CZ294664B6 - Antitrombosová a antiaterogenní farmaceutická kompozice - Google Patents
Antitrombosová a antiaterogenní farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294664B6 CZ294664B6 CZ1999176A CZ17699A CZ294664B6 CZ 294664 B6 CZ294664 B6 CZ 294664B6 CZ 1999176 A CZ1999176 A CZ 1999176A CZ 17699 A CZ17699 A CZ 17699A CZ 294664 B6 CZ294664 B6 CZ 294664B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- group
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims description 5
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 40
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 claims description 27
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims description 16
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 9
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- -1 chloro, fluoro, methyl Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 claims 1
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 11
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 11
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 8
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical group OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 6
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940096805 simvastatin 5 mg Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HLEFZHOWGQXKLQ-ZHSWBRKFSA-N [Mg].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO Chemical compound [Mg].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO HLEFZHOWGQXKLQ-ZHSWBRKFSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N dimethoxy carbonate Chemical group COOC(=O)OOC ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000014105 formulated food Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002471 indium Chemical class 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K41/00—Spindle sealings
- F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
- F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
- F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
- F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
- F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
- F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
- F02D9/06—Exhaust brakes
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
- F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
- F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
- F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popisována farmaceutická kompozice, obsahující (a) thienopyridinový derivát vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a (b) inhibitor HMG-CoA-reduktasy.ŕ
Description
Vynález se týká farmaceutické kompozice, obsahující jako aktivní složku směs derivátu thienopyridinu a inhibitoru HMG-CoA-reduktasy.
Přesněji řečeno je předmětem tohoto vynálezu farmaceutická kompozice, obsahující:
a) derivát thienopyridinu vzorce I
(I), kde
R znamená vodík nebo skupinu alkoxykarbonylovou s jedním až čtyřmi uhlíky v alkoxylovém zbytku, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl, a
b) inhibotor HMG-CoA-reduktasy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že deriváty thienopyridinu vzorce I jsou mohutnými činidly proti shlukování krevních destiček s mechanizmem působení, lišícím se od ostatních takových činidel.
Pozoruhodnými antitrombosovými činidly jsou zvláště 5-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridin vzorce I, kde R znamená vodík, zde označovaný podle DCI (Dénomination Commune Intemationale) jako „ticlopidin“, používaný ve formě hydrochloridu, a methylester kyseliny (+)-(S)-a-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridinyl-5-octové, vzorce I, R = methoxykarbonát, označovaný dle DCI jako „clopidogrel“, používaný ve formě hydrogensulfátu, viz Grent a spol., Lancet 8649, dále Herbert J. M. a spol., Cardiovasc. Drug Rev. 11, 180-188(1993).
Bylo nyní zjištěno, že kombinuje-li se derivát thienopyridinu vzorce I s inhibitorem HMG-CoAreduktasy, lze pozorovat potencování účinnosti antiaterogenní obou složek, zvláště pak aktivitu aditivní a/nebo synergickou těchto dvou aktivních látek na proliferování muskulámích hladkých buněk arterií králíka. Právě tak bylo zjištěno, že kombinování derivátu thienopyridinu vzorce I s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy je spojeno s aktivitou aditivní a/nebo synergickou těchto dvou účinných složek za použití zvířecího modelu s arteriální trombosou, z čehož lze usuzovat na antitrombotickou účinnost, použitelnou klinicky jako preventivní či léčebnou.
Takže podle tohoto vynálezu se terapeuticky účinná dávka thienopyridinového derivátu vzorce I nebo některé z jeho solí, farmaceuticky přijatelných jako složka a) spojí s terapeuticky účinnou dávkou inhibitoru HMG-CoA-reduktasy jako složky b) pro přípravu farmaceutických kompozic,
- 1 CZ 294664 B6 určených k léčbě nebo prevenci aterosklerosy, post-angioplastové restenosy nebo trombotických komplikací, tímto způsobem, vzniklých. V dávkové jednotce, obsahující thienopyridinový derivát vzorce I a inhibitor HMG-CoA-reduktasy může kolísat terapeuticky účinná dávka složky a od 10 do 250 mg účinné látky, přepočteno na volnou bázi či její sůl, a terapeuticky účinná dávka složky b) může kolísat od 2 do 50 mg.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se derivát thienopyridinu vzorce I volí s výhodou ze skupiny, kterou tvoří ticlopidin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště jeho hydrochlorid, a clopidogel a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště odpovídající hydrogensulfát. Pokud je složkou a) v dávkované jednotce hydrochlorid ticlopidinu, pak množství této účinné látky v dávce může kolísat s výhodo mezi 100 až 250 mg, přičemž výhodným obsahem je 150, 175, 200, 225 nebo 250 mg této látky na dávkovanou jednotku.
Pokud je složkou b) v dávkované jednotce hydrogensulfát clopidogrelu, pak podíl této účinné látky v dávkované jednotce může kolísat s výhodou mezi 10 až 75 mg (přepočteno na volnou bázi), přičemž výhodným množstvím je podíl 25, 35, 50, 65 nebo 75 mg volné báze na dávkovanou jednotku.
Podle tohoto vynálezu je inhibitorem HMG-CoA-reduktásy látka zvolená z:
(i) naftalenových derivátů vzorce II
kde
Ri a R2 znamenají vždy hydroxylovou skupinu nebo spolu dohromady atom kyslíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až deseti atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se dvěma až deseti atomy uhlíku, skupinu fenylovou či fenylalkylovou s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylové skupině, a
R4 znamená vodík, skupinu methylovou či hydroxylovou,
-2CZ 294664 B6 (ii) farmaceuticky způsobitelné soli sloučenin obecného vzorce II, pokud Ri a R2 znamenají hydroxylovou skupinu, (iii) indoíových derivátů obecného vzorce III
COOH kde jeden ze symbolů R° a R1 znamená skupinu (III),
d5 *
kde
Q4 znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však terc.-butoxylovou, trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou,
Q5 znamená vodík, chlor nebo fluor, skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou,
Q5a znamená vodík, chlor či fluor nebo skupinu methylovou, ethylovou, methoxylovou nebo ethoxylovou, a druhý ze symbolů R° a R1 znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu s jedním až šesti uhlíky, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti uhlíky, skupinu benzylovou, 2-fenethylovou nebo 3-fenylpropylovou,
Q2 znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku kromě skupiny terc.-butoxylové, skupiny trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou,
Q3 znamená vodík, chlor nebo fluor či alkylovou nebo alkoxylovou skupinu v obou případech s jedním až třemi atomy uhlíku, skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou,
X znamená skupinu methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propylenovou,
Qé znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, to s omezením, že (1) Q5 a Q5a znamenají vodík, pokud R4 znamená vodík, (2) Q5a znamená vodík, pokud Q5 znamená vodík,
-3CZ 294664 B6 (3) Q4 a Q3 neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (4) Q3 znamená vodík, znamená-li Q2 vodík, (5) Q2 a Q3 neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (iv) farmaceuticky přijatelných esterů sloučenin vzorce III, (v) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce III, (vi) δ-laktonů sloučenin vzorce III, (vii) derivátů tetrazolových vzorce IV % %
Q.
*
OH — Q9 il_____j
OH I CH.
(IV), kde
Qi a Qi' znamenají vodík, halogen nebo skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,
Q7, Q7', Qs a Qe' znamenají vodík, halogen nebo skupinu alkylovou čí alkoxylovou vždy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku,
Q9 znamená vodík, skupinu alkylovou nebo alkoxyalkylovou vždy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo skupinu -methoxyethoxy-methylovou, (viii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce IV, (ix) δ-laktonů sloučenin vzorce IV, (x) pyridinových derivátů vzorce V
-4CZ 294664 B6 (V),
(xi) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce V, (xii) δ-laktonů sloučenin vzorce V, (xiii) pyrrolových derivátů vzorce VI
(VI), (xiv) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce VI, (xv) δ-laktonů sloučenin vzorce VI.
Sloučeniny vzorců II až VI obsahující nejméně dva chirální uhlíkové atomy, sloučeniny vzorců II až V mohou také existovat ve formách cis a trans. Sloučeninu (b) lze zvolit mezi isomery sloučenin II až VI nebo jejich směsmi.
Sloučeniny vzorců III až VI jsou v literatuře popsány. Zvláště pak jsou indolové deriváty vzorce III popisovány ve WO 84/02 131, tetrazolové deriváty vzorci VI jsou popsány vEP 658 550, pyridinové deriváty vzorce V jsou popisovány v DE 4 040 026 a pyrrolové deriváty vzorce VI vEP 409 281.
Deriváty naftalenu vzorce II, kde R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu, jsou popsány v EP 33 538 nebo se dají připravit jak postupem, uvedeným v tomto podkladu, nebo semisyntézou, nebo v některých případech syntézou, jako je tomu například v případě syntézy mevastatinu, viz J. Amer. Chem. Soc. 1981, str. 6538, a tamže 1982, str. 4251, nebo v případě lovastatinu, viz Tetrahedron Letters 24,1811 (1983). Simvastatin je popsán v EP 33 538.
Naftalenové deriváty vzorce II, kde R4 znamená hydroxylovou skupinu, jsou popsány v GB 2 077 264. Mezi těmito látkami představuje pravastatin, použitý ve formě solné soli, zvláště zajímavou složkou (b). Z indolových sloučenin vzorce III sloučenina, ve které R° znamená 4fluorfenylovou skupinu, R1 isopropylovou, X ethylenovou skupinu a Q2, Q3 a Qó znamenají vždy vodík, ve formě (E) racemické nebo opticky aktivní, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli představuje složku (b) zvláště zajímavou pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu. Mezi tetrazolovými deriváty vzorce IV je sloučenina tohoto vzorce, kde Qi a Qf znamenají v obou případech fluor, Q7, Q7', Q8 a Qg' znamenají vždy vodík a Q9 methylovou skupinu ve formě (E), racemické nebo opticky aktivní, s výhodou (PR), (5S), jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště s některou aminokyselinou, představují rovněž složku (b), a to zvláště zajímavou pro kompozici podle tohoto vynálezu.
Pyridinové deriváty vzorce V ve formě (E), racemické nebo opticky aktivní, s výhodou (pR), (óS), nebo cevastatin a jejich farmaceuticky přijatelné soli představují další zajímavou složku (b) pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu.
δ-Lakton pyrrolového derivátu vzorce VI, známý jako atorvastatin, představuje rovněž složku (b) velmi zajímavou z hlediska kompozic dle tohoto vynálezu.
Podle výhodného provedení obsahují kompozice dle tohoto vynálezu hydrochlorid ticlopidinu jako složku (a) a simvastatin nebo pravastatin ve formě sodné soli jako složku (b). S výhodo obsahují takové kompozice 100 až 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo sodné soli pravastatinu.
Podle jiného výhodného aspektu tohoto vynálezu obsahují kompozice hydrogensulfát clopigrelu jako složku (a) a simvastatin nebo sodnou sůl pravastatinu jako složku (b). S výhodou obsahují takové kompozice 10 až 75 mg (přepočteno na volnou bázi) hydrogensulfátu clopigrelu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo sodné soli pravastatinu.
Spojení těchto aktivních složek ve smyslu tohoto vynálezu bylo předmětem farmakologických studií.
Tyto studie byly prováděny proti testu proliferace muskulámích buněk vaskulámích stěn, jak se projeví následně deendothelisací korotidní arterie králíků. Krátce řečeno: novozélandští králíci hmotnosti 2,5 až 3 kg byli krmeni syntetickou potravou s obsahem 2 % cholesterolu a 6 % arašídového oleje. Orálně dostávala zvířata clopidogrel v dávce 5 mg/kg. Současně dostávala orálně simvastatin 5 mg/kg. Tyto látky byly podávány 2 dny před endotheliální lesí a denně po dva týdny. Myointimální proliferace králičí kariody byla indukována vysušením vzduchem použitím dříve již popsaného postupu, viz Fishman a spol., Lab. Invest. 32. 339-347 (1975), Herbert a spol. 13, 1171-1179 (1993). Intravenosně byla provedena anestesie pentobarbitalem sodným (30 mg/kg, i.v.) a levá karotida byla izolována. Hypodermická injekční jehla (velikosti 27) byla vsunuta do nejbližší části arterie, právě tak, jako do části vzdálené. Takto izolovaný arteriální segment byl zbaven krve, promyt fyziologickým sérem a endotgeliální poranění bylo vyvoláno průchodem proudu suchého vzduchu (240 ml/min po 5 minut). Zasunuté jehly byly potom vyjmuty, krevní oběh byl obnoven a řez uzavřen. 14 dní po lesi došlo opět kanestezi zvířátek (pentabarbitalem sodným, 30 mg/kg). Segment arterie byl izolován, propláchnut fyziologickým sérem a inkubován po 18 hodin v 10% roztoku formaldehydu. Potom byly arteriální segmenty dehydratovány ethanolem, vloženy do parafínu, rozřezány mikrotomem a vybarveny použitím hematoxylin-eosinu. Mediální a vnitřní povrchy byly kvantitativně vyhodnoceny použitím kontrastní obrazové analýzy (Biocom imagenia 5000, Lyon, Francie).
Výsledky, jako jsou uvedeny v tabulce 1 dokazují, že clopidogrel a simvastatin (5 mg/kg) podávané orálně denně králíkům inhibují proliferaci volných muskulámích buněk v důsledku lese endothelia proudem vzduchu.
-6CZ 294664 B6
Ve všech případech byl výsledkem současného podávání clopidogrelu a simvastatinu synergický efekt proti proliferování volných muskulámích buněk. Tedy pokud byly uvedeny produkty podávány společně, byl dosažený antiproliferativní účinek vždy vyšší ve srovnání s účinky, jak byly pozorovány při testování těchto dvou látek, podávaných odděleně.
Tabulka 1
Vliv produktů samotných a spojených ve srovnání s myointimální proliferací v důsledku lese vaskulámího endothelia.
| Produkt | Dávka | % Inhibování myointimální proliferace |
| Clopidogrel | 5 mg/kg/J | 31 ±4% |
| Simvastatin | 5 mg/kg/J | 48 ± 7 % |
| Clopidogrel + Simvastatin | 5 + 5 mg/kg/J | 82 + 9 % |
Hodnoty v tabulce jsou středními hodnotami ± standardní chyby (n = 10)
Jinak dále antitrombotický účinek spojených látek dle tohoto vynálezu byl sledován testem tvorby trombu na hedvábném vláknu na arteriové-vénové bočnici, vsunuté mezi korotidní arterii a jugulámí vénu králíka, jak to napsal Umetsu a spol., Thromb. Haemostas. 39, 74-83 (1978). Byli použiti novozelandští králíci hmotnosti 2,5 až 3 kg. Anestese zvířat byla provedena subkutánním podáním pentobarbitalu sodného (30 mg/kg). Mezi pravou karotidní arterii a levou jugulámí vénu byly vsunuty dvě polyethylenové trubičky délky 12 cm (vnitřní průměr 0,6 mm, vnější průměr 0,9 mm), napojené ve střední části délky 6 cm (vnitřní průměr 0,9 mm), obsahující hedvábné vlákno délky 5 cm. Střední část bočnice byla potom umístěna a opět odňata za 20 minut cirkulace krve bočnici. Hmotnost trombu na hedvábném vlákně byla potom zjištěna.
Stejným způsobem, jako tomu bylo v případě měření proti proliferací volných muskulámích buněk v důsledku lesí endothelia proudem vzduchu, byla antitrombotická účinnost clopidogrelu potencována ve spojitosti s simvastatinem. Za takových podmínek, právě tak jako při porovnávání s proliferováním volných muskulámích buněk byl pozorován významný synergický účinek. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Vliv produktů jako takových a pospolu proti tvorbě arteriálního trombu na implantovaném hedvábném vlákně v arterio-vénové bočnici králíka.
| Produkt | Dávka | % Inhibování trombosy |
| Simvastatin | 5 mg/kg | 15 ±4% |
| Clopidogrel | 5 mg/kg | 34 ± 4 % |
| Clopidogrel + Simvastatin | 5 + 5 mg/kg | 72 ± 5 % |
Hodnoty v tabulce jsou hodnotami středními ± standardní chyba (n = 5).
Přípravek s obsahem thienopyridinu a inhibitoru HMG-CoA-reduktasy se formuluje do formy farmaceutických kompozic, použitelných orálně nebo parenterálně, zvláště pak orálně ve směsi s klasickými farmaceutickými excipientii.
Uvedené farmaceutické kompozice, předmět tohoto vynálezu, jsou obvykle ve formě dávkovaných jednotek, obsahujících předem určená množství aktivních látek, jak to bylo upřesněno zde výše. Použitelné formy pro parenterální podávání zahrnují produkty lisované, želé, prášky, granulky a mikrogranulky.
Pokud se připravuje kompozice ve formě slisované, pak se nejdříve smíchá hlavní aktivní složka s farmaceuticky vhodným nosičem, jako je želatina, škrob, laktosa, hořečnatá sůl kyseliny stearové, talek, arabská guma a pod. Lze zapracovat do lisovaných produktů sacharosu a ostatní jinak vhodné látky nebo je lze i zpracovat tak, že se docílí prodloužená nebo opožděná aktivita a tím, že se účinné látky uvolňují v předem stanoveném množství.
Příprava kapslí se provádí tak, že se smíchají účinné, tedy aktivní látky s ředidlem a směsí se plní prázdné nebo duté kapsličky.
Účinnou složku lze rovněž upravit do formy mikrokapslí, případně sjedním či více podklady či přísadami.
Účinné složky dle tohoto vynálezu lze rovněž podávat ve formě komplexu s cyklodextrinem, například s α, β, nebo y-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrinem nebo methyl-βcyklodextrinem.
Při přípravě formulací, obsahujících aktivní látky pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu se bere zřetel na povahu složek (a) a (b) a jejich směsi. Složka (a), tedy thienopyridin se použije s výhodou ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Tak například výhodnými složkami (a) jsou hydrochlorid clopidinu a hydrogensulfát clopidogrelu, které mají slabě kyselý charakter.
Obvykle thienipyridiny ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nejsou chemicky inkompatibilní s inhibitory HMG-CoA-reduktasy. Nicméně některé z posléze uvedených látek se použijí ve formě solí alkalických kovů, jako je tomu například v případě pravastatinu sodného. Je tedy výhodné udržovat od sebe účinné látky oddělené podle postupů, dobře z literatury známých.
Farmaceutický přípravek, obsahující spolu thienopyridin a inhibitor HMG-CoA-reduktasy, může být upraven do formy kapsle, průhledné či nikoli, obsahující dvě slisované hmoty, jednou jest thienopyridin a druhou inhibitor HMG-CoA-reduktasy. Takový přípravek má svoji výhodu vtom směru, že se použijí obě dvě hlavní účinné složky ve farmaceutické formě, průběžně používané, přičemž každou stlačenou účinnou složku lze vyjmout z obalu, což dovoluje bezprostředně uvolnění dvou aktivních složek, i když jejich uvolňování bylo naprogramováno v lišících se časech.
Jinou prezentací je použití kapslí, obsahujících směs mikrogranulek, z nichž některé obsahující thienopyridin a druhé uzavírají inhibitor HMG-CoA-reduktasy s tím, že tyto mikrogranulky lze vyjmout z kapsle, což dovoluje bezprostřední nebo naprogramované uvolnění aktivních principů.
Farmaceutická forma, obsahující směs dle tohoto vynálezu, se může prezentovat také jako kombinace dvou či tří vrstev, přesněji řečené jako stlačený útvar, získaný více než jedním lisováním. Výsledkem takové formy je výtlaček se dvěma vrstvami, které jsou případně odděleny blankou s tím, že jedna vrstva je natlačena na druhou, přičemž obě dvě mohou být případně vybarveny jinak.
Jinou farmaceutickou formou pro sestavu účinných látek dle tohoto vynálezu je dvojitá kapsle, jež sestává z vnitřní želatinové kapsle s obsahem jedné z obou dvou složek, a vnější kapsle, obsahující vnitřní kapsli a druhou složku. V takovém případě je výhodné, aby vnitřní kapsle
-8CZ 294664 B6 obsahovala inhibitor HMG-CoA-reduktasy a vnější thienopyridin. Jedna taková farmaceutická forma je popisována v pat. spise US 5 310 555.
V sestavách dle tohoto vynálezu obsahují farmaceutické formy dle tohoto vynálezu s výhodou 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatinu nebo 15 mg pravastatinu sodného, 200 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatinu nebo 15 mg pravastatinu sodného, hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného. Směsi s obsahem 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného jsou právě tak vhodné pro terapeutické účely.
ticlopidinu a 20 mg simvastatinu a
a a
ticlopidinu ticlopidinu ticlopidinu mg simvastatinu mg simvastatinu mg simvastatinu nebo nebo nebo nebo pravastatinu pravastatinu pravastatinu pravastatinu sodného, sodného, sodného, sodného,
175 mg
175 mg
250 mg
200 mg
175 mg
Podle jiných aspektů dle tohoto vynálezu obsahují farmaceutické formy s výhodou 87,5 mg hydrogensulfátu clipidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 81,25 mg hydrogenusulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 93,75mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 87,5mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, 62,5mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg somvastatinu nebo pravastatinu sodného. Směsi, obsahující 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 simvastatinu nebo pravastatinu sodného jsou právě tak vhodné pro terapeutické účely.
Farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu jsou zvláště indikovány při patologických stavech, jako jsou potíže kardiovaskulárního nebo serebrovaskulámího systému, jako jsou tromboembolické svízele ve spojitosti s aterosklerosou nebo cukrovkou, jako je nestabilní angína, mozková příhoda, restenosa po angioplastice, endarterektomie nebo vložení kovových endovaskulámích protéz, retrombosa po trombolyse, infarkt, demence ischemického původu, arterielní periferní onemocnění, hemodialysa, aurikulámí fíbrilace, nebo použití vaskulámích protéz, aorto-koronámích přemostění.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sestava ticlopidin/simvastatin (200 mg/20 mg)
Stlačená sestava se dvěma vrstvami
Vrstva č. 1 hydrochlorid ticlopidinu mikrokrystalická celulosa modifikovaný kukuřičný škrob polyvidon kyselina citrónová
200,00 mg
89,88 mg
31,20 mg
6,24 mg
3,12 mg
-9CZ 294664 B6 kyselina stearová hořečnatá sůl kyseliny stearové
Vrstva č. 2 simvastatin butylhydroxyanisol kyselina askorbová kyselina citrónová mikrokrystalická celulosa předželatinovaný kukuřičný škrob laktosa hořečnatá sůl kyseliny stearové methylhydroxypropylcelulosa hydroxypropylcelulosa oxid titaničitý talek žlutý oxid železitý červený oxid železitý
0,78 mg
0,78 mg
20,00 mg
0,04 mg
5,00 mg
2.50 mg
10,00 mg
20,00 mg
141,50 mg
1,00 mg
1,65 mg
1,65 mg
1.50 mg
0,60 mg
0,092 mg
0,023 mg
2. Postup při provádění:
Připraví se granule ticlopidinu granulováním za vlhka, připraví se granule simvastatinu granulování za vlhka, obě dvě granule se stlačí lisem, dovolujícím výrobu stlačených dvou vrstev.
Příklad 2
Sestava clopidogrel/simvastatin (50 mg/10 mg)
Stlačená sestava se dvěma vrstvami
Vrstva č. 1 hydrogensulfát clopidogrelu bezvodá laktosa modifikovaný kukuřičný škrob macrogel 6000 mikrokrystalická celulosa hydrogenovaný ricinový olej
Vrstva č. 2 simvastatin butylhydroxyanisol kyselina askorbová kyselina citrónová mikrokrystalická celulosa předželatinovaný kukuřičný škrob laktosa hořečnatá sůl kyseliny stearové methylhydroxypropylcelulosa hydroxypropylcelulosa oxid titaničitý talek
65,00 mg (odpovídá 50 mg báze)
72,20 mg
7,00 mg
5,00 mg
8,60 mg
2,20 mg
10,00 mg
0,02 mg
2,50 mg
1,75 mg
5,00 mg
10,00 mg
70,75 mg
0,50 mg
0,825 mg
0,825 mg
0,75 mg
0,30 mg
-10CZ 294664 B6 žlutý oxid železitý červený oxid železitý
Postup při provádění
0,046 mg
0,0115 mg granule clopidogrelu se připraví granulováním za sucha, granule simvastatinu se připraví granulováním za vlhka, obě dvě granule se slisují na lisu, dovolujícím výrobu komprimovaných dvouvrstvých přípravků.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (a) derivát thienopyridinu vzorce I (I), kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo některou z farmaceuticky přijatelných solí, a (b) inhibitor HMG-CoA-reduktasy.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje složku (a) v množství mezi 10 až 250 mg aktivní složky a složku (b) v množství 2 až 50 mg aktivní složky v dávce.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako derivát thienopyridinu hydrochlorid ticlopidinu.
4. Kompozice podle nároku 3, vy zn ač uj íc í se tím, že obsahuje hydrochlorid ticlopidinu v dávkované jednotce 100 až 250 mg.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako derivát thienopyridinu hydrogensulfát clopidogrelu.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství hydrogensulfátu clopidogrelu v dávkované jednotce činí 10 až 75 mg, přepočteno na volnou bázi.
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako HMG-CoAreduktasu sloučeninu, zvolenou z
-11 CZ 294664 B6 (II), (i) derivátů naftalenu obecného vzorce II kde
Ri a R2 znamenají oba hydroxylovou skupinu nebo dohromady atom kyslíku,
R3 znamená skupinu alkylovou s jedním až deseti atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se třemi až deseti atomy uhlíku, alkenylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylalkylovou s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a
R4 znamená vodík, skupinu methylovou nebo hydroxylovou, (ii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce II, pokud Ri a R2 znamenají hydroxylovou skupinu, (iii) derivátů indolu obecného vzorce III
COOH kde jeden ze symbolů R° a R1 znamená skupinu struktury
-12CZ 294664 B6 kde
Q4 znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aíkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však terc.-butoxylovou, dále trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou,
Q5 znamená vodík, chlor, brom nebo skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou,
Q5a znamená vodík, chlor, fluor, skupinu methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou, kde druhý ze symbolů R° a R1 znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu benzylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou,
Q2 znamená vodík, fluor, chlor nebo skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, aíkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však skupinu terc.-butoxylovou, dále skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou a benzyloxylovou,
Q3 znamená vodík, chlor, fluor, skupinu alkylovou či aíkoxylovou vždy s jedním až třemi atomy uhlíku, fenoxylovou či benzyloxylovou,
X znamená skupinu methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propylenovou,
Q6 znamená vodík nebo skupinu alkylovou s jedním až třemi atomy uhlíku, to s omezením, že (1) Q5 a Q5a znamenají vodík, pokud R4 znamená vodík, (2) Q5a znamená vodík, pokud Q5 znamená vodík, (3) Q4 a Q3 neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (4) Q3 znamená vodík, pokud Q2 znamená vodík, (5) Q2 a Q3 neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou, (iv) farmaceuticky přijatelných esterů sloučenin vzorce III, (v) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce III, (vi) δ-laktonů sloučenin vzorce III, (vii) tetrazolových derivátů vzorce IV,
- 13CZ 294664 B6 (IV),
5 Qi a Qi' znamenají vodík, halogen, skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,
Q7, Q7', Qs a Q8' znamenají vodík, halogen, skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, o
Q9 znamená vodík, skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu alkoxyalkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo (2-methoxyethoxy)-methylovou, (viii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce IV, .5 (ix) δ-laktonů sloučenin vzorce IV, (x) pyridinových derivátů vzorce V
COOH (V), (xi) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce V, (xii) δ-laktonů sloučenin vzorce V, (xiii) pyrrolových derivátů vzorce VI
- 14CZ 294664 B6 (VI).
(xiv) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce VI, (xv) δ-laktonů sloučenin vzorce VI.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoAreduktasy je vybrán z simvastatinu, pravastatinu sodného, mevastatinu, lovastatinu, cerivastatínu, atorvastatinu, derivátu indolu vzorce III, kde R° znamená skupinu 4-fluorfenylovou, R1 isopropylovou, X znamená skupinu methylenovou a Q2, Q3 a Q6 znamenají vodík ve formě (E) racemické nebo opticky aktivní, farmaceuticky způsobilých solí uvedeného indolového derivátu, tetrazolových derivátů vzorce IV, kde Qi a Qf znamenají v obou případech fluor, Q7, Q7', Q8 aQs' znamenají vodík, ve formě (E) konfigurace (βΚ), (ÓS) a farmaceuticky přijatelných solí uvedeného tetrazolového derivátu.
9. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že složkou (a) je hydrochlorid ticlopidinu a složkou (b) je simvastatin nebo pravastatin sodný.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 250mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného.
11. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako složku (a) hydrogensulfát clopidogrelu a jako složku (b) simvastatin nebo pravastatin sodný.
12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 75 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo pravastatinu sodného, vztaženo na volnou bázi.
13. Použití kombinace (a) derivátu thienopyridinu vzorce I kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo odpovídajících farmaceuticky vhodných adičních solí, a
-15CZ 294664 B6 (b) inhibitoru HMG-CoA-reduktasy pro výrobu antitrombotického léku.
14. Použití kombinace (a) derivátu thienopyridinu vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo odpovídajících farmaceuticky vhodných adičních solí, a (b) inhibitoru HMG-CoA-reduktasy pro výrobu antiaterogenního léku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609474A FR2751540B1 (fr) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Composition pharmaceutique antithrombotique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ17699A3 CZ17699A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ294664B6 true CZ294664B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=9494551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999176A CZ294664B6 (cs) | 1996-07-26 | 1997-07-21 | Antitrombosová a antiaterogenní farmaceutická kompozice |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218403B1 (cs) |
| EP (1) | EP0914124B1 (cs) |
| JP (1) | JP3553610B2 (cs) |
| KR (1) | KR100307268B1 (cs) |
| CN (1) | CN1109547C (cs) |
| AR (1) | AR008782A1 (cs) |
| AT (1) | ATE258052T1 (cs) |
| AU (1) | AU725949B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710560B1 (cs) |
| CA (1) | CA2261099C (cs) |
| CZ (1) | CZ294664B6 (cs) |
| DE (1) | DE69727299T2 (cs) |
| DK (1) | DK0914124T3 (cs) |
| EE (1) | EE03853B1 (cs) |
| ES (1) | ES2214632T3 (cs) |
| FR (1) | FR2751540B1 (cs) |
| HU (1) | HU226245B1 (cs) |
| ID (1) | ID17774A (cs) |
| IL (1) | IL128102A0 (cs) |
| IS (1) | IS2052B (cs) |
| MY (1) | MY125051A (cs) |
| NO (1) | NO322894B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333826A (cs) |
| PL (1) | PL188739B1 (cs) |
| PT (1) | PT914124E (cs) |
| RS (1) | RS49504B (cs) |
| RU (1) | RU2176504C2 (cs) |
| SI (1) | SI0914124T1 (cs) |
| SK (1) | SK284944B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900154T2 (cs) |
| TW (1) | TW442289B (cs) |
| UA (1) | UA58518C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998004259A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA976247B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| WO2004110427A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Institut De Cardiologie De Montréal /Montréal Heart Institute | Preventing atrial fibrillation (af) with the use of statin drugs |
| US6978908B2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-12-27 | Gerber Products Company | Drinking vessel with adjustable handles |
| RU2261705C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-10-10 | Медведев Илья Николаевич | Способ лечения тромбоцитопатии при метаболическом синдроме |
| KR100563455B1 (ko) * | 2004-04-09 | 2006-03-23 | 한미약품 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| CA2620296C (en) * | 2005-09-15 | 2013-10-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination drug containing probucol and a tetrazolylalkoxy-dihydrocarbostyril derivative with superoxide supressant effects |
| EP2007362B1 (en) * | 2006-04-04 | 2018-09-05 | KG Acquisition LLC | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| KR20080055860A (ko) * | 2006-08-03 | 2008-06-19 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법 |
| US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
| BRPI0810168A2 (pt) * | 2007-04-09 | 2014-12-30 | Usv Ltd | Composições farmacêuticas de bissulfato de clopidogrel e processos de preparação das mesmas |
| EP2148655B1 (en) * | 2007-04-20 | 2013-02-27 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of clopidogrel |
| NZ581362A (en) * | 2007-04-27 | 2011-07-29 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| EP2303233B1 (en) * | 2008-07-25 | 2012-06-20 | Pharmathen S.A. | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof |
| RU2396079C1 (ru) * | 2008-12-03 | 2010-08-10 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) | Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "аторваглизин" |
| JP5706409B2 (ja) | 2009-06-25 | 2015-04-22 | テトラ，エスイーアー | 新規なサリチル酸塩 |
| KR102139346B1 (ko) | 2017-01-23 | 2020-07-29 | 동화약품주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| WO1995011898A1 (en) * | 1992-05-12 | 1995-05-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production |
| AU1095695A (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-29 | Brigham And Women's Hospital | Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction |
| US5945432A (en) * | 1995-12-22 | 1999-08-31 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke |
-
1996
- 1996-07-26 FR FR9609474A patent/FR2751540B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-15 ZA ZA976247A patent/ZA976247B/xx unknown
- 1997-07-15 TW TW086110010A patent/TW442289B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 AR ARP970103243A patent/AR008782A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-21 RU RU99103623/14A patent/RU2176504C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 CA CA002261099A patent/CA2261099C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 CZ CZ1999176A patent/CZ294664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 NZ NZ333826A patent/NZ333826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 HU HU9903752A patent/HU226245B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 RS YU3199A patent/RS49504B/sr unknown
- 1997-07-21 ES ES97935593T patent/ES2214632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 DE DE69727299T patent/DE69727299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 UA UA99021085A patent/UA58518C2/uk unknown
- 1997-07-21 JP JP50854598A patent/JP3553610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 SI SI9730622T patent/SI0914124T1/xx unknown
- 1997-07-21 EE EEP199900028A patent/EE03853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 SK SK78-99A patent/SK284944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AT AT97935593T patent/ATE258052T1/de active
- 1997-07-21 IL IL12810297A patent/IL128102A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AU AU38526/97A patent/AU725949B2/en not_active Ceased
- 1997-07-21 PT PT97935593T patent/PT914124E/pt unknown
- 1997-07-21 CN CN97197539A patent/CN1109547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 TR TR1999/00154T patent/TR199900154T2/xx unknown
- 1997-07-21 BR BRPI9710560-0B1A patent/BR9710560B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 US US09/230,299 patent/US6218403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 DK DK97935593T patent/DK0914124T3/da active
- 1997-07-21 PL PL97331339A patent/PL188739B1/pl unknown
- 1997-07-21 WO PCT/FR1997/001353 patent/WO1998004259A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-21 EP EP97935593A patent/EP0914124B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 ID IDP972577A patent/ID17774A/id unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003383A patent/MY125051A/en unknown
-
1999
- 1999-01-22 KR KR1019997000501A patent/KR100307268B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-22 IS IS4951A patent/IS2052B/is unknown
- 1999-01-25 NO NO19990321A patent/NO322894B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294664B6 (cs) | Antitrombosová a antiaterogenní farmaceutická kompozice | |
| EP3804715B1 (en) | Pharmaceutical combination, composition and compound preparation comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof | |
| RU2298418C2 (ru) | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) | |
| CA2601955A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer | |
| RU2284819C2 (ru) | Стабильная пероральная твердая композиция лекарственного препарата | |
| MX2009000131A (es) | Formulaciones de comprimidos de liberacion inmediata de un antagonista del receptor de trombina. | |
| JP2022501320A (ja) | 抗血小板剤と胃酸分泌阻害剤を含む医薬組成物 | |
| JP5628910B2 (ja) | ６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンの配合物 | |
| US20120141586A1 (en) | Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| JP2023514786A (ja) | 経口投与用の医薬組成物 | |
| US20120165386A1 (en) | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin | |
| MXPA06005953A (es) | Composiciones que comprenden compuestos organicos. | |
| JP2007512287A5 (cs) | ||
| JP2020507621A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤 | |
| US6129932A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| MXPA99000800A (es) | Composicion farmaceutica antitrombotica | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| RU2478389C2 (ru) | Фармацевтическая противотуберкулезная комбинированная композиция | |
| US3721738A (en) | Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives | |
| HK1019405B (en) | Antithrombotic and antiatherogenic pharmaceutical composition including a thienopyridine derivative and an hmg-coa-reductase inhibitor | |
| BG860Y1 (bg) | Лекарствена форма на дипиридамол | |
| WO2005117853A1 (ja) | 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤 | |
| CA2654243A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150721 |