CZ294664B6

CZ294664B6 - Antitrombosová a antiaterogenní farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ294664B6
Application number: CZ1999176A
Authority: CZ
Inventors: Georges Daste; Jean-Marc Herbert
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2005-02-16
Also published as: IS2052B; CN1109547C; FR2751540B1; TR199900154T2; EP0914124B1; BR9710560A; YU3199A; HK1019405A1; DK0914124T3; NZ333826A; JP3553610B2; UA58518C2; NO990321D0; NO990321L; EE9900028A; TW442289B; KR20000029484A; PT914124E; CA2261099A1; DE69727299D1

Abstract

Je popisována farmaceutická kompozice, obsahující (a) thienopyridinový derivát vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a (b) inhibitor HMG-CoA-reduktasy.ŕ

Description

Vynález se týká farmaceutické kompozice, obsahující jako aktivní složku směs derivátu thienopyridinu a inhibitoru HMG-CoA-reduktasy.

Přesněji řečeno je předmětem tohoto vynálezu farmaceutická kompozice, obsahující:

a) derivát thienopyridinu vzorce I

(I), kde

R znamená vodík nebo skupinu alkoxykarbonylovou s jedním až čtyřmi uhlíky v alkoxylovém zbytku, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl, a

b) inhibotor HMG-CoA-reduktasy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že deriváty thienopyridinu vzorce I jsou mohutnými činidly proti shlukování krevních destiček s mechanizmem působení, lišícím se od ostatních takových činidel.

Pozoruhodnými antitrombosovými činidly jsou zvláště 5-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridin vzorce I, kde R znamená vodík, zde označovaný podle DCI (Dénomination Commune Intemationale) jako „ticlopidin“, používaný ve formě hydrochloridu, a methylester kyseliny (+)-(S)-a-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridinyl-5-octové, vzorce I, R = methoxykarbonát, označovaný dle DCI jako „clopidogrel“, používaný ve formě hydrogensulfátu, viz Grent a spol., Lancet 8649, dále Herbert J. M. a spol., Cardiovasc. Drug Rev. 11, 180-188(1993).

Bylo nyní zjištěno, že kombinuje-li se derivát thienopyridinu vzorce I s inhibitorem HMG-CoAreduktasy, lze pozorovat potencování účinnosti antiaterogenní obou složek, zvláště pak aktivitu aditivní a/nebo synergickou těchto dvou aktivních látek na proliferování muskulámích hladkých buněk arterií králíka. Právě tak bylo zjištěno, že kombinování derivátu thienopyridinu vzorce I s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy je spojeno s aktivitou aditivní a/nebo synergickou těchto dvou účinných složek za použití zvířecího modelu s arteriální trombosou, z čehož lze usuzovat na antitrombotickou účinnost, použitelnou klinicky jako preventivní či léčebnou.

Takže podle tohoto vynálezu se terapeuticky účinná dávka thienopyridinového derivátu vzorce I nebo některé z jeho solí, farmaceuticky přijatelných jako složka a) spojí s terapeuticky účinnou dávkou inhibitoru HMG-CoA-reduktasy jako složky b) pro přípravu farmaceutických kompozic,

- 1 CZ 294664 B6 určených k léčbě nebo prevenci aterosklerosy, post-angioplastové restenosy nebo trombotických komplikací, tímto způsobem, vzniklých. V dávkové jednotce, obsahující thienopyridinový derivát vzorce I a inhibitor HMG-CoA-reduktasy může kolísat terapeuticky účinná dávka složky a od 10 do 250 mg účinné látky, přepočteno na volnou bázi či její sůl, a terapeuticky účinná dávka složky b) může kolísat od 2 do 50 mg.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu se derivát thienopyridinu vzorce I volí s výhodou ze skupiny, kterou tvoří ticlopidin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště jeho hydrochlorid, a clopidogel a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště odpovídající hydrogensulfát. Pokud je složkou a) v dávkované jednotce hydrochlorid ticlopidinu, pak množství této účinné látky v dávce může kolísat s výhodo mezi 100 až 250 mg, přičemž výhodným obsahem je 150, 175, 200, 225 nebo 250 mg této látky na dávkovanou jednotku.

Pokud je složkou b) v dávkované jednotce hydrogensulfát clopidogrelu, pak podíl této účinné látky v dávkované jednotce může kolísat s výhodou mezi 10 až 75 mg (přepočteno na volnou bázi), přičemž výhodným množstvím je podíl 25, 35, 50, 65 nebo 75 mg volné báze na dávkovanou jednotku.

Podle tohoto vynálezu je inhibitorem HMG-CoA-reduktásy látka zvolená z:

(i) naftalenových derivátů vzorce II

kde

Ri a R₂ znamenají vždy hydroxylovou skupinu nebo spolu dohromady atom kyslíku,

R₃ znamená alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až deseti atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se dvěma až deseti atomy uhlíku, skupinu fenylovou či fenylalkylovou s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylové skupině, a

R4 znamená vodík, skupinu methylovou či hydroxylovou,

-2CZ 294664 B6 (ii) farmaceuticky způsobitelné soli sloučenin obecného vzorce II, pokud Ri a R₂ znamenají hydroxylovou skupinu, (iii) indoíových derivátů obecného vzorce III

COOH kde jeden ze symbolů R° a R¹ znamená skupinu (III),

d₅ *

kde

Q₄ znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však terc.-butoxylovou, trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou,

Q₅ znamená vodík, chlor nebo fluor, skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou,

Q_5a znamená vodík, chlor či fluor nebo skupinu methylovou, ethylovou, methoxylovou nebo ethoxylovou, a druhý ze symbolů R° a R¹ znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu s jedním až šesti uhlíky, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti uhlíky, skupinu benzylovou, 2-fenethylovou nebo 3-fenylpropylovou,

Q₂ znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku kromě skupiny terc.-butoxylové, skupiny trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou,

Q₃ znamená vodík, chlor nebo fluor či alkylovou nebo alkoxylovou skupinu v obou případech s jedním až třemi atomy uhlíku, skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou,

X znamená skupinu methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propylenovou,

Q_é znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, to s omezením, že (1) Q₅ a Q_5a znamenají vodík, pokud R4 znamená vodík, (2) Q_5a znamená vodík, pokud Q₅ znamená vodík,

-3CZ 294664 B6 (3) Q₄ a Q₃ neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (4) Q₃ znamená vodík, znamená-li Q₂ vodík, (5) Q₂ a Q₃ neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (iv) farmaceuticky přijatelných esterů sloučenin vzorce III, (v) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce III, (vi) δ-laktonů sloučenin vzorce III, (vii) derivátů tetrazolových vzorce IV % %

Q.

*

OH — Q₉ il_____j

OH I CH.

(IV), kde

Qi a Qi' znamenají vodík, halogen nebo skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,

Q₇, Q7', Qs a Qe' znamenají vodík, halogen nebo skupinu alkylovou čí alkoxylovou vždy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku,

Q₉ znamená vodík, skupinu alkylovou nebo alkoxyalkylovou vždy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo skupinu -methoxyethoxy-methylovou, (viii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce IV, (ix) δ-laktonů sloučenin vzorce IV, (x) pyridinových derivátů vzorce V

-4CZ 294664 B6 (V),

(xi) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce V, (xii) δ-laktonů sloučenin vzorce V, (xiii) pyrrolových derivátů vzorce VI

(VI), (xiv) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce VI, (xv) δ-laktonů sloučenin vzorce VI.

Sloučeniny vzorců II až VI obsahující nejméně dva chirální uhlíkové atomy, sloučeniny vzorců II až V mohou také existovat ve formách cis a trans. Sloučeninu (b) lze zvolit mezi isomery sloučenin II až VI nebo jejich směsmi.

Sloučeniny vzorců III až VI jsou v literatuře popsány. Zvláště pak jsou indolové deriváty vzorce III popisovány ve WO 84/02 131, tetrazolové deriváty vzorci VI jsou popsány vEP 658 550, pyridinové deriváty vzorce V jsou popisovány v DE 4 040 026 a pyrrolové deriváty vzorce VI vEP 409 281.

Deriváty naftalenu vzorce II, kde R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu, jsou popsány v EP 33 538 nebo se dají připravit jak postupem, uvedeným v tomto podkladu, nebo semisyntézou, nebo v některých případech syntézou, jako je tomu například v případě syntézy mevastatinu, viz J. Amer. Chem. Soc. 1981, str. 6538, a tamže 1982, str. 4251, nebo v případě lovastatinu, viz Tetrahedron Letters 24,1811 (1983). Simvastatin je popsán v EP 33 538.

Naftalenové deriváty vzorce II, kde R4 znamená hydroxylovou skupinu, jsou popsány v GB 2 077 264. Mezi těmito látkami představuje pravastatin, použitý ve formě solné soli, zvláště zajímavou složkou (b). Z indolových sloučenin vzorce III sloučenina, ve které R° znamená 4fluorfenylovou skupinu, R¹ isopropylovou, X ethylenovou skupinu a Q₂, Q3 a Qó znamenají vždy vodík, ve formě (E) racemické nebo opticky aktivní, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli představuje složku (b) zvláště zajímavou pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu. Mezi tetrazolovými deriváty vzorce IV je sloučenina tohoto vzorce, kde Qi a Qf znamenají v obou případech fluor, Q₇, Q₇', Q₈ a Q_g' znamenají vždy vodík a Q₉ methylovou skupinu ve formě (E), racemické nebo opticky aktivní, s výhodou (PR), (5S), jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště s některou aminokyselinou, představují rovněž složku (b), a to zvláště zajímavou pro kompozici podle tohoto vynálezu.

Pyridinové deriváty vzorce V ve formě (E), racemické nebo opticky aktivní, s výhodou (pR), (óS), nebo cevastatin a jejich farmaceuticky přijatelné soli představují další zajímavou složku (b) pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu.

δ-Lakton pyrrolového derivátu vzorce VI, známý jako atorvastatin, představuje rovněž složku (b) velmi zajímavou z hlediska kompozic dle tohoto vynálezu.

Podle výhodného provedení obsahují kompozice dle tohoto vynálezu hydrochlorid ticlopidinu jako složku (a) a simvastatin nebo pravastatin ve formě sodné soli jako složku (b). S výhodo obsahují takové kompozice 100 až 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo sodné soli pravastatinu.

Podle jiného výhodného aspektu tohoto vynálezu obsahují kompozice hydrogensulfát clopigrelu jako složku (a) a simvastatin nebo sodnou sůl pravastatinu jako složku (b). S výhodou obsahují takové kompozice 10 až 75 mg (přepočteno na volnou bázi) hydrogensulfátu clopigrelu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo sodné soli pravastatinu.

Spojení těchto aktivních složek ve smyslu tohoto vynálezu bylo předmětem farmakologických studií.

Tyto studie byly prováděny proti testu proliferace muskulámích buněk vaskulámích stěn, jak se projeví následně deendothelisací korotidní arterie králíků. Krátce řečeno: novozélandští králíci hmotnosti 2,5 až 3 kg byli krmeni syntetickou potravou s obsahem 2 % cholesterolu a 6 % arašídového oleje. Orálně dostávala zvířata clopidogrel v dávce 5 mg/kg. Současně dostávala orálně simvastatin 5 mg/kg. Tyto látky byly podávány 2 dny před endotheliální lesí a denně po dva týdny. Myointimální proliferace králičí kariody byla indukována vysušením vzduchem použitím dříve již popsaného postupu, viz Fishman a spol., Lab. Invest. 32. 339-347 (1975), Herbert a spol. 13, 1171-1179 (1993). Intravenosně byla provedena anestesie pentobarbitalem sodným (30 mg/kg, i.v.) a levá karotida byla izolována. Hypodermická injekční jehla (velikosti 27) byla vsunuta do nejbližší části arterie, právě tak, jako do části vzdálené. Takto izolovaný arteriální segment byl zbaven krve, promyt fyziologickým sérem a endotgeliální poranění bylo vyvoláno průchodem proudu suchého vzduchu (240 ml/min po 5 minut). Zasunuté jehly byly potom vyjmuty, krevní oběh byl obnoven a řez uzavřen. 14 dní po lesi došlo opět kanestezi zvířátek (pentabarbitalem sodným, 30 mg/kg). Segment arterie byl izolován, propláchnut fyziologickým sérem a inkubován po 18 hodin v 10% roztoku formaldehydu. Potom byly arteriální segmenty dehydratovány ethanolem, vloženy do parafínu, rozřezány mikrotomem a vybarveny použitím hematoxylin-eosinu. Mediální a vnitřní povrchy byly kvantitativně vyhodnoceny použitím kontrastní obrazové analýzy (Biocom imagenia 5000, Lyon, Francie).

Výsledky, jako jsou uvedeny v tabulce 1 dokazují, že clopidogrel a simvastatin (5 mg/kg) podávané orálně denně králíkům inhibují proliferaci volných muskulámích buněk v důsledku lese endothelia proudem vzduchu.

-6CZ 294664 B6

Ve všech případech byl výsledkem současného podávání clopidogrelu a simvastatinu synergický efekt proti proliferování volných muskulámích buněk. Tedy pokud byly uvedeny produkty podávány společně, byl dosažený antiproliferativní účinek vždy vyšší ve srovnání s účinky, jak byly pozorovány při testování těchto dvou látek, podávaných odděleně.

Tabulka 1

Vliv produktů samotných a spojených ve srovnání s myointimální proliferací v důsledku lese vaskulámího endothelia.

Produkt	Dávka	% Inhibování myointimální proliferace
Clopidogrel	5 mg/kg/J	31 ±4%
Simvastatin	5 mg/kg/J	48 ± 7 %
Clopidogrel + Simvastatin	5 + 5 mg/kg/J	82 + 9 %

Hodnoty v tabulce jsou středními hodnotami ± standardní chyby (n = 10)

Jinak dále antitrombotický účinek spojených látek dle tohoto vynálezu byl sledován testem tvorby trombu na hedvábném vláknu na arteriové-vénové bočnici, vsunuté mezi korotidní arterii a jugulámí vénu králíka, jak to napsal Umetsu a spol., Thromb. Haemostas. 39, 74-83 (1978). Byli použiti novozelandští králíci hmotnosti 2,5 až 3 kg. Anestese zvířat byla provedena subkutánním podáním pentobarbitalu sodného (30 mg/kg). Mezi pravou karotidní arterii a levou jugulámí vénu byly vsunuty dvě polyethylenové trubičky délky 12 cm (vnitřní průměr 0,6 mm, vnější průměr 0,9 mm), napojené ve střední části délky 6 cm (vnitřní průměr 0,9 mm), obsahující hedvábné vlákno délky 5 cm. Střední část bočnice byla potom umístěna a opět odňata za 20 minut cirkulace krve bočnici. Hmotnost trombu na hedvábném vlákně byla potom zjištěna.

Stejným způsobem, jako tomu bylo v případě měření proti proliferací volných muskulámích buněk v důsledku lesí endothelia proudem vzduchu, byla antitrombotická účinnost clopidogrelu potencována ve spojitosti s simvastatinem. Za takových podmínek, právě tak jako při porovnávání s proliferováním volných muskulámích buněk byl pozorován významný synergický účinek. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Vliv produktů jako takových a pospolu proti tvorbě arteriálního trombu na implantovaném hedvábném vlákně v arterio-vénové bočnici králíka.

Produkt	Dávka	% Inhibování trombosy
Simvastatin	5 mg/kg	15 ±4%
Clopidogrel	5 mg/kg	34 ± 4 %
Clopidogrel + Simvastatin	5 + 5 mg/kg	72 ± 5 %

Hodnoty v tabulce jsou hodnotami středními ± standardní chyba (n = 5).

Přípravek s obsahem thienopyridinu a inhibitoru HMG-CoA-reduktasy se formuluje do formy farmaceutických kompozic, použitelných orálně nebo parenterálně, zvláště pak orálně ve směsi s klasickými farmaceutickými excipientii.

Uvedené farmaceutické kompozice, předmět tohoto vynálezu, jsou obvykle ve formě dávkovaných jednotek, obsahujících předem určená množství aktivních látek, jak to bylo upřesněno zde výše. Použitelné formy pro parenterální podávání zahrnují produkty lisované, želé, prášky, granulky a mikrogranulky.

Pokud se připravuje kompozice ve formě slisované, pak se nejdříve smíchá hlavní aktivní složka s farmaceuticky vhodným nosičem, jako je želatina, škrob, laktosa, hořečnatá sůl kyseliny stearové, talek, arabská guma a pod. Lze zapracovat do lisovaných produktů sacharosu a ostatní jinak vhodné látky nebo je lze i zpracovat tak, že se docílí prodloužená nebo opožděná aktivita a tím, že se účinné látky uvolňují v předem stanoveném množství.

Příprava kapslí se provádí tak, že se smíchají účinné, tedy aktivní látky s ředidlem a směsí se plní prázdné nebo duté kapsličky.

Účinnou složku lze rovněž upravit do formy mikrokapslí, případně sjedním či více podklady či přísadami.

Účinné složky dle tohoto vynálezu lze rovněž podávat ve formě komplexu s cyklodextrinem, například s α, β, nebo y-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrinem nebo methyl-βcyklodextrinem.

Při přípravě formulací, obsahujících aktivní látky pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu se bere zřetel na povahu složek (a) a (b) a jejich směsi. Složka (a), tedy thienopyridin se použije s výhodou ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Tak například výhodnými složkami (a) jsou hydrochlorid clopidinu a hydrogensulfát clopidogrelu, které mají slabě kyselý charakter.

Obvykle thienipyridiny ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nejsou chemicky inkompatibilní s inhibitory HMG-CoA-reduktasy. Nicméně některé z posléze uvedených látek se použijí ve formě solí alkalických kovů, jako je tomu například v případě pravastatinu sodného. Je tedy výhodné udržovat od sebe účinné látky oddělené podle postupů, dobře z literatury známých.

Farmaceutický přípravek, obsahující spolu thienopyridin a inhibitor HMG-CoA-reduktasy, může být upraven do formy kapsle, průhledné či nikoli, obsahující dvě slisované hmoty, jednou jest thienopyridin a druhou inhibitor HMG-CoA-reduktasy. Takový přípravek má svoji výhodu vtom směru, že se použijí obě dvě hlavní účinné složky ve farmaceutické formě, průběžně používané, přičemž každou stlačenou účinnou složku lze vyjmout z obalu, což dovoluje bezprostředně uvolnění dvou aktivních složek, i když jejich uvolňování bylo naprogramováno v lišících se časech.

Jinou prezentací je použití kapslí, obsahujících směs mikrogranulek, z nichž některé obsahující thienopyridin a druhé uzavírají inhibitor HMG-CoA-reduktasy s tím, že tyto mikrogranulky lze vyjmout z kapsle, což dovoluje bezprostřední nebo naprogramované uvolnění aktivních principů.

Farmaceutická forma, obsahující směs dle tohoto vynálezu, se může prezentovat také jako kombinace dvou či tří vrstev, přesněji řečené jako stlačený útvar, získaný více než jedním lisováním. Výsledkem takové formy je výtlaček se dvěma vrstvami, které jsou případně odděleny blankou s tím, že jedna vrstva je natlačena na druhou, přičemž obě dvě mohou být případně vybarveny jinak.

Jinou farmaceutickou formou pro sestavu účinných látek dle tohoto vynálezu je dvojitá kapsle, jež sestává z vnitřní želatinové kapsle s obsahem jedné z obou dvou složek, a vnější kapsle, obsahující vnitřní kapsli a druhou složku. V takovém případě je výhodné, aby vnitřní kapsle

-8CZ 294664 B6 obsahovala inhibitor HMG-CoA-reduktasy a vnější thienopyridin. Jedna taková farmaceutická forma je popisována v pat. spise US 5 310 555.

V sestavách dle tohoto vynálezu obsahují farmaceutické formy dle tohoto vynálezu s výhodou 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatinu nebo 15 mg pravastatinu sodného, 200 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatinu nebo 15 mg pravastatinu sodného, hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného. Směsi s obsahem 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného jsou právě tak vhodné pro terapeutické účely.

ticlopidinu a 20 mg simvastatinu a

a a

ticlopidinu ticlopidinu ticlopidinu mg simvastatinu mg simvastatinu mg simvastatinu nebo nebo nebo nebo pravastatinu pravastatinu pravastatinu pravastatinu sodného, sodného, sodného, sodného,

175 mg

250 mg

200 mg

175 mg

Podle jiných aspektů dle tohoto vynálezu obsahují farmaceutické formy s výhodou 87,5 mg hydrogensulfátu clipidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 81,25 mg hydrogenusulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 93,75mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 87,5mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 62,5mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg somvastatinu nebo pravastatinu sodného. Směsi, obsahující 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 simvastatinu nebo pravastatinu sodného jsou právě tak vhodné pro terapeutické účely.

Farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu jsou zvláště indikovány při patologických stavech, jako jsou potíže kardiovaskulárního nebo serebrovaskulámího systému, jako jsou tromboembolické svízele ve spojitosti s aterosklerosou nebo cukrovkou, jako je nestabilní angína, mozková příhoda, restenosa po angioplastice, endarterektomie nebo vložení kovových endovaskulámích protéz, retrombosa po trombolyse, infarkt, demence ischemického původu, arterielní periferní onemocnění, hemodialysa, aurikulámí fíbrilace, nebo použití vaskulámích protéz, aorto-koronámích přemostění.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sestava ticlopidin/simvastatin (200 mg/20 mg)

Stlačená sestava se dvěma vrstvami

Vrstva č. 1 hydrochlorid ticlopidinu mikrokrystalická celulosa modifikovaný kukuřičný škrob polyvidon kyselina citrónová

200,00 mg

89,88 mg

31,20 mg

6,24 mg

3,12 mg

-9CZ 294664 B6 kyselina stearová hořečnatá sůl kyseliny stearové

Vrstva č. 2 simvastatin butylhydroxyanisol kyselina askorbová kyselina citrónová mikrokrystalická celulosa předželatinovaný kukuřičný škrob laktosa hořečnatá sůl kyseliny stearové methylhydroxypropylcelulosa hydroxypropylcelulosa oxid titaničitý talek žlutý oxid železitý červený oxid železitý

0,78 mg

20,00 mg

0,04 mg

5,00 mg

2.50 mg

10,00 mg

20,00 mg

141,50 mg

1,00 mg

1,65 mg

1.50 mg

0,60 mg

0,092 mg

0,023 mg

2. Postup při provádění:

Připraví se granule ticlopidinu granulováním za vlhka, připraví se granule simvastatinu granulování za vlhka, obě dvě granule se stlačí lisem, dovolujícím výrobu stlačených dvou vrstev.

Příklad 2

Sestava clopidogrel/simvastatin (50 mg/10 mg)

Stlačená sestava se dvěma vrstvami

Vrstva č. 1 hydrogensulfát clopidogrelu bezvodá laktosa modifikovaný kukuřičný škrob macrogel 6000 mikrokrystalická celulosa hydrogenovaný ricinový olej

Vrstva č. 2 simvastatin butylhydroxyanisol kyselina askorbová kyselina citrónová mikrokrystalická celulosa předželatinovaný kukuřičný škrob laktosa hořečnatá sůl kyseliny stearové methylhydroxypropylcelulosa hydroxypropylcelulosa oxid titaničitý talek

65,00 mg (odpovídá 50 mg báze)

72,20 mg

7,00 mg

5,00 mg

8,60 mg

2,20 mg

10,00 mg

0,02 mg

2,50 mg

1,75 mg

5,00 mg

10,00 mg

70,75 mg

0,50 mg

0,825 mg

0,75 mg

0,30 mg

-10CZ 294664 B6 žlutý oxid železitý červený oxid železitý

Postup při provádění

0,046 mg

0,0115 mg granule clopidogrelu se připraví granulováním za sucha, granule simvastatinu se připraví granulováním za vlhka, obě dvě granule se slisují na lisu, dovolujícím výrobu komprimovaných dvouvrstvých přípravků.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (a) derivát thienopyridinu vzorce I (I), kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo některou z farmaceuticky přijatelných solí, a (b) inhibitor HMG-CoA-reduktasy.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje složku (a) v množství mezi 10 až 250 mg aktivní složky a složku (b) v množství 2 až 50 mg aktivní složky v dávce.

3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako derivát thienopyridinu hydrochlorid ticlopidinu.

4. Kompozice podle nároku 3, vy zn ač uj íc í se tím, že obsahuje hydrochlorid ticlopidinu v dávkované jednotce 100 až 250 mg.

5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako derivát thienopyridinu hydrogensulfát clopidogrelu.

6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství hydrogensulfátu clopidogrelu v dávkované jednotce činí 10 až 75 mg, přepočteno na volnou bázi.

7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako HMG-CoAreduktasu sloučeninu, zvolenou z

-11 CZ 294664 B6 (II), (i) derivátů naftalenu obecného vzorce II kde

Ri a R₂ znamenají oba hydroxylovou skupinu nebo dohromady atom kyslíku,

R₃ znamená skupinu alkylovou s jedním až deseti atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se třemi až deseti atomy uhlíku, alkenylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylalkylovou s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a

R4 znamená vodík, skupinu methylovou nebo hydroxylovou, (ii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce II, pokud Ri a R₂ znamenají hydroxylovou skupinu, (iii) derivátů indolu obecného vzorce III

COOH kde jeden ze symbolů R° a R¹ znamená skupinu struktury

-12CZ 294664 B6 kde

Q₄ znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aíkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však terc.-butoxylovou, dále trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou,

Q₅ znamená vodík, chlor, brom nebo skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou,

Q_5a znamená vodík, chlor, fluor, skupinu methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou, kde druhý ze symbolů R° a R¹ znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu benzylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou,

Q₂ znamená vodík, fluor, chlor nebo skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, aíkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však skupinu terc.-butoxylovou, dále skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou a benzyloxylovou,

Q₃ znamená vodík, chlor, fluor, skupinu alkylovou či aíkoxylovou vždy s jedním až třemi atomy uhlíku, fenoxylovou či benzyloxylovou,

X znamená skupinu methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propylenovou,

Q₆ znamená vodík nebo skupinu alkylovou s jedním až třemi atomy uhlíku, to s omezením, že (1) Q₅ a Q_5a znamenají vodík, pokud R4 znamená vodík, (2) Q_5a znamená vodík, pokud Q₅ znamená vodík, (3) Q₄ a Q₃ neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (4) Q₃ znamená vodík, pokud Q₂ znamená vodík, (5) Q₂ a Q₃ neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou, (iv) farmaceuticky přijatelných esterů sloučenin vzorce III, (v) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce III, (vi) δ-laktonů sloučenin vzorce III, (vii) tetrazolových derivátů vzorce IV,

- 13CZ 294664 B6 (IV),

5 Qi a Qi' znamenají vodík, halogen, skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,

Q₇, Q7', Qs a Q₈' znamenají vodík, halogen, skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, o

Q₉ znamená vodík, skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu alkoxyalkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo (2-methoxyethoxy)-methylovou, (viii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce IV, .5 (ix) δ-laktonů sloučenin vzorce IV, (x) pyridinových derivátů vzorce V

COOH (V), (xi) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce V, (xii) δ-laktonů sloučenin vzorce V, (xiii) pyrrolových derivátů vzorce VI

- 14CZ 294664 B6 (VI).

(xiv) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce VI, (xv) δ-laktonů sloučenin vzorce VI.

8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoAreduktasy je vybrán z simvastatinu, pravastatinu sodného, mevastatinu, lovastatinu, cerivastatínu, atorvastatinu, derivátu indolu vzorce III, kde R° znamená skupinu 4-fluorfenylovou, R¹isopropylovou, X znamená skupinu methylenovou a Q₂, Q₃ a Q₆ znamenají vodík ve formě (E) racemické nebo opticky aktivní, farmaceuticky způsobilých solí uvedeného indolového derivátu, tetrazolových derivátů vzorce IV, kde Qi a Qf znamenají v obou případech fluor, Q₇, Q₇', Q₈aQ_s' znamenají vodík, ve formě (E) konfigurace (βΚ), (ÓS) a farmaceuticky přijatelných solí uvedeného tetrazolového derivátu.

9. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že složkou (a) je hydrochlorid ticlopidinu a složkou (b) je simvastatin nebo pravastatin sodný.

10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 250mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného.

11. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako složku (a) hydrogensulfát clopidogrelu a jako složku (b) simvastatin nebo pravastatin sodný.

12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 75 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, vztaženo na volnou bázi.

13. Použití kombinace (a) derivátu thienopyridinu vzorce I kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo odpovídajících farmaceuticky vhodných adičních solí, a

-15CZ 294664 B6 (b) inhibitoru HMG-CoA-reduktasy pro výrobu antitrombotického léku.

14. Použití kombinace (a) derivátu thienopyridinu vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo odpovídajících farmaceuticky vhodných adičních solí, a (b) inhibitoru HMG-CoA-reduktasy pro výrobu antiaterogenního léku.