SK284944B6 - Antitrombotická a antiaterogénna farmaceutická kompozícia obsahujúca derivát tienopyridínu a inhibítor HMG-CoA-reduktázy - Google Patents

Antitrombotická a antiaterogénna farmaceutická kompozícia obsahujúca derivát tienopyridínu a inhibítor HMG-CoA-reduktázy Download PDF

Info

Publication number
SK284944B6
SK284944B6 SK78-99A SK7899A SK284944B6 SK 284944 B6 SK284944 B6 SK 284944B6 SK 7899 A SK7899 A SK 7899A SK 284944 B6 SK284944 B6 SK 284944B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
SK78-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7899A3 (en
Inventor
Georges Daste
Jean-Marc Herbert
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK7899A3 publication Critical patent/SK7899A3/sk
Publication of SK284944B6 publication Critical patent/SK284944B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
    • F16K41/00—Spindle sealings
    • F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
    • F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
    • F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
    • F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
    • F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
    • F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
    • F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
    • F02D9/06—Exhaust brakes
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
    • F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
    • F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
    • F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
    • F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozícia obsahujúca (a) tienopyridínový derivát vzorca (I), v ktorom R znamená vodík alebo alkoxykarbonylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo niektorú z jeho farmaceuticky prijateľných solí a (b) inhibítor HMG-CoA-reduktázy. Kombinácia derivátu tienopyridínu vzorca (I) a inhibítora HMG-CoA-reduktázy je vhodná na použitie pri výrobe antitrombotického a/alebo antiaterogénneho lieku.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície, obsahujúcej ako aktívnu zložku zmes derivátu tienopyridínu a inhibítora HMG-CoA-reduktázy.
Presnejšie povedané je predmetom tohto vynálezu farmaceutická kompozícia, obsahujúca a) derivát tienopyridínu vzorca (I)
znamená vodík alebo alkoxykarbonylovú skupinu s jedným až štyrmi uhlíkmi v alkoxylovom zvyšku alebo zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ a b) inhibítor HMG-CoA-reduktázy.
Doterajší stav techniky
Je známe, že deriváty tienopyridínu vzorca (I) sú silnými činidlami proti agregácii krvných doštičiek s mechanizmom pôsobenia, líšiacim sa od ostatných takých činidiel.
Pozoruhodnými antitrombotickými činidlami sú predovšetkým 5-(2-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-cJ-pyridín vzorca (I), kde R znamená vodík, tu označovaný podľa DCI (Dénomination Commune Intemationale) ako „ticlopidín“, používaný vo forme hydrochloridu a metylester kyseliny (+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-piridinyl-5-octovej, vzorec (I), R = metoxykarbonyl, označovaný podľa DCI ako „clopidogrel“, používaný vo forme hydrogensulfátu, pozri Gent a kol., Lancet 8649. 1215 - 1220 (1989), ďalej Herbert J. M. a kol., Cardiovasc. Drug Rev. 11, 180- 188 (1993).
Teraz bolo zistené, že ak sa kombinuje derivát tienopyridínu vzorca (I) s inhibitorom HMG-CoA-reduktázy, je možné pozorovať antiaterogénnu potencializáciu účinnosti obidvoch zložiek, predovšetkým potom aktivitu aditívnu a/alebo synergickú týchto dvoch aktívnych látok na proliferáciu muskulámych hladkých buniek artérií králika. Práve tak bolo zistené, že kombinovanie derivátu tienopyridínu vzorca (I) s inhibitorom HMG-CoA-reduktázy je spojené s aktivitou aditívnou a/alebo synergickou týchto dvoch účinných zložiek s použitím zvieracieho modelu s arteriálnou trombózou, z čoho je možné usudzovať, že ide o antitrombotickú účinnosť, použiteľnú klinicky ako preventívnu alebo liečebnú.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu sa terapeuticky účinná dávka tienopyridínového derivátu vzorca (I) alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí ako zložka a) spojí s terapeuticky účinnou dávkou inhibítora HMG-CoA-reduktázy ako zložky b) na prípravu farmaceutických kompozícií, určených na liečbu alebo prevenciu atcrosklcrózy, post-angioplastovej restenózy alebo trombotických komplikácií, týmto spôsobom vzniknutých. V dávkovej jednotke obsahujúcej tienopyridínový derivát vzorca (I) a inhibítor HMG-CoA-reduktázy, môže kolísať terapeuticky účinná dávka zložky a od 10 do 250 mg účinnej látky, prepočítané na voľnú bázu alebo jej soľ a terapeuticky účinná dávka zložky b) môže kolísať od 2 do 50 mg.
Podľa tohto vynálezu sa derivát tienopyridínu vzorca (I) volí výhodne zo skupiny, ktorú tvorí ticlopidín a jeho farmaceutický prijateľné soli, predovšetkým jeho hydrochlorid a clopidogrel a jeho farmaceutický prijateľné soli, najmä zodpovedajúci hydrogensulfát. Pokiaľ je zložkou a) v dávkovej jednotke hydrochlorid ticlopidínu, potom množstvo tejto účinnej látky v dávke môže kolísať výhodne medzi 100 až 250 mg, pričom výhodným obsahom je 150, 175, 200, 225 alebo 250 mg tejto látky na dávkovú jednotku.
Pokiaľ je zložkou a) v dávkovej jednotke hydrogensulfát clopidogrelu, potom podiel tejto účinnej látky v dávkovej jednotke môže kolísať výhodne medzi 10 až 75 mg (prepočítané na voľnú bázu), pričom výhodným množstvom je podiel 25, 35, 50, 65 alebo 75 mg voľnej bázy na dávkovú jednotku.
Podľa tohto vynálezu je inhibitorom HMG-CoA-reduktázy látka zvolená z (i) naftalénových derivátov vzorca (II)
kde
Ri a R2 znamenajú vždy hydroxylovú skupinu alebo dohromady atóm kyslíka,
R3 znamená alkylovú skupinu s jedným až desiatimi atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s tromi až desiatimi atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s dvoma až desiatimi atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylalkylovú s jedným až tromi atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a
R4 znamená vodík, metylovú alebo hydroxylovú skupinu, (ii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (11), pokiaľ R, a R2 znamenajú hydroxylovú skupinu, (iii) derivátov indolu všeobecného vzorca (III)
(mx kde jeden zo symbolov R° a R' znamená skupinu štruktúry
Q,a kde
Q4 znamená vodík, chlór alebo fluór alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, okrem skupiny terc-butoxylovej, trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu,
Q5 znamená vodík, chlór alebo fluór, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu,
Q5a znamená vodík, chlór alebo fluór alebo metylovú, etylovú, metoxylovú alebo etoxylovú skupinu, a druhý zo symbolov R° a R' znamená primárnu alebo sekundárnu alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkmi, cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi uhlíkmi, benzylovú , 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu.
Q2 znamená vodík, chlór alebo fluór alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, cykloalkylovú s tromi až šiestimi atómami uhlíka, alkoxylovú s jedným až štyrmi atómami uhlíka okrem terc-butoxylovcj skupiny, ďalej trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú,
Q3 znamená vodík, chlór alebo fluór alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu vždy s jedným až tromi atómami uhlíka, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu,
X znamená metylénovú skupinu, etylénovú alebo 1,3-propylénovú skupinu,
Q6 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka, a to s podmienkou, že (1) Q5 a Q5a znamenajú vodík, pokiaľ R4 znamená vodík, (2) Q5a znamená vodík, pokiaľ Q5 znamená vodík, (3) Q4 a Q3 neznamenajú súčasne trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu, (4) Q3 znamená vodík, ak Q2 znamená vodík, (5) Q2 a Q3 neznamenajú súčasne trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu, (iv) farmaceutický prijateľných esterov zlúčenín vzorca (III), (v) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (III), (vi) δ-laktónu zlúčenín vzorca (III), (vii) derivátov tetrazolu vzorca (IV)
(IV), kde
Q] a Qi znamenajú vodík, halogén alebo alkylovú skupinu alebo alkoxylovú vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
Q?> Q? > Qs a Qs znamenajú vodík, halogén alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka,
Q9 znamená vodík, alkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo (2-metoxyetoxy)-metylovú skupinu, (viii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (IV), (ix) δ-laktónu zlúčenín vzorca (IV), (x) pyridínových derivátov vzorca (V)
(xi) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (V), (xii) δ-laktónu zlúčenín vzorca (V), (xiii) pyrolových derivátov vzorca (VI)
(xiv) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (VI), (xv) δ-laktónov zlúčenín vzorca (VI).
Zlúčeniny vzorcov (11) až (VI) obsahujú najmenej dva chirálne uhlíkové atómy, zlúčeniny vzorcov (II) až (V) môžu tiež byť vo formách cis a trans. Zlúčeninu (b) je možné zvoliť medzi izomérmi zlúčenín (II) až (VI) alebo ich zmesami.
Zlúčeniny vzorcov (II) až (VI) sú opísané v literatúre. Samostatne sú potom indolové deriváty vzorca (III) opisované v WO 84/02131, tetrazolovc deriváty vzorca (IV) sú opísané v EP 658 550, pyridínové deriváty vzorca (V) sú opisované v DE 4040 026 a pyrolové deriváty vzorca (VI) vEP 409 281.
Deriváty naftalénu vzorca (II), kde Ra znamená vodík alebo metylovú skupinu, sú opísané v EP 33538 alebo sa dajú pripraviť postupom uvedeným v tomto podklade alebo semisyntézou alebo v niektorých prípadoch syntézou, ako je tomu napríklad v prípade syntézy mevastatínu, pozri J. Amer. Chem. Soc. 1981, str. 6538, a taktiež 1982, str. 4251 alebo v prípade lovastatínu, pozri Tetrahedron Letters 24, 1811 (1983). Simvastatínje opísaný v EP 33538.
Naftalénové deriváty vzorca (II), kde R4 znamená hydroxylovú skupinu, sú opísané v GB 2 077 264. Medzi týmito látkami predstavuje pravastatín, použitý vo forme sodnej soli, mimoriadne zaujímavú zložku (b). Obzvlášť zaujímavou kompozíciou podľa tohto vynálezu je kompozícia vyznačujúca sa tým, že inhibítor HMG-CoA-reduktázy je vybraný z simvastatínu, pravastatín-nátria, mevastatínu, lovastatínu, cerivastatínu, atorvastatínu, derivátu indolu vzorca (III), kde R° znamená 4-fluórfenylovú skupinu, R’ izopropylovú skupinu, X znamená metylénovú skupinu a Q2, Q3 a Q6 znamenajú vždy vodík, vo forme (E) racemickej alebo opticky aktívnej, farmaceutický vhodných solí uvedeného indolového derivátu tetrazolového derivátu vzorca (IV), kde Qi a Qľ znamenajú v obidvoch prípadoch fluór, Q7, Q7, Q8 a Q8 znamenajú vždy vodík, vo forme (E) konfigurácie (BR), (ÔS) a farmaceutický vhodných solí uvedeného tetrazolového derivátu.
Pyridínové deriváty vzorca (V) vo forme (E), racemickej alebo opticky aktívnej, výhodne (BR), (ÔS) alebo cevastatín a ich farmaceutický prijateľné soli predstavujú ďalšiu zaujímavú zložku (b) pre farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu.
δ-Laktón pyrolového derivátu vzorca (VI), známy ako atorvastatín, predstavuje taktiež zložku (b) veľmi zaujímavú z hľadiska kompozícií podľa tohto vynálezu. Podľa výhodného rozpracovania obsahujú kompozície podľa tohto vynálezu hydrochlorid ticlopidínu ako zložku (a) a simvastatín alebo pravastatín vo forme sodnej soli ako zložku (b). Výhodne obsahujú také kompozície 100 až 250 mg hydrochloridu ticlopidínu a 10 až 40 mg simvastatínu alebo sodnej soli pravastatinu.
SK 284944 Β6
Podľa iného výhodného aspektu tohto vynálezu obsahujú kompozície hydrogensulfát clopigrelu ako zložku (a) a simvastatín alebo sodnú soľ pravastatínu ako zložku (b). Výhodne obsahujú takéto kompozície 10 až 75 mg (prepočítané na voľnú bázu) hydrogcnsulfátu clopigrelu a 10 až 40 mg simvastatinu alebo sodnej soli pravastatínu.
Spojenie týchto aktívnych zložiek v zmysle tohto vynálezu bolo predmetom farmakologických štúdií.
Tieto štúdie boli vykonané oproti testu proliferácie muskulárnych buniek vaskulámych stien, ako sa prejaví následne deendotelizácia karotidnej artérie králikov. Krátko povedané: novozélandské králiky hmotnosti 2,5 až 3 kg boli kŕmené syntetickou potravou s obsahom 2 % cholesterolu a 6 % arašidového oleja. Orálne dostávali zvieratká clopidogrel v dávke 5 mg/kg. Súčasne dostávali orálne simvastatín 5 mg/kg. Tieto látky boli podávané 2 dni pred poškodením endotelu a denne po dva týždne. Myointimálna proliferácia králičej karoidy bola indukovaná vysušením vzduchom použitím už skôr opísaného postupu, pozri Fishman a kol., Lab. invest. 32, 339 - 347 (1975), Herbert a kol. 13, 1171 - 1179 (1993). Intravenózne bola urobená anestézia pentobarbital-nátriom (30 mg/kg, i.v.) a ľavá karotída bola izolovaná. Hypodermická injekčná ihla (veľkosť 27) bola vsunutá do najbližšej časti artérie, práve tak ako do vzdialenej časti. Takto izolovaný arteriálny segment bol zbavený krvi, premytý fyziologickým sérom a endotcliálne poranenie bolo vyvolané priechodom prúdu suchého vzduchu (240 ml/min. po 5 minút). Zasunuté ihly boli potom vybrané, krvný obeh bol obnovený a rez uzavretý. 14 dní po poškodení (lézii) došlo opäť k anestézii zvieratiek (pentabarbital-nátrium, 30 mg/kg). Segment artérie bol izolovaný, prepláchnutý fyziologickým sérom a inkubovaný 18 hodín v 10 %-nom roztoku formaldehydu. Potom boli arteriálne segmenty dehydratované etanolom, vložené do parafínu, rozrezané mikrotomom a zafarbené hematoxylíneozínom. Mediálne a vnútorné povrchy boli kvantitatívne vyhodnotené použitím kontrastnej obrazovej analýzy (Biocom imagenia 5000, Lyon, Francúzsko).
Výsledky, ako sú uvedené v tabuľke 1, dokazujú, že clopidogrel a simvastatín (5 mg/kg) podávané orálne denne králikom inhibujú proliferáciu voľných muskulárnych buniek v dôsledku poškodenia endotelu prúdom vzduchu.
Vo všetkých prípadoch bol výsledkom súčasného podávania clopidogrelu a simvastatinu synergický efekt proti proliferácii voľných muskulárnych buniek. Teda pokiaľ boli uvedené produkty podávané spoločne, bol dosiahnutý antiproliferatívny účinok vždy vyšší v porovnaní s účinkami, ako boli pozorované pri testovaní týchto dvoch látok, podávaných oddelene.
Tabuľka 1 - Vplyv produktov samotných a spojených v porovnaní s myointimálnou proliferáciou v dôsledku poškodenia vaskulámeho endotelu
Produkt Dávka % inhibfcie myontimálnej proliferácie
Clopidogrel 5 mg/kg/J 31 ±4%
Simvastatín 5 mg/kg/J 48 ± 7%
Clopidogrel 4- Simvastatín 5 + 5 mg/kg/J 82 ± 9%
Hodnoty v tabuľke sú strednými hodnotami ± štandardná chyba (n = 10).
Ďalej bol antitrombotický účinok spojených látok podľa tohto vynálezu sledovaný testom tvorby trombu na hodvábnom vlákne na artério-vénovej bočnici, vsunutej medzi karotídnu artériu a jugulámu vénu králika, ako to opísal
Umetsu a kol., Tromb. Haemostas. 39, 74 - 83 (1978). Boli použité novozélandské králiky hmotnosti 2,5 až 3 kg. Anestézia zvierat bola vykonaná subkutánnym podaním pentobarbital-nátria (30 mg/kg). Medzi pravú karotídnu artériu a ľavújugulámu vénu boli vsunuté dve polyetylénové trubičky dĺžky 12 cm (vnútorný priemer 0,6 mm, vonkajší priemer 0,9 mm), napojené v strednej časti dĺžky 6 cm (vnútorný priemer 0,9 mm), obsahujúce hodvábne vlákno dĺžky 5 cm. Stredná časť bočnice bola potom umiestená a opäť vybratá po 20 minút cirkulácie krvi bočnicou. Hmotnosť trombu na hodvábnom vlákne bola potom zistená.
Rovnakým spôsobom, ako tomu bolo v prípade merania proti proliferácii voľných muskulárnych buniek v dôsledku poškodenia endotelu prúdom vzduchu, bola antitrombotická účinnosť clopidogrelu potenciovaná v spojitosti s simvastatinom. Za takých podmienok, práve tak ako pri porovnávaní s proliferáciou voľných muskulárnych buniek bol pozorovaný významný synergický účinok. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2 - Vplyv produktov samotných a spojených proti tvorbe arteriálneho trombu na implantovanom hodvábnom vlákne v arterio-vénovej bočnici králika
Produkt Dávka % inhibície trombózy
Simvastatín 5 mg/kg 15 ±4%
Clopidogrel 5 mg/kg 34 + 4%
Clopidogrel + Simvastatín 5 + 5 mg/kg 72 ± 5%
Hodnoty v tabuľke sú strednými hodnotami ± štandardná chyba (n = 5).
Prípravok s obsahom tienopyridínu a inhibítora HMG-CoA-reduktázy sa formuluje do formy farmaceutických kompozícií, použiteľných orálne alebo parenterálne, predovšetkým potom orálne v zmesi s klasickými farmaceutickými excipientmi.
Uvedené farmaceutické kompozície, predmet tohto vynálezu, sú obvykle vo forme dávkovaných jednotiek, obsahujúcich vopred určené množstvá aktívnych látok, ako to bolo spresnené. Použiteľné formy na parenterálne podávanie zahrňujú produkty lisované, želé, prášky, granuly a mikrogranuly.
Pokiaľ sa pripravuje kompozícia v lisovanej forme, potom sa najskôr zmieša hlavná aktívna zložka s farmaceutický vhodným nosičom, ako je želatína, škrob, laktóza, horečnatá soľ kyseliny stearovej, mastenec, arabská guma alebo pod. Je možné zapracovať do lisovaných produktov sacharózu a ostatné inak vhodné látky alebo je možné ich spracovať tak, že sa docieli predĺžená alebo oneskorená aktivita a tým sa účinné látky uvoľňujú vo vopred stanovenom množstve.
Príprava kapsúl sa robí tak, že sa zmiešajú účinné, teda aktívne látky s rozpúšťadlom a zmesou sa plnia prázdne alebo duté kapsuly.
Účinnú zložku je možné tiež upraviť do formy mikrokapsúl, pripadne s jedným alebo viacerými podkladmi alebo prísadami.
Účinné zložky podľa tohto vynálezu je možné tiež podávať vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad s a, β, alebo χ-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrínom alebo metyl-p-cyklodextrínom.
Pri príprave formulácií, obsahujúcich aktívne látky na farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa berie ohľad na povahu zložiek (a) a (b) v ich zmesi. Zložka (a), teda tienopyridín sa použije výhodne vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Tak naprí klad výhodnými zložkami (a) sú hydrochlorid ticlopidínu a hydrogensulfát clopidogrelu, ktoré majú slabo kyslý charakter.
Obvykle tienopyridíny vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami nie sú chemicky inkompatibilné s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy. Ale niektoré z nakoniec uvedených látok sa použijú vo forme solí alkalických kovov, ako je tomu napríklad v prípade pravastatín-nátria. Je teda výhodné udržovať od seba účinné látky oddelené podľa postupov, z literatúry dobre známych.
Farmaceutický prípravok, obsahujúci spolu tienopyridín a inhibítor HMG-CoA-reduktázy, môže byť upravený do formy kapsuly, priehľadnej alebo nepriehľadnej, obsahujúci dve zlisované hmoty, jednou je tienopyridín a druhou inhibítor HMG-CoA-reduktázy. Taký prípravok má svoju výhodu v tom smere, že sa použijú obidve hlavné účinné zložky vo farmaceutickej forme, priebežne používané, pričom každú účinnú zložku je možné vybrať z obalu, čo dovoľuje bezprostredné uvoľnenie dvoch aktívnych zložiek, i keď ich uvoľňovanie bolo naprogramované v líšiacich sa časoch.
Inou prezentáciou je použitie kapsúl, obsahujúcich zmes mikrogranúl, z ktorých niektoré obsahujú tienopyridín a druhé uzatvárajú inhibítor HMG-CoA-reduktázy s tým, že tieto mikrogranuly je možné vybrať z kapsuly, čo dovoľuje bezprostredné alebo naprogramované uvoľnenie aktívnych látok.
Farmaceutická forma, obsahujúca zmes podľa tohto vynálezu, sa môže prezentovať tiež ako kombinácia dvoch alebo troch vrstiev, presnejšie povedané ako stlačený útvar, získaný viac než jedným lisovaním. Výsledkom takej formy je výtlačok s dvoma vrstvami, ktoré sú prípadne oddelené blanou s tým, že jedna vrstva je natlačená na druhú, pričom obidve môžu byť prípadne vyfarbené inak.
Inou farmaceutickou formou pre zostavu účinných látok podľa tohto vynálezu je dvojitá kapsula, ktorá pozostáva s vnútornej želatínovej kapsuly s obsahom jednej z obidvoch zložiek a vonkajšej kapsuly, obsahujúcej vnútornú kapsulu a druhú zložku. V takom prípade je výhodné, aby vnútorná kapsula obsahovala inhibítor HMG-CoA-reduktázy a vonkajšia tienopyridín. Jedna taká farmaceutická forma je opisovaná v US patentovom spise 5 310 555.
V zostavách podľa tohto vynálezu obsahujú farmaceutické formy podľa tohto vynálezu výhodne 250 mg hydrochloridu ticlopidínu a 20 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 250 mg hydrochloridu ticlopidínu a 15 mg simvastatínu alebo 15 mg pravastatín-nátria, 200 mg hydrochloridu ticlopidínu a 15 mg simvastatínu alebo 15 mg pravastatín-nátria, 175 mg hydrochloridu ticlopidínu a 20 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 175 mg hydrochloridu ticlopidínu a 15 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 250 mg hydrochloridu ticlopidínu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 200 mg hydrochloridu ticlopidínu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 175 mg hydrochloridu ticlopidínu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín- nátria. Zmesi s obsahom 250 mg hydrochloridu ticlopidínu a 20 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria sú práve tak vhodné na terapeutické účely.
Podľa iných aspektov podľa tohto vynálezu obsahujú farmaceutické formy výhodne 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria,
81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria,
62.5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 93,75 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria,
87.5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria,
62.5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria. Zmesi obsahujúce 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria sú práve tak vhodné na terapeutické účely.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sú predovšetkým indikované pri patologických stavoch, ako sú ťažkosti kardiovaskulárneho alebo cerebrovaskulámeho systému, ako sú tromboembolické ťažkosti v spojitosti s aterosklerózou alebo cukrovkou, ako je nestabilná angína, mozgová príhoda, restenóza po angioplastike, endarterektómia alebo vloženie kovových endovaskulámych protéz, retrombóza po trombolýze, infarkt, demencia ischemického pôvodu, arteriálne periférne ochorenie, hemodialýza, aurikuláma fibrilácia alebo použitie vaskulámych protéz, aortokoronámych premostení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zostava ticlopidín/simvastatín (200 mg/20 mg)
1. Stlačená zostava s dvoma vrstvami
Vrstva č. 1 hydrochlorid ticlopidínu mikrokryštalická celulóza modifikovaný kukuričný škrob polyvidón kyselina citrónová kyselina stearová horečnatá soľ kyseliny stearovej
Vrstva č. 2 simvastatín butylhydroxyanisol kyselina askorbová kyselina citrónová mikrokryštalická celulóza predželatinovaný kukuričný škrob laktóza horečnatá soľ kyseliny stearovej metylhydroxypropylcel ulóza hydroxypropylcelulóza oxid titaničitý mastenec žltý oxid železitý červený oxid železitý
2. Postup prípravy
Pripravia sa granuly ticlopidínu granulovaním za vlhka, pripravia sa granuly simvastatínu granulovaním za vlhka, obidva druhy granúl sa stlačia lisom, dovoľujúcim výrobu dvoch stlačených vrstiev.
200,00 mg
69,88 mg
31,20 mg
6,24 mg
3,12 mg
0,78 mg
0,78 mg
20,00 mg
0,04 mg
5,00 mg
2.50 mg
10,00 mg 20,00 mg
141,50 mg
1,00 mg
1,65 mg
1,65 mg
1.50 mg
0,60 mg
0,092 mg
0,023 mg
Príklad 2
Zostava clopidogrel/simvastatín (50 mg/10 mg)
1. Stlačená zostava s dvoma vrstvami
Vrstva č. 1 hydrogensulfát clopidogrelu bezvodá laktóza modifikovaný kukuričný škrob macrogel 6000 mikrokryštalická celulóza hydrogenovaný ricínový olej
Vrstva č. 2 simvastatín butylhydroxyanisol kyselina askorbová kyselina citrónová mikrokryštalická celulóza predželatinovaný kukuričný škrob laktóza horečnatá soľ kyseliny stearovej metylhydroxypropylcelulóza hydroxypropylcelulóza oxid titaničitý mastenec žltý oxid železitý červený oxid železitý
65,00 mg (zodpovedá mg báze)
72,20 mg
7,00 mg
5,00 mg
8,60 mg
2,20 mg
10,00 mg
0,02 mg
2,50 mg
1,75 mg
5,00 mg
10,00 mg
70,75 mg
0,50 mg
0,825 mg
0,825 mg
0,75 mg
0,30 mg
0,046 mg
0,0115 mg
2. Postup prípravy
Granuly clopidogrelu sa pripravia granulovaním za sucha, granuly simvastatínu sa pripravia granulovaním za vlhka, obidve granuly sa zlisujú na lise, dovoľujúcim výrobu komprimovaných dvojvrstvových prípravkov.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia, obsahujúca (a) derivát tienopiridínu vzorca (I)
    R (D, kde
    R znamená vodík alebo alkoxykarbonylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí a (b) inhibítor HMG-CoA-reduktázy, v množstve dostatočnom na potenciáciu antiaterogénnej a/alebo antitrombotickej aktivity.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že ako účinné zložky obsahuje zložku (a) v dávke 10 až 250 mg a zložku (b) v dávke 2 až 50 mg .
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako derivát tienopyridínu hydrochlorid ticlopidínu.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že množstvo hydrochlorid ticlopidínu v dávkovej jednotke je 100 až 250 mg.
  5. 5. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako derivát tienopyridínu hydrogensulfát clopidogrelu.
  6. 6. Kompozícia podľa nároku 5,vyznačujúca sa t ý m , že množstvo hydrogensulfátu clopidogrelu v dávkovej jednotke prepočítané na voľnú bázu je 10 až 75 mg.
  7. 7. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako inhibítor HMG-CoA-reduktázy zlúčeninu, zvolenú z (i) derivátov naftalénu všeobecného vzorca (II) kde
    Rj a R2 obidva znamenajú hydroxylovú skupinu alebo dohromady atóm kyslíka, R, znamená alkylovú skupinu s jedným až desiatimi atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s tromi až desiatimi atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s dvoma až desiatimi atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylalkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a
    R4 znamená vodik, metylovú alebo hydroxylovú skupinu, (ii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (II), pokiaľ R! a R2 znamenajú hydroxylovú skupinu (iii) derivátov indolu všeobecného vzorca (III) kde jeden zo symbolov R° a R znamená skupinu štruktúry
    Q„a kde
    Q4 znamená vodik, chlór alebo fluór alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, okrem skupiny terc-butoxylovej, trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu,
    Q; znamená vodík, chlór alebo fluór, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu,
    Q5a znamená vodík, chlór alebo fluór alebo metylovú, etylovú, metoxylovú alebo etoxylovú skupinu, a druhý zo symbolov R° a R’ znamená primárnu alebo sekundárnu alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkmi, cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi uhlíkmi, benzylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu.
    Q2 znamená vodík, chlór alebo fluór alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, cykloalkylovú s tromi až šiestimi atómami uhlíka, alkoxylovú s jedným až štyrmi atómami uhlíka okrem terc.-butoxylovej skupiny, ďalej trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu,
    Q3 znamená vodík, chlór alebo fluór, alkylovú alebo alkoxylovú skupinu vždy s jedným až tromi atómami uhlíka, fenoxylovú skupinu alebo benzyloxylovú skupinu,
    X znamená metylénovú skupinu, etylénová alebo 1,3-propylénovú skupinu,
    Q6 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka, a to s podmienkou, že (1) Q5 a Q5a znamenajú vodík, pokiaľ R4 znamená vodík, (2) Q5a znamená vodík, pokiaľ Q5 znamená vodík, (3) Q4 a Q3 neznamenajú súčasne trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu, (4) Q3 znamená vodík, ak Q2 znamená vodík, (5) Q2 a Q3 neznamenajú súčasne trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu, (iv) farmaceutický prijateľných esterov zlúčenín vzorca (III), (v) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (III), (vi) δ-laktónu zlúčenín vzorca (III), (vii) tetrazolových derivátov vzorca (IV) kde
    Qi a Qr znamenajú vodík, halogén alebo alkylovú skupinu alebo alkoxylovú vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    Q7, Q7, Qs a Qs znamenajú vodík, halogén alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka,
    Q9 znamená vodík, alkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo (2-metoxyetoxyj-metylovú skupinu, (viii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (IV), (ix) δ-laktónu zlúčenín vzorca (IV), (x) pyridínových derivátov vzorca (V) (xiv) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (VI), (xv) δ-laktónov zlúčenín vzorca (VI).
  8. 8. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m , že inhibítor HMG-CoA-reduktázy je vybraný z simvastatinu, pravastatín-nátria, mevastatínu, Iovastatínu, cerivastatínu, atorvastatínu, derivátu indolu vzorca (III), kde
    R° znamená 4-fluórfenylovú skupinu, R' izopropylovú skupinu, X znamená metylénovú skupinu a Q2, Q3 a Q6 znamenajú vodík vo forme (E) racemickej alebo opticky aktívnej, farmaceutický vhodných solí uvedeného indolového derivátu, tetrazolového derivátu vzorca (IV), kde Q, a Q] znamenajú v obidvoch prípadoch fluór, Q7, Q7, Q8 a Q8 znamenajú vodík, vo forme (E) konfigurácie (β R), (δ
    S) a farmaceutický vhodných solí uvedeného tetrazolového derivátu.
  9. 9. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že zložkou (a) je hydrochlorid ticlopidínu a zložkou (b) je simvastatín alebo pravastatín-nátrium.
  10. 10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 100 až 250 mg hydrochloridu ticlopidínu a 10 až 40 mg simvastatinu alebo pravastatín-nátria.
  11. 11. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje ako zložku (a) hydrogensulfát clopidogrelu a ako zložku (b) simvastatín alebo pravastatín-nátrium.
  12. 12. Kompozícia podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že obsahuje prepočítané na voľnú bázu 10 až 75 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 až 40 mg simvastatinu alebo pravastatín-nátria.
  13. 13. Použitie kombinácie (a) derivátu tienopyridínu vzorca (I)
    R kde
    R znamená vodík alebo alkoxykarbonylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo jeho farmaceutický vhodnej adičnej soli a (b) inhibítora HMG-CoA-reduktázy, v množstvách dostatočných na potenciáciu antitrombotického účinku, na výrobu antitrombotického lieku.
  14. 14. Použitie kombinácie (a) derivátu tienopyridínu vzorca (I) (xi) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (V), (xii) δ-laktónu zlúčenín vzorca (V), (xiii) pyrolových derivátov vzorca (VI) kde
    R znamená vodík alebo alkoxykarbonylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo jeho farmaceutický vhodnej adičnej soli a (b) inhibítora HMG-CoA-reduktázy, v množstvách dostatočných na potenciáciu antiaterogénneho účinku, na výrobu antiaterogénneho lieku.
SK78-99A 1996-07-26 1997-07-21 Antitrombotická a antiaterogénna farmaceutická kompozícia obsahujúca derivát tienopyridínu a inhibítor HMG-CoA-reduktázy SK284944B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609474A FR2751540B1 (fr) 1996-07-26 1996-07-26 Composition pharmaceutique antithrombotique
PCT/FR1997/001353 WO1998004259A1 (fr) 1996-07-26 1997-07-21 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTITHROMBOTIQUE ET ANTIATHEROGENE COMPRENANT UN DERIVE DE THIENOPYRIDINE ET UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA-REDUCTASE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7899A3 SK7899A3 (en) 1999-07-12
SK284944B6 true SK284944B6 (sk) 2006-03-02

Family

ID=9494551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK78-99A SK284944B6 (sk) 1996-07-26 1997-07-21 Antitrombotická a antiaterogénna farmaceutická kompozícia obsahujúca derivát tienopyridínu a inhibítor HMG-CoA-reduktázy

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6218403B1 (sk)
EP (1) EP0914124B1 (sk)
JP (1) JP3553610B2 (sk)
KR (1) KR100307268B1 (sk)
CN (1) CN1109547C (sk)
AR (1) AR008782A1 (sk)
AT (1) ATE258052T1 (sk)
AU (1) AU725949B2 (sk)
BR (1) BR9710560B1 (sk)
CA (1) CA2261099C (sk)
CZ (1) CZ294664B6 (sk)
DE (1) DE69727299T2 (sk)
DK (1) DK0914124T3 (sk)
EE (1) EE03853B1 (sk)
ES (1) ES2214632T3 (sk)
FR (1) FR2751540B1 (sk)
HK (1) HK1019405A1 (sk)
HU (1) HU226245B1 (sk)
ID (1) ID17774A (sk)
IL (1) IL128102A0 (sk)
IS (1) IS2052B (sk)
MY (1) MY125051A (sk)
NO (1) NO322894B1 (sk)
NZ (1) NZ333826A (sk)
PL (1) PL188739B1 (sk)
PT (1) PT914124E (sk)
RS (1) RS49504B (sk)
RU (1) RU2176504C2 (sk)
SI (1) SI0914124T1 (sk)
SK (1) SK284944B6 (sk)
TR (1) TR199900154T2 (sk)
TW (1) TW442289B (sk)
UA (1) UA58518C2 (sk)
WO (1) WO1998004259A1 (sk)
ZA (1) ZA976247B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
MXPA04006088A (es) * 2001-12-18 2004-09-27 Teva Pharma Polimorfo de sulfato de hidrogeno de clopidogrel.
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US20060178424A1 (en) * 2003-06-18 2006-08-10 Stanley Nattel Preventing atrial fibrillation (af) with the use of stain drugs
US6978908B2 (en) * 2003-09-15 2005-12-27 Gerber Products Company Drinking vessel with adjustable handles
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
TWI372053B (en) * 2005-09-15 2012-09-11 Otsuka Pharma Co Ltd Combination drug
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
JP5844028B2 (ja) * 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
EP1931682A2 (en) * 2006-08-03 2008-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
BRPI0810168A2 (pt) * 2007-04-09 2014-12-30 Usv Ltd Composições farmacêuticas de bissulfato de clopidogrel e processos de preparação das mesmas
EP2148655B1 (en) * 2007-04-20 2013-02-27 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of clopidogrel
KR20150041173A (ko) * 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
EP2303233B1 (en) * 2008-07-25 2012-06-20 Pharmathen S.A. Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof
KR20120050437A (ko) 2009-06-25 2012-05-18 테트라, 시아 신규한 아세틸살리실산 염들
RU2461379C2 (ru) * 2010-12-09 2012-09-20 Закрытое акционерное общество "ФАРМ-ЦЕНТР" (ЗАО "ФАРМ-ЦЕНТР") Фармацевтическая комбинация, обладающая антиагрегантной и липидрегулирующей активностями, фармацевтическая композиция
MX2019009213A (es) * 2017-01-23 2019-09-27 Dong Wha Pharm Co Ltd Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
AU1095695A (en) * 1993-11-09 1995-05-29 Brigham And Women's Hospital Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction
US5945432A (en) * 1995-12-22 1999-08-31 The University Of Vermont And State Agricultural College Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000500781A (ja) 2000-01-25
UA58518C2 (uk) 2003-08-15
IS2052B (is) 2005-10-14
AU3852697A (en) 1998-02-20
EP0914124B1 (fr) 2004-01-21
CA2261099A1 (fr) 1998-02-05
HUP9903752A3 (en) 2001-12-28
BR9710560B1 (pt) 2013-12-03
ES2214632T3 (es) 2004-09-16
NZ333826A (en) 2000-09-29
WO1998004259A1 (fr) 1998-02-05
IL128102A0 (en) 1999-11-30
DE69727299D1 (de) 2004-02-26
DK0914124T3 (da) 2004-05-17
SK7899A3 (en) 1999-07-12
ZA976247B (en) 1999-01-15
FR2751540A1 (fr) 1998-01-30
BR9710560A (pt) 1999-08-17
CZ294664B6 (cs) 2005-02-16
EE03853B1 (et) 2002-10-15
YU3199A (sh) 2002-09-19
AU725949B2 (en) 2000-10-26
PL331339A1 (en) 1999-07-05
CN1109547C (zh) 2003-05-28
EE9900028A (et) 1999-08-16
PL188739B1 (pl) 2005-04-29
EP0914124A1 (fr) 1999-05-12
NO990321D0 (no) 1999-01-25
CA2261099C (fr) 2003-04-15
KR20000029484A (ko) 2000-05-25
JP3553610B2 (ja) 2004-08-11
ID17774A (id) 1998-01-29
CZ17699A3 (cs) 1999-05-12
MY125051A (en) 2006-07-31
RS49504B (sr) 2006-10-27
CN1228698A (zh) 1999-09-15
DE69727299T2 (de) 2004-10-21
AR008782A1 (es) 2000-02-23
HUP9903752A2 (hu) 2000-03-28
SI0914124T1 (en) 2004-06-30
FR2751540B1 (fr) 1998-10-16
NO990321L (no) 1999-03-22
TR199900154T2 (xx) 1999-04-21
HU226245B1 (en) 2008-07-28
ATE258052T1 (de) 2004-02-15
RU2176504C2 (ru) 2001-12-10
NO322894B1 (no) 2006-12-18
TW442289B (en) 2001-06-23
IS4951A (is) 1999-01-22
KR100307268B1 (ko) 2001-09-24
PT914124E (pt) 2004-05-31
HK1019405A1 (en) 2000-02-11
US6218403B1 (en) 2001-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284944B6 (sk) Antitrombotická a antiaterogénna farmaceutická kompozícia obsahujúca derivát tienopyridínu a inhibítor HMG-CoA-reduktázy
AU2005263958B2 (en) Anti-histaminic composition
EA014707B1 (ru) Новая форма введения рацекадотрила
RU2284819C2 (ru) Стабильная пероральная твердая композиция лекарственного препарата
PL191767B1 (pl) Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków
NZ551153A (en) Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
US20120165386A1 (en) Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US20040142994A1 (en) Azolylcarbynol derivatives of aryl (or heteroaryl) for the treatment of respiratory diseases
US3462534A (en) Production of an antidepressant effect with esters of gallic acid
EP1652532A1 (en) Medicinal composition
MXPA99000800A (es) Composicion farmaceutica antitrombotica
US3784695A (en) Production of an hypotensive effect with esters of gallic acid
PL208591B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu zawierające alginian sodowy i alginian sodowo-wapniowy
KR20230000506A (ko) 칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
AU2978500A (en) Method for the prevention or reduction of cardiovascular events associated with coronary intervention
EP0418582A2 (en) Method for treating hypermotility diseases of the bowel employing an ace inhibitor
BG860Y1 (bg) Лекарствена форма на дипиридамол

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150721