JPS60146825A - 経口医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、経口β−ラクタム抗生物質製剤に関し、さら
に詳しくは、経口吸収促進剤を含有するβ−ラクタム抗
生物質組成物の腸溶性製剤に関する。

種々の医薬品の中で経口吸収性が劣る場合、いろいろの
試みがなされているが、例えば、経口吸収促進剤を添加
し、経口時の血中濃度を向上させる方法、あるいは胃中
不安定化合物の場合には、腸溶性剤にすることによる血
中濃度の向上等である。特に医薬品の中でもβ−ラクタ
ム系抗生物質においては、アンピシリン、アモキシシリ
ン、セファレキシン、セファクロール等が世の中に出て
おシ、市販されているが、いずれにおいても、抗菌力、
抗菌スペクトラムの面で劣っており、さらに抗菌力、抗
菌スペクトラムに優れた経口β−ラクタム剤が望まれて
いる。

しかしながら、抗菌力、抗菌スペクトラム的に優れたβ
−ラクタム剤は、一般に経口吸収性に乏しく、血中濃度
も低い。そのため、経口吸収促進剤あるいはβ−ラクタ
ム抗生物質の化学修飾によるプロドラッグ化等が種々検
討されているが、これらの方法においても、いまだ経口
吸収性において不満足な点が多い。

本発明者らは、経口吸収性の改善方法、について検討を
加えた結果、経口吸収促進剤を含有するβ−ラクタム抗
生物質組成物を腸溶性製剤とすることによって、経口吸
収促進剤のみの添加効果による経口吸収性よりも大巾に
向上することを見出した。この吸収改善方法は、いかな
る医薬品にも適用することができ、特にβ−ラクタム系
抗生物質において顕著に吸収促進効果が認められた。

本発明に訃いて用いられるβ−ラクタム抗生物質として
は、ペニシリン比合物、セファロスポリン化合物等があ
り、ペニシリン比合物としては、例えば、市販の本のと
して、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンビシリン
、シリンピシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、
ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン
、サイクラシリン、ヘタシリン、メシリナム、ピブメシ
リナム、カルベニシリン、スルペニシリン、カルベニシ
リン、カリンダシリン、チク５ルシリン、ピペラジリン
、アンピシリン、メズロシリン等が挙げられる。

次に、セファロスポリン化合物としては、例えば、市販
のものとして、セファゾリン、セファピリン、セファロ
リジン、セファロチン、セファロチン、セファマンドー
ル、セファゾリン、セフオキシチン、セフアセドリル、
セフォチアム、セフピラミド、ラタモキセフ、セフメタ
ゾール、セフオテタン、セフピラミド、セファログリシ
ン、セファトリジン、セファレキシン、セファドロキシ
ル、セフロキサジン、セフラジン、セファクロール等が
挙げられる。さらには上記化合物の誘導体、例えばプロ
ドラッグでもよい。その他、単項式β−ラクタム化合物
、カルバペネム系抗生物質にも適用される。さらに、下
記一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン化合物にお
いて、本発明が適用される。

一般式 〔Ｒは窒素、酸素、硫黄の各原子から選ばれる少なくと
も１個のへテロ原子を含む５ないし６員の複素環基であ
るか、あるいは該複素環基に、保藤されていてもよいア
ミノ基を置換基として有するものを表わし、Ｒ，はＣ１
〜Ｃ０の直鎖アルキル基、Ｃｓ〜Ｃ６の分岐アルキル基
、Ｃ８〜Ｃ６のアルコキシアルキル基、Ｃ，〜Ｃ６のシ
クロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルケニル基、芳
香族基、あるい＃ｉ１〜４個の窒素、酸素、硫黄の各原
子を含む３〜６員のｒ＆１） もしくは異なった水素原子あるいはＣ，−％−Ｃ，のア
ルキル基）を表わし、Ｒ１は−Ｈ，−Ｃ６％　−ＣＩ、
　％　−ＯＣＲ，、４ （Ｒ４は核置換基）、−Ｃ）１，０ＣＯＮＨ，、または
−〇Ｈ１ＳＮｅ　ｔ（Ｈｅｔは窒素、酸素、硫黄の各原
子の中から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含む５また
は６員の複素環および置換された複素１！Ｊ）を表わし
、Ｒ３は水素もしくは生理学的に許容される塩あるいは
カルボキシル基の保護基を表わす。〕 前記一般式（Ｉ）において、具体的には、Ｒとしては、 （■は窒素、硫黄、酸素のいずれか一つを表わし、■は
炭素、窒素、酸素のいずれか一つを表わす。）の１例を
示すと、 次に、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６
の分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシアルキル基
、０８〜Ｃ０のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃｅのシクロ
アルケニル基、芳香族基、あるいは１〜４個の窒素、酸
素、硫黄を含む３〜６員の複素環基、式す 異なった水素原子あるいはＣ，％Ｃ４のアルキル基）を
表わす。

次に、Ｒ１とじては、通常用いられる５位置換基等が挙
げられるが、例えば、 −Ｃ１，−Ｃ１１１、−ＣＨρＣ０ＣＲ，、−Ｈ，−０
ＣＲ８、−ＣＨ＝　ＣＢ、、等を用いることもできる。

次に、Ｒ１は水素もしくは生理学的に許容される塩、例
え゛ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩の無機塩、あるいはリジ。

ン、アルギニン等の有機塩等が挙げられる。あるいはＲ
３はカルボキシル基の保護基であり、例えば、　ＣＨ＊
０ＣＨｓ　、ＣＨ＊０ＣＯＣＨｓ　、ＣＨｔＯＣＯ−Ｃ
（ＣＨｓ　）８−が挙げられる。

一般式ＣＩ）で示される化合物で市販のものとしては、
セフロキシム、セフメツキシム、セフメツキシム、セフ
メツキシム等が挙ケラレる。

次に、本発明で用いられる細口吸収促進剤としては、例
えば、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸、クエ
ン酸ナトリウム、サリチル酸、すリチル酸ナトリウム、
ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチ
レンオレイルエーテル、カプリン酸、カプリン酸ナトリ
ウム、エチレンジアミン４酢酸２ナトリウム、サポニン
、塩基性アミノ酸例えば、゛ヒスチジン、アルギニン、
さらには本発明者らによって見出されたショ糖脂肪酸エ
ステル等を挙けることができる。上記経口吸収促進剤の
中では、使用時の安全性、低毒性の面シよび経口吸収促
進効果の両面から考えると、実用上ショ糖脂肪酸エステ
ルが最も望ましい。

ショ糖脂肪酸エステルは脂肪酸の炭素数が８個から２５
個のものが好ましく用いられ、天然に得られるもの、合
成によって得られるもので本よいが、好適には天然に得
られるものが使用される。

該脂肪酸としては、直鎖状、分岐状のものがあるが、好
ましくは直鎖状のものが使用される。好ましい脂肪酸と
しては、カプロン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、ステ
アリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、オレイン酸等で
ある。ショ糖には１級アルコールが３個存在するが、脂
肪酸が１１１ｉ５］　（モノエステル型）、２個（ジエ
ステル型）、３個（トリエステル型）結合したものが存
在するか、モノエステル、ジエステル、トリエステルの
混合物であってもよく、また、上記脂肪酸の２〜３椋の
混合エステルでもよい。

上記経口吸収促進剤を含有するβ−ラクタム抗生物質組
成物を腸溶性化することにより、大巾な血中濃度の向上
および血中濃度曲線下面積（ＡＵＧ）の向上が認められ
るが、このような効果は、おそらく腸溶性剤にすること
により、経口投与によっておきる胃中での拡散希釈が抑
えられ、小腸内に吸収促進剤と薬剤が高濃度に存在する
ために、顕著な効果として現われるものであろう。

次に、吸収促進剤を含有するβ−ラクタム抗生物質の腸
溶性化の方法であるが、公知の造粒法により、細粒もし
くは顆粒とし、場合によっては打錠して錠剤とした後、
ｐＨ５，０〜’ｐＨ７，０で溶解する腸溶性皮膜材で被
覆することにより製剤化することができる。また、腸溶
性皮膜材と共に公知の方法、例えば、スプレードライ法
によりマイクロカプセル化してもよい。その皮膜材につ
いては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
５．ＨＰ−５０’、信越「ヒ学）、さらにはメチルメタ
クリレートとメタクリル酸の共重合体（商品名オイドラ
ギツド、ローム・ファーマネヒ）等を用いることができ
る。

以下、実施例をもって本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 重量比で７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸（化合物■）を４、ショ糖脂肪酸エステルを１（
パルミチン酸約３０チ、ステア’）　７ｍ約７０％、モ
ノエステル５０％、ジ、トリエステル５０％）、さらに
乳糖、微結晶セルロー、　ス各々Ｏ，ｉ　、　０．４　
ｉ加えてヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ヲ
結合剤とし、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース
カルシラムラ０．１、その他に微量のステアリン酸マグ
ネシウムを加えた後、打錠する。ここで得られた錠剤を
コーティングパンに入れ、ＨＰ−５５のコーテイング液
をスプレーして、１錠当り１０チ重量増量せしめるよう
にコーティングを行なう。

次に、コーティング製剤を化合物■４’　０　＋ＴＱ　
／　’に９、ショ糖脂肪酸エステル１０　ｒｎｇ　／　
ｋｇになるようにピーグル犬（約１０ｋｇ、♂）に経口
投与を行なった。

ピーグル犬の尿は２４時間にわたり採取し、尿中の化合
物■の量はバイオアッセイ法で行ない、Ｅ、　ｃｏｌｉ
　ＮＩＨＪＪＣ−２を試験菌として用いた。

対照として、化合物０のナトリウム塩４０１１ν／ｋｌ
？、ショ糖脂肪酸エステル１’　ＯＩＩ９　／　ｋｇを
蒸留水中に混合し、ピーグル大に経口投与を行なった。

尿中排泄率　（％） ＨＰ−５５コーテイング製剤投与　６０チ水溶液投与　
５７慢 実施例２ 重量比で７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−Ｃ（２−アミノ−２−カルボキシ）エチルイミ、ｐ−
ｙ’−ルー２−イルーチオメチル〕−３−セフェム＝４
−カルボン酸（化合物■）を３、ショ糖脂肪酸エステル
を１（パルミチン酸約７０％、ステアリン酸約３０％、
モノエステル９０％、ジ、トリエステル１０％）、さら
に乳糖、微結晶セルロースを各々０．５　、０．６加え
、ＨＰ−５５、０，５ｆ：結合剤として湿式造粒する。

これに崩壊剤カルボキシメチルセルロースカルシウムを
０．１、その他微量のステアリン酸マグネシウムを加え
た後、打錠する。ここで得られた錠剤をコーティングパ
ンに入ｔＬ、ＩＰ−５５８のコーテイング液全スプレー
して、１錠当り１０チ重景増魚せしめる。

次に、このようにして得られた腸溶製剤を化合物■５０
ｍν／ｋｇ、ショ糖脂肪酸エステル１０　ｍｙ／ｋｇに
なるようにカニクイザル（４に９．８）に経口投与を行
なった。

対照として、化合物０５０ｍｇ／ｋｇ、ショ糖脂肪酸エ
ステル１０ｍ９７に９になるようにリン酸バッファー溶
液（ｐＨ７）に溶解し、カニクイザルｖｃ経口投与を行
なった。

尿中排泄率　（チ） ＢＰ−５５８コーテイング製剤投与　６２％リン酸バッ
ファー溶液投与　３１％ 笑施例３ Ｍ景比で７β−ＣＣＺ）−２−（２−アミ／　−４−−
ｙ−アゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
〕−３−（４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイ
ミダゾール−２−イル−チオメチル）−５−セフェム−
４−カルボン酸（化合物■）を２、ポリオキシエチレン
ラウリルエーテルにコールＢＬ−９ＥＸ）２　ｏ、ｓ　
、さらに乳糖、微結晶セルロースを各々ｏ、２゜０．３
加えて、ポリビニルピロリドン０．２を結合剤として造
粒し、崩壊剤とし７てカルボキシメチルセルロースカル
シウムを０．１、その他に微量のステアリン酸マグネシ
ウムを加えて打錠する。ここで得られた錠剤をコーティ
ングパンに入れ、オイドラギツドＬのアルコールコーテ
イング液をスプレーして、１定当り１０チ重量増量せし
めるコーティングを行なう。

次に、ここで得られたコーティング製剤化合物■２０　
ｎＱ　／　ｋｇ　、ポリオキシエチレンラウリルエーテ
ルにコールＢＬ−９ＥＸ）５ｍ９／ｒ（！になるように
、ウィスター系ラット（♂、２００９）に経口投与を行
なった。

対照として、化合物■２０〜／ｋｇ、ポリオキシエチレ
ンラウリルエーテル５η／に９にリン酸バッファー溶液
として、ウィスター系ラットに経口投与　し　グこ。

尿中排泄率　（チ） オイドラキッドコーティング製剤投与　６７％リン酸バ
ッファー溶液投与　４４チ 実施例４ 重量比で７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−［５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルーチオメチル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸（化合物■）ｔ４％−／”
３ｍ脂肪酸エステルを１（バルミチン酸約７０％、ステ
アリン酸約３０チ、モノエステル９０チ、ジ、トリエス
テル１０％）、さらに乳糖、微結晶セルロースを各々０
．１　、０．４を加えて、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース０．３を結合剤とし、崩壊剤としてカルボキシ
メチルセルロースカルシウムを０．１、その他に微量の
ステアリン酸マグネシウムを加えた後、打錠する。ここ
で得られた錠剤をコーティングパンに入れ、Ｈｐ−５５
のコーテイング液全スプレーして１定当り１０チ重量増
量せしめるようにコーティングを行なう。

次に、コーティング製剤を化合物■２０９／に９、シミ
糖脂肪酸エステル５ｍ’１１ｋｇになるように、ピーグ
ル犬に経口投与を行なった。ピーグル犬の尿は２４時間
にわたり採取し、尿中の化合物■の量はバイオアッセイ
法で行ない、Ｅ、ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪＪＣ−２ｔ−試験
菌として、用いた。

対照として、化合物■のコーティングする前の錠剤を２
０ダ／ｋｇに相当する量をピーグル犬に経口投与を行な
った。

尿中排泄率（チ） ＨＰ−５５コーテイング剤投与　５８４ＨＰ−５５コー
テイングしていない製剤投与　３１チ実施例５ 重量比でセフチゾキシムナトリウム塩を１、ショ糖脂肪
酸エステル（ステアリン酸約７０９６゜パルミチン酸約
３０％、エステル組成はモノエステル５０チ、ジ、トリ
エステル５０％の組成比を有するもの）゛を０．２、さ
らに乳糖、微結晶セルロースを各々０，１　、０．２加
えてヒドロキシプロピルセルロース０．２を結合剤とし
て造粒し、崩壊剤と、シてカルボキシメチルセルロース
カルシウムを０．１、その他微量のステアリン酸マグネ
シウムを加えた後、打錠する。ここで得られた錠剤をコ
ーティングパンに入れ、Ｈｐ−５５のコーテイング液を
スプレーして、１錠当り１０％重量増量せしめ為。

次に、コーティング製剤をセフチゾキシム１０〜／睦、
ショ糖脂肪酸エステル２ｍｙ／ｋｙになるように、ピー
グル犬に経口投与を行なった。ピーグル犬の尿は２４時
間にわたり採取し、尿中のセフチゾキシム量はバイオア
ッセイ法で行ない、Ｅ。

ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪＪＣ−２ｔ−試験菌として用いた。

対照゛として、セフチゾキシムナトリウム塩１０り／ユ
、ショ糖脂肪酸エステル２ｍ’；／／に９を蒸留水中に
混合し、ピーグル大に経口投与を行なつｆｃ０尿中排泄
率（チ） ＨＰ−５５コーテイング製剤　２６％ 水溶液投与　１１％ 実施例６ 重量比でセフメツキシムナトリウム塩を２、カプリン酸
ナトリウムを０．５、さらに乳糖、コーンスターチ、デ
ンプン等を各々０，２　、０，２　、０．１入れ、ＨＰ
−５５８０，２ｆ結合剤として、湿式造粒により顆粒ｔ
−製造する。得られた顆粒をコーティングパンに入れ、
顆粒の１０チ重量増量せしめるようにオイドラギツドＬ
のアルコール溶液を用いて、常法によシスプレーコーテ
ィングを行ない、腸溶性剤をつくる。

次に、この腸溶製剤をセフメツキシムナトリウム塩２０
’ｆ／　／　ｋｇ％　カプリン酸ナトリウム５ダ／ゆに
なるように、ピーグル犬に経口投与を行なった。

また、対照として、セフメツキシムナトリウム塩２０ｍ
ｇ／ｋｇ、カプリン酸ナトリウム５Ｉｎｇ／ゆを水溶液
として、ピーグル犬に経口投与を行なった。

尿中排泄率　（紛 オイドラギツドコーティング製剤投与　２１チ水溶液投
与　１０チ 実施例７ 重量比でセファマンドールナトリウム塩′ｔ−３、サリ
チル酸ナトリウムｆ　Ｏ０６、さらに乳糖、微結晶セル
ロースを各々０．３　、０．５加えて、ＨＰ−５００，
３ヲ結合剤として造粒し、崩壊剤としてカルボキシメチ
ルセルロースカルシラムラ０．１　、ｉ沢剤として微量
のステアリン酸マグネシウムを加えた後、−打錠する。

この錠剤をコーティングパンに入れ、１錠当り１０％重
量増加せしめるように、ＨＰ−５０のコーティング溶液
をスプレーしてコーティング製剤をつくる。

次に、コーティング製剤全セファマンドールｓａｇｅ／
ｋｐ、サリチル酸ナトリウム６　ｍｙ　／　ｋｇになる
ように、ピーグル犬に経口投与を行なった。その他は全
て実施例１と同様の方法により行なった。

対照として、セファマンドールナトリウム塩３０〜／ｋ
ｇ、サリチル酸ナトリウム６〜／ユヲ水に溶解後、ピー
グル犬に経口投与を行なった。

尿中排泄率　（饅） ＨＰ−５０コーテイング剤投与　２５チ水溶液投与　１
０チ 実施例８ 重量比で７−ＣＤ−（−）マンデルアミド〕−３−（〔
（５−メチル−１，ｓ、４−チアジアゾール−２−イル
）チオコメチル）−５−セフェム−カルボン酸（化合物
＠）を４、ショ糖脂肪酸エステル（結合脂肪酸はパルミ
チン酸約７０チ、ステアリン酸約ＳＯ＠、モノエステル
９０％、ジ、トリエステル１０チ）を１、さらには乳糖
、微結晶セルロースを各々０．１　、０．４加えて、ヒ
ドロキシプロビルメ、チルセルロース０．２′を結合剤
とし、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカルシ
ラムラ０＋１、その他に微量のステアリン酸マグネシウ
ムを加えた後、打錠する。ここで得られた錠剤をコーテ
ィングパンに入れ、Ｈｐ−ｓｓのコーテイング液をスプ
レーしてコーティングを行なう。

次に、コーティング製剤を化合物■２０ｍｙ／ｋｇ、シ
ョ糖脂肪酸エステル５η／ｋｇになるように、ピーグル
犬に経口投与を行なった。ピーグル犬の尿は２４時間に
わたり採取し、尿中の化合物＠の量はバイオアッセイで
行ない、Ｅ、ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪＪＣ−２を試験菌とし
て用いた。

対照として、化合物＠のＨＰ−５５コーテイング前の製
剤ｔ−２０ダ／ゆに相当する量をピーグル犬ＨＰ−５５
コーティング萌製剤投与　２７チ実施例９ 重量比でセファゾリンナトリウム塩を４、ショ糖脂肪酸
エステル（パルミチン酸約７０％、ステアリン酸約３０
チ、エステル組成はモノエステル５０チ、ジ、トリエス
テル３０チの組成比を有するもの）を１、その他に賦形
剤としてアビセル１０１（旭化成）２、アトソリ、ダー
１０１（フロイント産業）ｏ、ｓｔ加えて、ＨＰ−５５
０，４を結合剤として、通常の湿式造粒法で顆粒をつく
る。

次に、これらの顆粒をコーティングパンを用いて、顆粒
の１０％重量増加になるように、ＨＰ−５５８でのスプ
レーコーティングを行ない、製剤化する。このようにし
て得られた本のをセファゾリンナトリウム塩４０＃／ｋ
ｌ？、ショ糖脂肪酸エステル１０１１＋９／ｋｇになる
ように、ピーグル犬に経口投与を行なった。ピーグル犬
の尿は２４時間にわたシ採取し、尿中のセファゾリン量
はバイオアッセイ法によって測定を行なった。バイオア
ッセイ法においては、Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ
６６３３＠用いて測定を行ない、２４時間の全排泄率を
算出した。

また、対照として、セファゾリンナトリウム塩４０９／
ゆ、ショ糖脂肪酸エステル１ｏｍｙ／ｋｇを蒸留水中に
混合し、ピーグル犬に経口投与を行なった。

尿中排泄率　（チ） ＨＰ−５５８コーテイング製剤投与　２７チ水溶液投与
　１８チ 実施例１０ 重量比でカルベニシリンナトリウム塩を５、サポニンｔ
−２、さらに乳糖、コーンスターチ、デンプンを各々０
，２　、０．２　、０．５入れ、Ｈｐ−ｓ。

０１５ｔ−結合剤として、湿式造粒により顆粒ｔｌ−製
造する。得られた顆粒をコーティングパンに入れ、オイ
ドラギツドＬのアルコール溶液を用いて、常法によりス
プレーコーティングを行ない顆粒の１（１％重量増加せ
しめるように、腸溶性剤をつくる。

次に、この腸溶性剤をカルベニシリンナトリウム塩５０
１ｎ９／に９、サボ−’７２０４／ｋｇＫ＆るｊうにピ
ーグル犬に経口投与を行なった。

また、対照として、カルベニシリンナトリウム塩ｓ　ｏ
　ｍｅ／ｋｙ、サポニン２０η／ゆを水溶液として、ピ
ーグル犬に経口投与を行なった。

尿中排泄率　（＠ オイドラギツドコーティング製剤投与　２２チ水溶液投
与　１０％ 実施例１１ 重量比でセフロキシムナトリウム塩を４、エチレンジア
ミン４酢酸２ナトリウム塩を１、さらにコーンスターチ
、デンプン等を各々０．４　、０．２入れ、ＨＰ−５５
ｏ、１＠結合剤として、湿式造粒により顆粒を製造する
。得られた顆粒全コーティングパンに入れ、オイドラギ
ツドＬのアルコール溶液を用いて、顆粒の１０％重量増
加になるように、常法によりスプレーコーティングを行
ない、腸溶製剤をつくる。

次に、この腸溶性剤をカルベニシリンナトリウム塩４ｏ
＊／ｋｇ、エチレンジアミン４酢酸２ナトリウム塩１０
９／に９になるように、ウィスター系ラットに経口投与
を行なった。

また、対照として、セフロキシムナトリウム塩”　’ｆ
／　／　ｋｌ／　％エチレンジアミン４酢酸２ナトリウ
ム塩１０ｍ９７に９に相当する量を水溶液として、ウィ
スター系ラットに経口投与を行なった。

尿中排泄率　（イ） オイドラギツドコーティング製剤投与　２１チ水溶液投
与　１１％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔＩＪ　Ｍ口吸収促進剤を含有するβ−ラクタム抗生物
   質組成物の腸溶製剤。 （２）　β−ラクタム抗生物質がペニシリン化合物であ
   る特許請求の範囲第１項記載の腸溶性製剤。 （３）　β−ラクタム抗生物質がセファロスポリン比合
   物である特許請求の範囲第１項記載の腸溶性製剤。 （４）　セファロスポリン比合物が下記一般式（Ｉ）で
   示される特許請求の範囲第５項記載の腸溶性製剤。 一般式 〔Ｒは璧累、酸素、硫黄の各原子から選ばれる少なくと
   も１個のへテロ原子を含む５ないし６員の複素環基でち
   るか、あるいは該複素環基に、保護されていてもよいア
   ミノ基を置換基として有するものを表わし、Ｒ，はＣ８
   〜Ｃ８の直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６の分岐アルキル基
   、Ｃ７〜ｃ６のアルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシ
   フ四アルキル基、ｃ、〜ｃ６のシクロアルケニル基、芳
   香族基、あるいは１〜４個の窒素、酸素、硫黄の各原子
   を含む３〜６員の礼 もしくは異なった水素原子あるいはＣ，−Ｃ，のアルキ
   ル基）ｔ−表わし、Ｒ２は−Ｈ１−Ｃ７，−Ｃ１３，−
   ＯＣＨ，、（Ｒ４は核置換基）、−ＣＨ，０ＣＯＮＨ，
   、または−ＣＨ，５Ｈｅｔ（Ｈｅｔは菫素、酸素、硫黄
   の６原子の中から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含む
   ５または６員の複素環および置換場れた偵素環）を表わ
   し、Ｒ３は水素もしくは生理学的に許容される塩あるい
   はカルボキシル基の保護基を表わす。〕 （５）経口吸収促進剤がショ糖脂肪酸エステルである特
   許請求の範囲第１項ないし第４ＩＪｌｌのいずれかに記
   載の腸溶性製剤。