EP0000891A1 - Synergistische Kombinationen von Penicillinen und sie enthaltende antibiotische Mittel - Google Patents

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EP0000891A1
EP0000891A1 EP78100603A EP78100603A EP0000891A1 EP 0000891 A1 EP0000891 A1 EP 0000891A1 EP 78100603 A EP78100603 A EP 78100603A EP 78100603 A EP78100603 A EP 78100603A EP 0000891 A1 EP0000891 A1 EP 0000891A1
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EP
European Patent Office
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active ingredient
methyl
ingredient combination
combination according
benzylpenicillin
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Karl Georg Dr. Metzger
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Bayer AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to new antibiotic synergistic combinations of active ingredients from known penicillins.
  • the active ingredient. combinations consist of two groups of active ingredients.
  • the active substances of the first group (group A) are the known penicillins D- ⁇ - [(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin (US Pat. No. 3,933,795) and D- ⁇ - [(3- Methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin (German Offenlegungsschrift 2 152 967).
  • the active substances of the second group (group B) are the known penicillins 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazylylpenicillin, 3- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5-methyl-4 -isoxazolylpenicillin, 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin, 3-phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin and 2,6-dimethoxyphenylpenicillin.
  • synergistic active ingredient combinations according to the invention are characterized in that they contain at least one penicillin from active ingredient group A and at least one penicillin from active ingredient group B.
  • the active ingredients can be present in the acid or salt form and in the possible crystal and hydrate forms.
  • the molar ratio of the active ingredients in group A to those in group B can be in the range from 9: 1 to 1: 9. It is preferably in the range from 3: 1 to 1: 3 and very particularly preferably 1: 1.
  • the penicillin D-a - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin is preferred.
  • penicillin 3-phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin is preferred.
  • active substances of group A or B are present as salts, these are pharmaceutically usable salts the acidic carboxyl group of these active ingredients with inorganic or organic bases.
  • bases normally used in pharmaceutical chemistry in particular in the chemistry of antibiotics, can be used as bases for this purpose.
  • inorganic bases are: alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates and alkali metal hydrogen carbonates, such as sodium and potassium hydroxide, calcium and magnesium hydroxide, sodium and potassium carbonate, calcium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate; Aluminum hydroxide and ammonium hydroxide.
  • Primary, secondary and tertiary aliphatic amines and heterocyclic amines can be used as organic amines. Examples include: di- and tri-lower alkylamines, e.g.
  • So-called basic amino acids such as lysine or arginine can also advantageously be used as bases.
  • Particularly preferred salts are the sodium salts.
  • the synergistic active substance mixtures according to the invention have a strong and broad antimicrobial activity with low toxicity. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in medicine and as substances for the preservation of inorganic and organic materials, in particular of all kinds of organic materials, e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • organic materials e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • the synergistic active ingredient mixtures according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-negative and gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms can be combated for the first time without any problems and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the synergistic active substance mixtures according to the invention are particularly effective against bacteria and bacterial-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert pharmaceutically suitable carriers and / or additives, contain an active ingredient combination according to the invention or which consist of an active ingredient combination according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units.
  • the preparations are in the form of individual parts, for example tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules whose total active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosing units can contain, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. Carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, (c) humectants, e.g. Glycerin, (d) disintegrant, e.g. Agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarders, e.g. Paraffin and (f) absorption accelerators, e.g.
  • fillers and extenders e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica
  • binders e.g. Carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone
  • humectants e
  • quaternary ammonium compounds (g) wetting agents, e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbent e.g. Kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • wetting agents e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate
  • adsorbent e.g. Kaolin and bentonite
  • lubricants e.g. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • the tablets, dragees, capsules, pills or granules can be provided with the customary coatings and casings optionally containing opacifying agents and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, if necessary with a delay, with embedding materials e.g. Polymer substances and waxes can be used.
  • the active compounds can also be present in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carriers, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • water-soluble or water-insoluble carriers for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • carriers e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • powders and sprays can contain the usual carriers, e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual propellants e.g. Contain chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofuran fatty acid or fatty alcohol fatty acid or fatty alcohol fatty acid or fatty alcohol fatty acid or fatty alcohol fatty acid or fatty alcohol fatty acid or fatty alcohol fatty acid or fatty alcohol fatty acid or fatty alcohol fatty alcohol contain these substances.
  • solvents e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, prop
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • Suspensions in addition to the active compounds, the customary excipients such as liquid diluents, for example water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohols, p ol yoxyäthylensorbit- and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures containing these substances.
  • liquid diluents for example water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents for example ethoxylated isostearyl alcohols, p ol yoxyäthylensorbit- and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures containing these substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and additives which improve the smell and taste, e.g. Peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. Saccharin.
  • the therapeutically active synergistic active ingredient mixtures should preferably be present in the pharmaceutical preparations listed above in a total concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain other pharmaceutical active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • the present invention also includes the use of the synergistic active substance mixtures according to the invention and of pharmaceutical preparations which contain two or more active substances according to the invention in human and veterinary medicine for preventing, ameliorating and / or curing the diseases mentioned above.
  • synergistic active substance mixtures or their pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably orally or parenterally, such as intravenously or intramuscularly.
  • the active compounds according to the invention in total amounts of from about 5 to about 1000, preferably 20 to 200 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in the form of several individual doses Get the results you want.
  • a single dose contains the active ingredient mixture according to the invention, preferably in amounts of about 1 to about 250, in particular 10 to 100 mg / kg of body weight.
  • an ampoule contains, for example, 2 g of D- ⁇ - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2-one-1-yl) carbonylimino] benzylpenicillin and 1 g of 3-phenyl-5-methyl-4 - .soxazolylpenicillin.
  • the new synergistic active substance mixtures in the usual concentrations and preparations can be given together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. This can prevent, ameliorate and / or cure infection by gram-negative or gram-positive bacteria and also promote growth and improve the utilization of the feed.
  • the new synergistic active ingredient mixtures are characterized by strong antibacterial effects, which have been tested in vivo and in vitro, and by oral resorbability.
  • the minimum inhibitory values (MIC) of the table were determined in Muller-Hinton nutrient broth in a serial dilution test with a sowing rate of 2. 10 5 bacteria per ml determined after 24 hours of incubation.

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Abstract

Wirkstoffkombinationen aus bekannten Penicillinen, enthaltend wenigstens einen Wirkstoff aus der Gruppe D-α-[(Imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin und D-α-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin und wenigstens einen Wirkstoff aus der Gruppe 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-is-oxazolylpenicillin, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-is-oxazolylpenicillin, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin und 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin weisen synergistische Effekte auf, da sie gegen Bakterien der Gattung der β-Lactamase bildenden Klebsiellen wirksam sind.

Description

  • Die Erfindung betriftt neue antibiotische synergistische Wirkstoffkombinationen aus bekannten Penicillinen. Die Wirkstoff. kombinationen bestehen aus zwei Wirkstoffgruppen. Die Wirkstoffe der ersten Gruppe (Gruppe A) sind die bekannten Penicilline D-α-[(Imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin (US Patent 3 933 795) und D-α-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin (Deutsche Offenlegungschrift 2 152 967).
  • Die Wirkstoffe der zweiten Gruppe (Gruppe B) sind die bekannten Penicilline 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-iso- xazolylpenicillin, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl- penicillin, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin und 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin.
  • Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffkombinationen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Penicillin der Wirkstoffgruppe A und mindesten ein Penicillin der Wirkstoffgruppe B enthalten.
  • Es ist bekannt, daß Breitspektrumpenicilline wie a-Carboxy-, a-Amino-benzylpenicillin oder α-Carboxy-3-thienylmethyl- penicillin gegenüber bestimmten Bakterienarten unwirksam oder wenig wirksam sind, weil diese Bakterien den ß-Lactamring spaltende Enzyme entwickeln. Es ist ferner bekannt, daß die Zugabe von Penicillinen der Wirkstoffgruppe B,die gegenüber der Einwirkung von ß-Lactamasen stabil sind, zu einem Synergismus führen kann. Dieser gibt sich dadurch zu erkennen, daß die Resistenz der ß-Lactamase bildenden Bakterien gegenüber beispielsweise ∝-Carboxy- oder α-Aminobenzylpenicillin durch die Zugabe von Penicillinen der Wirkgruppe B aufgehoben oder stark vermindert wird (siehe beispielsweise Deutsche Offenlegungsschrift 2 062 938). Solche synergistischen Effekte wurden bisher jedoch beispielsweise nicht bei Bakterien der Gattung der β-Lactamase-bildenden Klebsiellen beobachtet, weil Ampicillin als gegenüber Klebsiellen nicht oder sehr wenig wirksam gilt.
  • Ueberraschenderweise wurde-nun erstmals gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffkombinationen gegen diese Bakteriengattungen einen starken synergistischen Effekt aufzuweisen haben. Dieses ist umsomehr überraschend, als die Penicilline der erfindungsgemäßen Wirkstoffgruppe A auf Bakterien sehr viel weniger lysierend wirken als beispielsweise α-Aminobenzylpenicillin.
  • In der erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe der Gruppe A mit denen der Gruppe B können die Wirkstoffe in der Säure- oder Salzform sowie in den möglichen Kristall- und Hydratformen vorliegen.
  • Das molare Verhältnis der Wirkstoffe der Gruppe A zu denen der Gruppe B kann im Bereich von 9 : 1 bis 1 : 9 liegen. Es ist vorzugsweise im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 3 und ganz besonders bevorzugt 1 : 1.
  • Von den Wirkstoffen der Gruppe A ist das Penicillin D-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin bevorzugt. Von den Wirkstoffen der Gruppe B ist das Penicillin 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin bevorzugt.
  • Sofern Wirkstoffe der Gruppe A oder B als Salze vorliegen, sind dieses pharmazeutisch verwendbare Salze
    der sauren Carboxylgruppe dieser Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen Basen.
  • Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere .in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt : Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt : Di-und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Di- benzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl-und N-Aethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, n,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin.
  • Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
  • Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesonder von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen erstmals unproblematisch bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischung der folgenden Erreger verursacht werden :
    • Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe : Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe : Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri.
  • Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keines wegs beschränkend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt :
    • Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;
  • Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis ; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis;lokale Infektionen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten pharmazeutisch geeigneten Träger-und/oder Zusatzstoffen eine erfindungsgemäße Wirkstoffkombination enthalten oder die aus einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,deren Gesamt-Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dcsierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen oder Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in-mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole,p olyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen synergistischen Wirkstoffgemische sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffgemischen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen synergistischen Wirkstoffgemische sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die zwei oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die synergistischen Wirkstoffgemische oder ihre pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält das erfindungsgemäße Wirkstoffgemisch, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoffgemisch auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwi ssens leicht erfolgen. Im Falle der intravenösen Anwendung enthält eine Ampulle beispielsweise 2 g D-α-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonyl- imino]-benzylpenicillin und 1 g 3-Phenyl-5-methyl-4- .soxazolylpenicillin. Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen synergistischen Wirkstoffgemische in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert,gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
  • Die neuen synergistischen Wirkstoffgemische zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sei durch die folgende Tabelle erläutert :
    Figure imgb0001
  • Die minimalen Hemmwerte (MHK) der Tabelle wurden in Muller-Hinton-Nährbrühe im Reihenverdünnungstest bei einer Einsaat von 2 . 105 Bakterien pro ml nach 24 Stunden Bebrütung bestimmt. Bei der Prüfung der Wirkstoffgemische war in jedem Teströhrchen das Gewichtsverhältnis von Substanz 1,2 oder 5 zu den Substanzen 3 oder 4 wie 1:1. Rechnet man die Gewichtsmengen in Einheiten (IU) um,dann ergeben sich für z.B. 1 mg Substanz 5 (abgerundet) = 1700 E und für Substanz 1=1100 E/ml. Die Differenz zugunsten von Substanz 1 erhöht sich also um den Faktor 1,5 im Vergleich zu Substanz 5.

Claims (12)

1. Wirkstoffkombination bestehend aus
(A) mindestens einem Penicillin aus der Gruppe D-α-[(Imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-α-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, und
(B) mindestens einem Penicillin aus der Gruppe 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl- penicillin, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl- penicillin, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus D-α-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonyl- amino7-benzylpenicillin und 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl- penicillin.
3. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus D-α((3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonyl- amino7-benzylpenicillin und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
4. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus D-α-[(Imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin und 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin.
g. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bestehend aus D-α-[(Imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxa- zolylpenicillin.
6. Wirkstoffkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in Form der Natriumsalze vorliegen.
7. Wirkstoffkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) im Bereich von 9 zu 1 bis 1 zu 9, vorzugsweise im Bereich von 3 zu 1 bis 1 zu 3 liegt.
8. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 7, bei dem das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) 1 zu 1 ist.
9. Antibiotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1.
i0. Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Mittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter Träger- und/oder Hilfsstoffe zubereitet.
11. Verfahren zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an diesen Erkrankungen leiden.
12. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen.
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