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonyl- amino] - fur - 2 - yl - acetamido} - 7 - a - methoxy-cephalosporansäure, D - 6 - β - { - 2[(4 - Äthyl - 2,3 - dioxo - piperazino - 1 - yl) - carbonylamino] - p - hydroxyphenylacetamido} - 6 - α - methoxy - penicillansäure, D - 7 - β{ - 2[(3 - Furfurylidenamino - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamido} - 7 - a - methoxy - cephalosporansäure und/oder D - 7 - β{ - 2[(3 - Cyclopropyl - 2 - oxo - imidazolidin - 1 - yl) - carbonylaminol - phenylacetamidol - 7 - α - methoxy - cephalosphoransäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz, insbesondere das Natriumsalz, der genannten Verbindungen enthält.
3. Antibiotisches Mittels gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffkombination das Gewichtsverhältnis von (1) zu (2) zwischen 1:10 und 10:1, vorzugsweise zwischen 1:5 und 5:1, liegt.
4. Antibiotisches Mittel gemäß Anspruch 1 zur Anwendung bei der Bekämpfung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen.
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