UA58518C2 - Протитромбоцитна та антиатерогенна фармацевтична композиція, яка містить тієнпіридинову похідну та інгібітор hmg-koa редуктази - Google Patents
Протитромбоцитна та антиатерогенна фармацевтична композиція, яка містить тієнпіридинову похідну та інгібітор hmg-koa редуктази Download PDFInfo
- Publication number
- UA58518C2 UA58518C2 UA99021085A UA99021085A UA58518C2 UA 58518 C2 UA58518 C2 UA 58518C2 UA 99021085 A UA99021085 A UA 99021085A UA 99021085 A UA99021085 A UA 99021085A UA 58518 C2 UA58518 C2 UA 58518C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- composition according
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims description 5
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 40
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 29
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 29
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 28
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 28
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 28
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- -1 1,3-propylene Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 3
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N butoxymethoxybenzene Chemical compound CCCCOCOC1=CC=CC=C1 PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K41/00—Spindle sealings
- F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
- F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
- F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
- F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
- F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
- F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
- F02D9/06—Exhaust brakes
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
- F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
- F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
- F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить: (а) тієнпіридинову похідну формули , у якій R означає водень або (С1-С4) алкоксикарбоніл, або одну з його фармацевтично прийнятних солей; і (б) інгібітор HMG-KoA редуктази.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить у якості активного початку комбінацію 2 тієнпіридинової похідної та інгібітору НМО-КоА-редуктази. Зокрема, об'єктом цього винаходу є композиція, що містить: (а) тієнпіридинову похідну формули (І)
ОА, 70 5 сі у якій К є воднем або (С.-С)/)алкоксикарбонілом або однією з його фармацевтичне прийнятних солей; і (6) інгібітор НМО-КоА-редуктази.
Відомо, що тієнпіридинові похідні формули (І) є потужними тромбоцитними антиагрегантами, механізм дії ,)5 ЯКИХ відрізняється від інших тромбоцитних антиагрегантів.
Ці сполуки, зокрема 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагідротієнІЗ,2-с|Іпіридин формули (І), де К - водень, називаний нижче за Загальним Міжнародним Найменуванням (ЗМН) "тиклопідин", використовуваний у виді хлоргідрату, і ()-(5)-о0-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн|З,2-с|Іпіридиніл-5-ацетатметил формули (І), де К - метоксикарбоніл, називаний нижче за ЗМН "клопідогрел", використовуваний у формі гідросульфату, є чудовими протитромбоцитними засобами (Сепі еї аЇ.. Іапсеї 1989, 8649, 1215-1220 - 9-М. Негрегі еї аїЇ. Сагаіомазс.
Огцд. Кеу., 1993, 11, 180-188).
На цей час було виявлено, що при комбінації тієнпіридинової похідної формули (І) і інгібітору
НМО-КоА-редуктази спостерігається потенціалізація антиатерогенної здатності обох компонентів, зокрема, додаткова і/або синергічна активність обох активних початків на проліферацію гладких м'язових клітин артерії сч ов Кролика.
Було також виявлено, що комбінація тієнпіридинової похідної формули (І) і інгібітору НМО-КоА редуктази о) має додаткову і/або синергічну активність обох активних початків на тваринній моделі артеріального тромбозу, що свідчить про профілактичну або лікувальну клінічну антитромбозну активність.
Таким чином, згідно із даним винаходом, терапевтичне ефективна доза тієнпіридинової похідної формули (І) с зо або однієї з його фармацевтичне прийнятних солей (Компонент (а)| комбінується з інгібітором НМО-КоА редуктази (Компонент (6) для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування або -- попередження атеросклерозу, постангіопластичного рецидиву стенозу або зв'язаних із цим тромботичних ю ускладнень.
В одиничній дозі, яка містить комбінацію тієнпіридину формули (І) і інгібітору НМО-КоА редуктази, со з5 Терапевтичне ефективна доза Компонента (а) може становити від 10 до 250 мг активного початку (у розрахунку ю на вільну основу або сіль), у той час як терапевтичне ефективна доза Компонента (б) може становити від 2 до 50 мг активного початку.
Згідно з цим винаходом, тієнпіридинова похідна формули (І) вибирається з тиклопідину і його фармацевтичне прийнятних солей, зокрема, тиклопідинхлоргідрату, клопідогрелу і його фармацевтичне прийнятних солей, « 0 Зокрема, клоп ідо грел гідро сульфату. - с У тому випадку, коли Компонент (а) в одиничній дозі являє собою тиклопідинхлоргідрат, кількість цього активного початку в одиничній дозі може змінюватися переважно від 100 до 25Омг, причому названа кількість :з» активного початку становить переважно 150, 175, 200, 225 або 250мг на одиничну дозу.
У тому випадку, коли в одиничній дозі Компонент (а) являє собою клопідогрелгідросульфат, кількість цього активного початку в одиничній дозі може змінюватися переважно від 10 до 75 мг (у розрахунку на вільну с основу), причому названа кількість активного початку становить переважно 25, 35, 50, 65 або 75мг вільної основи на одиничну дозу. бо Згідно з цим винаходом, інгібітор НМО-КоА редуктази є переважно сполукою, обраною із с () похідних нафталіну формули (І), нн шу 70 но о 2
ІЧ е) АХ В,
Ву о ії о ов з ю і; у якій Ку і Ко позначають гідроксильну групу або ж утворюють разом атом кисню, Кз -(С4-С.о) алкіл, (С3-С40) 60 циклоалкіл, (Со-С.:о) алкеніл, феніл або феніл (С.4-Сз) алкіл, а К; водень або метильна або гідроксильна група; (ї) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (ІІ), у якій Ку і К» - гідроксильна група; (ії) похідних індолу формули (ЇЇ) б5 о, . в їй он 1 ис ис иСоон о; вах "сн, Ген (п) в а, у якій - один із К" і К' - група структурної формули а, «-їХ, ї 5 - О.а у якій Од - атом водню, хлору або фтору або група (С.4-С/) алкіл, (С4-С/) алкокси (але не трет, бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси, С5 - атом водню, хлору, фтору або фенокси або бензилокси, Ова - 75 атом водню, хлору, фтору або метил, етил, метокси або етокси; а інший з Бе ії ВК! - первинний або вторинний (СрСв)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, бензил, 2-фенілетил. або
З-фенілпропіл;
ОО» - атом водню, фтору, хлору або (С.-С/) алкіл, (С3-Св) циклоалкіл, (С.-С.) алкокси (але не трет, бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси;
О» - атом водню, хлору, фтору або (С.-Сз) алкіл, (Сі1-Сз)алкокси, фенокси або бензилокси;
Х - метилен, етилен або 1,3-пропілен;
Ов - атом водню або (С.-Сз) алкіл; за умови, що (1) ОБ Її Ода позначають водень, коли К, - водень, (2) Ова позначає водень, коли Ов - водень, с (3) Оу і Оз не позначають одночасно трифторметил, фенокси або бензилокси, о (4) Оз позначає водень, коли ОО» позначає водень, (5) О» і 03 не позначають одночасно трифторметил, фенокси або бензилокси; (ім) складних фармацевтичне прийнятних ефірів сполук формули (ІІ), (м) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (І), (мі) 5-лактонів сполук формули (ЇЇ), (мії) похідних тетразолу формули (ІМ) (2,0) а; ц «- бе; | юю
Я он он о обо то. їй 5 а ус евро ю
Ммі-Н М « 20 у якій -о с 0. ії 0 позначають водень, галоген або (С.-С)) алкіл, (С41-С/) алкокси або трифторметил,
О7, 97, Ов і Од позначають водень, галоген або (С.--Суалкіл, (С4-Су) алкокси; :з» бо позначає водень або (С.-С.у) алкіл, (С4-Су) алкоксиалкіл або (2-метоксиетокси)метил; (мії) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (ІМ), (їх) 5-лактонів сполук формули (І), с (9 похідних піридину формули (У) . Е (ее) їй с - 50 он он сно осно соон 42) сн.о | ве: тей, ся, (М) р ; м Кк
Ге! (ХІ) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (У), (хії) 5-лактонів сполук формули (У), де (хії) похідних піролу формули (Х1) 60 б5
Е рай й і; | що АЛ, щ соон (м) ( у-кн-с
І, (хім) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (ХУ), (ху) 5-лактонів сполук формули (МІ).
Сполуки, що відповідають формулам (ІІ) - (І), мають щонайменше два хіральних вуглеці, при цьому сполуки (І) - (9) також можуть бути присутні у виді цис, трансформі. Компонент (б) може бути обраний серед ізомерів 7/5 сполук (ІЇ) - (І) або їхніх сумішей.
Сполуки (І) - (МІ) описані в літературі. Зокрема, похідні індолу формули (Ії) описані в МО 84/02131, похідні тетразолу формули (ІМ) описані в ЕР 658550, похідні піридину формули (У) описані в ОЕ 4040026, а похідні піролу формули (ХІІ) описані в ЕР 409281.
Сполуки нафталіну формули (І), у якій КК позначає водень або метильну групу, описані в ЕР 33538 або 2о Можуть бути отримані за методом, що описаний в цьому документі, або за допомогою напівсинтезу, або, у деяких випадках, повним синтезом, наприклад, у випадку синтезу мевастатину (9У.Ат.Спет.5ос., 1981, 6538; іБіа. 1982, 4251) або ловастатину (Теїганеагоп І е(егз, 1983, 24, 1811). Симвастатин також описаний в ЕР 33538.
Сполуки нафталіну формули (І), у якій К/ позначає гідроксил, описані в СВ 2 077 264. Серед цих сполук правастатин, використовуваний у виді солі натрію, є особливо цікавим Компонентом (б). Серед індолів формули сч (І) сполука, що має цю формулу, У якій К" є 4-фторфенілом, К' - ізопропілом, Х - етиленом, а 05, Оз і Ов - воднем, у його (Е)-формі, рацемічній або оптично активній формі, і його фармацевтичне активні солі утворюють і)
Компонент (б), особливо цікавий для фармацевтичних композицій за цим винаходом.
Серед похідних тетразолу формули (ІМ) сполука, що має цю формулу, у якій 0; ії 0/" позначають кожний атом фтору, 27) 07, Ов і Од' позначають водень, а Со - метил, у його (Е)-формі, рацемічній або оптично активній 3 зо формі, переважно (ВК), (55), і його фармацевтичне прийнятні солі, особливо з амінокислотою, також утворюють
Компонент (б), надзвичайно цікавий для фармацевтичних композицій за цим винаходом. -
Похідна піридину формули (У) у його (Е)-формі, рацемічній або оптично активній формі, переважно (ВК), «З (55), або церивастатин, і його фармацевтичне прийнятні солі утворюють інший Компонент (б), що представляє інтерес для фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом. со
Бб-лактон похідної піролу формули (ХІ), відомий як аторвастатин, утворює Компонент (б), що представляє юю інтерес для фармацевтичних композицій цього винаходу.
Відповідно до одного переважного варіанту здійснення винаходу композиції містять тиклопідинхлоргідрат у якості Компонента (а) і симвастатин або натрійправастатин у якості Компонента (б). Переважно, такі композиції « містять від 100 до 250мг тиклопідинхлоргідрату і від 10 до 40мг симвастатину або натрійправастатину.
Відповідно до іншого переважного варіанту композиції містять клопідогрелгідросульфат у якості Компонента - с (а) і симвастатин або натрійправастатин у якості Компонента (б). Переважно, такі композиції містять від 10 до "з 75мг (у розрахунку на вільну основу) клопідогрелгідросульфату і від 10 до 40Омг симвастатину або " натрійправастатину.
Проводилися фармакологічні випробування комбінацій активних початків відповідно до цього винаходу.
Проводилися випробування відповідно до тесту на проліферацію м'язових клітин стінки судини, що виникла в 1 результаті деендотеліалізації сонної артерії кроликів. Так, новозеландських кроликів вагою 2,5-3кг годували бо штучним кормом, що містить 295 холестерину і 695 арахісового масла. Тваринам вводили орально Клопідогрел (мг/кг у день). Одночасно тваринам вводили орально симвастатин (5мг/кг у день). Сполуки вводилися за 2 дні (9) до поразки ендотелію і щодня протягом 2 тижнів. Міоїнтимальна проліферація сонної артерії кролика була цу 250 викликана висушуванням на повітрі, як описано в методиці, описаній раніше (Різптап еї аї. І аб. Іпмеві., 1975, 32, 339-347; Негбегі еї аї!., 1993, 13, 1171-1179). Тварин анестезували внутрішньовенне натрійпентобарбіталом
ІЧ е) (ЗОмг/кг внутрішньовенне ), і ліву сонну артерію ізолювали. Підшкірний шприц (27 розміру) вводили в проксимальну частину артерії, а також у дистальну частину. З виділеного в такий спосіб сегменту артерії випускалася кров, його промивали фізіологічною сироваткою, а ендотеліальна рана визивалася пропусканням потоку сухого повітря (24О0мл/хв протягом 5 хвилин). Голки потім витягалися, відновлювався кровообіг, а розріз закривався. Через 14 днів після поразки, тварин анестезували (натрійпентобарбіталом, ЗОмг/кг, о внутрішньовенне). Сегмент артерії виділявся, промивався у фізіологічній сироватці і інкубувався протягом 18 іме) годин 10-процентним розчином формальдегіду. Сегменти артерії потім збезводнювалися в етанолі, замикалися у парафін, розрізалися у мікотомі й офарблювалися в гематоксилінозині. Серединні і інтимальні поверхні 60 піддавалися кількісному аналізу шляхом зняття зображення (Віосот Ітадепіа 5000, Ліон, Франція).
Приведені в Таблиці 1 результати вказують на те, що клопідогрел і симвастатин (5 мг/кг/день), що вводяться кролику щодня орально, інгібують проліферацію клітин гладкої мускулатури внаслідок поразки ендотелію повітряним потоком.
В усіх випадках, спільне введення клопідогрелу і симвастатину привела до значного синергічного ефекту у 65 відношенні проліферації клітин гладкої мускулатури. Це означає, що коли сполуки вводилися спільно, досягнений антипроліферативний ефект завжди був вище простої суми ефектів, що дають ці дві досліджувані сполуки, узяті окремо. ендотелію ю
Приведені в таблиці значення є середніми значеннями ч/- стандартні погрішності (п-10).
Протитромбоцитний ефект комбінації згідно з винаходом був виявлений під час тесту на утворення тромбу на шовковій нитці, що знаходиться в артеріо-венозному шунті, імплантованому між сонною артерією і яремною веною кролика, як описано Стеїзи еї а). (Тиготр. Наетозіаз., 1978, 39, 74-83). Обробляли новозеландських кроликів вагою 2,5-12 Зкг. Тварин анестезували шляхом підшкірного введення натрійпентобарбіталу (ЗОмг/кг).
Дві поліетиленові трубки довжиною 12см (внутрішній діаметр: О,бмм; зовнішній діаметр: О,Умм), скріплені центральною частиною довжиною бсм (внутрішній діаметр: О0,9мм), що містить шовкову нитку довжиною 5см, містилися між правою сонною артерією і лівою яремною веною. Після цього вводили центральну частину шунта, потім через 20 хвилин шунт витягався з кровообігу. Потім визначалася вага тромбу, наявного на шовковій нитці.
Так само як і ефект у відношенні проліферації клітин гладкої мускулатури внаслідок поразки ендотелію повітряним потоком відповідно до попереднього тесту, підсилювалася протитромбоцитна діяльність клопідогрелу за рахунок комбінації із симвастатином. У цих умовах, так само як і стосовно проліферації клітин гладкої мускулатури, спостерігався значний синергічний ефект. Отримані результати приведені нижче в Таблиці 2, с о імплантованій у артеріо-венозний шунт кролика со зо ід ю
Значення, приведені в таблиці, є середніми значеннями ч/- стандартні погрішності (п- 5). со
Комбінація тієнпіридину й інгібітору НМО-КоА редуктази входить у фармацевтичні композиції, юю використовувані орально або парентерально, зокрема, орально в суміші зі звичайними фармацевтичними ексципієнтами.
Названі фармацевтичні композиції що є предметом цього винаходу, випускаються переважно у виді « одиничних доз, які містять задану кількість активних початків, що зазначено вище. Одиничні форми для орального введення являють собою таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули, мікрогранули. - с При готуванні твердої композиції у виді таблеток, змішують основний активний інгредієнт із фФфармацевтичним ц носієм, таким як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік або інші подібні речовини. "» Можна покривати таблетки сахарозою або іншими відповідними речовинами або ж можна обробляти їх таким чином, щоб вони мали пролонговану або уповільнену дію і щоб вони безупинно звільняли деяку задану кількість активного початку. с Препарат у виді желатинових капсул одержують, змішуючи активний інгредієнт із розріджувачем і виливаючи отриману суміш у м'які або тверді капсули. со Активний початок може також знаходитися у виді мікрокапсул, при необхідності разом з одним або ос декількома носіями або добавками. цу Активні початки, що представляють собою зазначену комбінацію, можуть знаходитися у виді комплексу з циклодекстрином, наприклад, о, ДВ або у-циклодекстрином, 2-гідроксипропіл-р-диклодекстрином або
ІЧ е) метил-р-циклодекстрином.
У складі комбінації активних початків для одержання фармацевтичних композицій за цим винаходом, враховується природа Компонентів (а) і (б) цієї комбінації. Компонент (а), а саме тієнпіридин, переважно використовується у виді адитивної солі з фармацевтичне прийнятними кислотами. Наприклад, кращими
Компонентами (а) є тиклопідинхлоргідрат і клопідогрелгідросульфат, що є кислотними сполуками. о Звичайно, тієнпіридини у виді їхніх адитивних солей із фармацевтичне прийнятними кислотами не є хімічно іме) несумісними з інгібіторами НМО-КоА редуктази. Однак, деякі з цих інгібіторів використовуються у виді солей із лужними металами, як наприклад, у виді натрійправастатину. Тому переважно окремо узяті активні початки 60 повинні знаходитися у формі, добре відомій з літератури.
Так фармацевтична форма, що містить комбінацію тієнпіридину й інгібітору НМО-КоА редуктази може бути подана, наприклад, як прозора або матова желатинова капсула, що містить дві таблетки, одна з яких містить тієнопіридин, а інша містить інгібітор НМО-КоА редуктази. Така форма дозволяє використовувати обидва активних початки, що входять у комбінацію, у звичайно використовуваній фармацевтичній формі, при цьому 65 кожна таблетка може бути покрита плівкою, яка забезпечує або негайне звільнення обох активних початків, або запрограмоване звільнення в різні періоди часу.
Іншою формою може бути желатинова капсула, що містить суміш мікрогранул, деякі з яких містять тієнпіридин, а інші містять інгібітор НМО-КоА редуктази, причому зазначені мікрогранули можуть бути покриті плівкою, що забезпечує негайне або запрограмоване звільнення активних початків.
Фармацевтичною формою, що містить комбінацію відповідно до винаходу може бути двошарова або трьохшарова таблетка, зокрема, таблетки, отримані за допомогою багаторазового пресування. При такій формі можна одержати або двошарову таблетку, у якій шари розділені, наприклад, плівкою, або таблетку усередині іншої таблетки, причому обидві частини при необхідності офарблюються в різні кольори.
Іншою фармацевтичною формою комбінації відповідно до винаходу може бути подвійна желатинова капсула, /0 що складається з внутрішньої желатинової капсули, яка містить один із двох компонентів, і зовнішньої желатинової капсули, яка містить першу капсулу й інший компонент. У цьому випадку, переважно, щоб внутрішня желатинова капсула містила інгібітор НМО-КоА редуктази, а зовнішня містила тієнопіридин. Фармацевтична форма такого типу описана в ОБ 5,310,555.
У комбінаціях відповідно до винаходу фармацевтичні форми цього винаходу містять переважно 250мг /5 тиклопідинхлоргідрату і 20мг симвастатину або натрійправастатину; 25О0мг тиклопідинхлоргідрату і 15мг симвастатину або 15мг натрійправастатину; 200мг тиклопідинхлоргідрату і 15мг симвастатину або 15мг натрійправастатину; 175мг тиклопідинхлогідрату і 2Омг симвастатину або натрійправастатину; 175мМг тиклопідинхлоргідрату і 15мг симвастатину або натрійправастатину; 250мг тиклопідинхлоргідрату і 1Омг симвастатину або натрійправастатину; 200мг тиклопідинхлоргідрату і 1Омг симвастатину або натрійправастатину; 175мг тиклопідинхлоргідрату і 1Омг симвастатину або натрійправастатину. Можливі також комбінації, що містять 250мг тиклопідинхлоргідрату і 20мг симвастатину- або натрійправастатину, при шоковій терапії.
В інших комбінаціях відповідно до винаходу, фармацевтичні форми містять переважно 87,5мг клопідогрелгідросульфату і 20мг симвастатину або натрійправастатину; 81,25мг клопідогрелгідросульфату і 20мг сч об симвастатину або натрійправастатину; 87,5мг клопідогрелгідросульфату і 15мг симвастатину або натрійправастатину; 81,25мг клопідогрелгідросульфату і 15мг симвастатину або натрійправастатину; 62,5мМг і) клопідогрелгідросульфату і 20мг симвастатину або натрійправастатину; 62,5мг клопідогрелгідросульфату і 15мг симвастатину або натрійправастатину; 93,75мг клопідогрелгідросульфату і 1Омг симвастатину або натрійправастатину; 87,5мг клопідогрелгідросульфату і 1Омг симвастатину або натрійправастатину; 81,25мМг со
Зо Клопідогрелгідросульфату і 10мг симвастатину або натрійправастатину; 62,5мг клопідогрелгідросульфату і 10мг симвастатину або натрійправастатину. Можливі також комбінації, що містять 87,5мг клопідогрелгідросульфату і -- 20мг симвастатину або натрійправастатину, при шоковій терапії. ю
Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу особливо рекомендуються при лікуванні патологічних станів, таких як порушення серцево-судинної системи і системи мозкового кровообігу, наприклад, со тромбоеболічні порушення у сполученні з атеросклерозом або діабетом, або таких станів, як нестабільна ю стенокардія, епілептичні припадки, рецидив стенозу після ангіопластики, ендартеректомії або установки металевих ендосудинних протезів, у сполученні з повторним тромбозом після тромболізу, з інфарктом, із деменцією ішемічного походження, із захворюваннями периферичних судин, гемодіалізом, миготливою аритмією або ж при використанні судинних протезів, аортокоронарного шунтування або відносно стабільної або « нестабільної стенокардії. з с Приклад 1
Комбінація тиклопідин/симвастатин ;» (200мг/ 20мг) 1. Формула: двошарова таблетка
Шар п1 1
Тиклопідин (хлоргідрат) 200,Омг (ог) Мікрокристалічна целюлоза 69,88мМг с Модифікований кукурудзяний крохмаль 31,20мг а 50 Перистон 6,24мМг
Лимонна кислота 3,12мг со Стеаринова кислота 0,7вмг
Стеарат магнію 0,7вмг 5 Шарп2
ГФ) Симвастатин 20,00мг з Бутилоксіанізол О,б4мг
Аскорбінова кислота Б. бОмг
Лимонна кислота 2,Б0мг бо Мікрокристалічна целюлоза 10,00мг
Попередньо желатинова ний кукурудзяний крохмаль 20,О0мг
Лактоза 141,50мг
Стеарат магнію 1,00мг 65 Метилоксипропілцелюлоза 1,65мг
Оксипропілцелюлоза 1,6Бмг
Двооксид титану 1,Б0мг
Тальк О,бОмг
Жовтий оксид заліза 0,092мг
Червоний оксид заліза 0,02З3мг 2. Спосіб виготовлення
Гранулу тиклопідину одержують мокрим гранулюванням. Гранулу симвастатину одержують мокрим гранулюванням. Обидві гранули пресують на пресі, що забезпечує виготовлення двошарових таблеток. 70 Приклад 2
Комбінація клопідогрел/симвастатин (5БОмг/1Омг) 1. Формула: двошарова таблетка
Шар п1
Кпопідогрелгідросульфат 65,00мг (БОмг
Лактоза безводна 72,20мг
Модифікований кукурудзяний крохмаль -7,00мг
Макрогель 6000 Б. бОмг 720 Мікрокристалічна целюлоза 8, бомг
Гідрогенізоване касторове масло 2,20мг
Шарп2
Симвастатин 10,00 с
Бутилоксіанізол 0,02мг о
Аскорбінова кислота 2,Б0мг
Лимонна кислота 1,7Бмг
Мікрокристалічна целюлоза Б, ООмг
Попередньо желатинований (ее) кукурудзяний крохмаль 10,Омг
Лактоза 70,75 --
Стеарат магнію О,БОмг юю
Метилоксипропілцелюлоза 0,825
Оксипропілцелюлоза 0,825 со
Двооксид титану 0,75Мг ІС
Тальк 0,ЗОмг
Жовтий оксид заліза 0,04бмг
Червоний оксид заліза 0.0115Бмг « 2. Спосіб виготовлення - с Гранулу Клопідогрелу одержують сухим гранулюванням (ущільненням). й Гранулу Симвастатину одержують мокрим гранулюванням. «» Обидві гранули пресують на пресі, що забезпечує виготовлення двошарових таблеток.
Claims (1)
- 395 Формула винаходу со (21) 99021085 с (57)1. Фармацевтична композиція, яка містить: - (а) тієнпіридинову похідну формули со В її Ше че | | | ій щ о й сі ко у якій К означає водень або (С.-С)) алкоксикарбоніл, або одну з його фармацевтично прийнятних солей; і (6) інгібітор НМО-КоА редуктази. во 2. Композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що вміст компонента (а) становить від 10 до 250 мг активного начала, а вміст компонента (б) становить від 2 до 50 мг активного начала.З. Композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що тієнпіридинова похідна є тиклопідинхлоргідратом.4. Композиція згідно з п. З, яка відрізняється тим, що кількість тиклопідинхлоргідрату в одиничній дозі становить від 100 до 250 мг. 65 5. Композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що тієнпіридинова похідна є клопідогрелгідросульфатом.6. Композиція згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що кількість гідросульфату в одиничній дозі становить від 10 до 75 мг у розрахунку на вільну основу.7. Композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор НМО-КоА редуктази є сполукою, яка вибирається серед: () похідних нафталіну формули (ІЇ) Н ' нн : о (8) - - 2526 й Х В. в тн ше ри сн. - - в у якій К 4 і Ко означають гідроксильну групу або ж разом утворюють атом кисню, Кз являє собою (С1-Сід)алкіл, (С3-С0)циклоалкіл, (Со-С/о)алкеніл, феніл або феніл(С--Сз)алкіл, Кі являє собою водень або метильну, або гідроксильну групу; (ї) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (ІЇ), у якій Ку і Ко являють собою гідрокси; (ії) похідних індолу формули (ЇЇ) о, ' с е ОН т Те | о МД снос. исоон (шу М хх сни сн з Її, о, й со Е - у якій ою один із КО і К' являє собою структурну групу в со Одна « у якій Од є атомом водню, хлору або фтору, або групою (С.і-Св)алкіл, (С1-С;)алкокси (за винятком трет. - с бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси, О5 являє собою атом водню, хлору, фтору або групу фенокси "з або бензилокси, Оса являє собою атом водню, хлору, фтору або групу метил, етил, метокси або етокси; " а інший з КО ії ЕК" є первинною або вторинною групою (С.-Сд)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, бензил, 2-фенілетил або З-фенілпропіл; ОО» є атомом водню, фтору, хлору або групою (С4-Су/)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (С--Су/)алкокси (за винятком о трет. бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси; со Оз є атомом водню, хлору, фтору або групою (С.4-Сз)алкіл, (С41-Сз)алкокси, фенокси або бензилокси; Х є метиленом, етиленом або 1,3-пропіленом; о Ов є атомом водню або групою (С.4-Сз)алкіл; -оУу 70 за умови що (1) ОБ ії Ора - водень, якщо Ку. - водень, і42) (2) Ова - водень, якщо Об - водень, (3) Оу і Оз не є одночасно групою трифторметил, фенокси або бензилокси, (4) Оз - водень, якщо ФО» - водень, (5) О» і Оз не є одночасно групою трифторметил, фенокси або бензилокси; Ге! (м) фармацевтично прийнятних складних ефірів сполук формули (ПІ), (м) фармацевтично прийнятних солей формули (І), де (мі) 5 -лактонів сполук формули (ЇЇ), (мії) похідних тетразолу формули (ІМ) 60 б5 о, ' са о он он в в. сн сн. т пн, - Ши б со сн. сн Є МИТО» І М--М у якійОО. ї 90 являють собою водень, галоген або групу (С4-Сл)алкіл, (С4-С/)алкокси або трифторметил; О7, 97, Ов і Од являють собою водень, галоген або групу (С1-С/)алкіл, (С--С/)алкокси; Оо є воднем або групою (С4-С)алкіл, (С.4-С/)алкоксіалкіл, або (2-метоксіетокси)метил; (мії) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (ІМ), (їх) б -лактонів сполук формули (ІМ), (9) піридинових похідних формули (М) Е ' ФІ ОоноН пр сносн о СО -- Ж а 4; (о) З й СНа СН. М с (хі) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (М), «- (хії) 5 -лактонів сполук формули (М), (хії) похідних піролу формули (МІ) о Е ; с С Іс) щу он он « що КОЖ оссон С) пог М - с (у кис г» (о; (хім) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (МІ), 1 (ху) 5 -лактонів сполук формули (МІ), Го! 8. Композиція згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що інгібітор НМО-КоА редуктази вибраний із симвастатину, натрійправастатину, мевастатину, ловастатину, церивастатину, аторвастатину, похідної індолу і-й формули (І), у якій КО є 4-фторфенілом, К' - ізопропілом, Х - етиленом, а С», Оз і Ов - водень у (Е) формі, -к 70 рацемічній або оптично активній формі, фармацевтично прийнятних солей названої похідної індолу, похідної тетразолу формули (ІМ), у якій 24 і 0. являють собою кожний атом фтору, 07, 37, Од і Од''являють собою со водень, у його формі (Е) конфігурації (8 К), (5 5), Її фармацевтично прийнятних солей названої похідної тетразолу.9. Композиція згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що компонент (а) є тиклопідинхлоргідратом, а компонент (б) вибраний із симвастатину і натрійправастатину. (Ф) 10. Композиція згідно з п. 9, яка відрізняється тим, що вона містить 100-250 мг тиклопідинхлоргідрату і ка 10-40 мг симвастатину або натрійправастатину.11. Композиція згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що компонент (а) є клопідогрелгідросульфатом, а бор Компонент (б) вибраний із симвастатину або натрійправастатину.12. Композиція згідно з п. 11, яка відрізняється тим, що вона містить 10-75 мг (у розрахунку на вільну основу) клопідогрелгідросульфату і 10-40 мг симвастатину або натрійправастатину.13. Композиція згідно з будь-яким з пп. 1-12, яка має протитромбоцитну активність.14. Композиція згідно з будь-яким з пп. 1-12, яка має антиатерогенну активність. б5 Начальник відділу І.Ю. ЖдановаВиконавець І.Ю. Жданова Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних й " - й . коки й й мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с - Іо) с ІС в) -с . и? 1 (ее) 1 - 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609474A FR2751540B1 (fr) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Composition pharmaceutique antithrombotique |
| PCT/FR1997/001353 WO1998004259A1 (fr) | 1996-07-26 | 1997-07-21 | COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTITHROMBOTIQUE ET ANTIATHEROGENE COMPRENANT UN DERIVE DE THIENOPYRIDINE ET UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA-REDUCTASE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58518C2 true UA58518C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=9494551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99021085A UA58518C2 (uk) | 1996-07-26 | 1997-07-21 | Протитромбоцитна та антиатерогенна фармацевтична композиція, яка містить тієнпіридинову похідну та інгібітор hmg-koa редуктази |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218403B1 (uk) |
| EP (1) | EP0914124B1 (uk) |
| JP (1) | JP3553610B2 (uk) |
| KR (1) | KR100307268B1 (uk) |
| CN (1) | CN1109547C (uk) |
| AR (1) | AR008782A1 (uk) |
| AT (1) | ATE258052T1 (uk) |
| AU (1) | AU725949B2 (uk) |
| BR (1) | BR9710560B1 (uk) |
| CA (1) | CA2261099C (uk) |
| CZ (1) | CZ294664B6 (uk) |
| DE (1) | DE69727299T2 (uk) |
| DK (1) | DK0914124T3 (uk) |
| EE (1) | EE03853B1 (uk) |
| ES (1) | ES2214632T3 (uk) |
| FR (1) | FR2751540B1 (uk) |
| HK (1) | HK1019405A1 (uk) |
| HU (1) | HU226245B1 (uk) |
| ID (1) | ID17774A (uk) |
| IL (1) | IL128102A0 (uk) |
| IS (1) | IS2052B (uk) |
| MY (1) | MY125051A (uk) |
| NO (1) | NO322894B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ333826A (uk) |
| PL (1) | PL188739B1 (uk) |
| PT (1) | PT914124E (uk) |
| RS (1) | RS49504B (uk) |
| RU (1) | RU2176504C2 (uk) |
| SI (1) | SI0914124T1 (uk) |
| SK (1) | SK284944B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900154T2 (uk) |
| TW (1) | TW442289B (uk) |
| UA (1) | UA58518C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998004259A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA976247B (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| DE60230327D1 (de) * | 2001-12-18 | 2009-01-22 | Teva Pharma | Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20060178424A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-08-10 | Stanley Nattel | Preventing atrial fibrillation (af) with the use of stain drugs |
| US6978908B2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-12-27 | Gerber Products Company | Drinking vessel with adjustable handles |
| KR100563455B1 (ko) * | 2004-04-09 | 2006-03-23 | 한미약품 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| KR101299320B1 (ko) * | 2005-09-15 | 2013-09-03 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 초과산화물 억제제 효과를 갖는 프로부콜 및테트라졸릴알콕시-디히드로카르보스티릴 유도체를 함유하는조합 약물 |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| TR201816133T4 (tr) * | 2006-04-04 | 2018-11-21 | Kg Acquisition Llc | Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari. |
| TW200825093A (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-16 | Teva Pharma | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
| WO2008122994A2 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Usv Limited | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof |
| ES2408380T3 (es) * | 2007-04-20 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Composiciones farmacéuticas de clopidogrel |
| HUE053158T2 (hu) * | 2007-04-27 | 2021-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások |
| WO2010009745A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Pharmathen S.A. | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof |
| EP2445861B1 (en) | 2009-06-25 | 2014-03-26 | Tetra, Sia | Novel acetylsalicylic acid salts |
| RU2461379C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-09-20 | Закрытое акционерное общество "ФАРМ-ЦЕНТР" (ЗАО "ФАРМ-ЦЕНТР") | Фармацевтическая комбинация, обладающая антиагрегантной и липидрегулирующей активностями, фармацевтическая композиция |
| CN110198705A (zh) * | 2017-01-23 | 2019-09-03 | 同和药品株式会社 | 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| WO1995011898A1 (en) * | 1992-05-12 | 1995-05-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production |
| AU1095695A (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-29 | Brigham And Women's Hospital | Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction |
| US5945432A (en) * | 1995-12-22 | 1999-08-31 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke |
-
1996
- 1996-07-26 FR FR9609474A patent/FR2751540B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-15 TW TW086110010A patent/TW442289B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 ZA ZA976247A patent/ZA976247B/xx unknown
- 1997-07-18 AR ARP970103243A patent/AR008782A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-21 UA UA99021085A patent/UA58518C2/uk unknown
- 1997-07-21 CN CN97197539A patent/CN1109547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 RU RU99103623/14A patent/RU2176504C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 BR BRPI9710560-0B1A patent/BR9710560B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 PL PL97331339A patent/PL188739B1/pl unknown
- 1997-07-21 TR TR1999/00154T patent/TR199900154T2/xx unknown
- 1997-07-21 IL IL12810297A patent/IL128102A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 WO PCT/FR1997/001353 patent/WO1998004259A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-21 PT PT97935593T patent/PT914124E/pt unknown
- 1997-07-21 DE DE69727299T patent/DE69727299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 ES ES97935593T patent/ES2214632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 JP JP50854598A patent/JP3553610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 SK SK78-99A patent/SK284944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 EE EEP199900028A patent/EE03853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 RS YU3199A patent/RS49504B/sr unknown
- 1997-07-21 NZ NZ333826A patent/NZ333826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 HU HU9903752A patent/HU226245B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AU AU38526/97A patent/AU725949B2/en not_active Ceased
- 1997-07-21 DK DK97935593T patent/DK0914124T3/da active
- 1997-07-21 AT AT97935593T patent/ATE258052T1/de active
- 1997-07-21 CA CA002261099A patent/CA2261099C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 EP EP97935593A patent/EP0914124B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 SI SI9730622T patent/SI0914124T1/xx unknown
- 1997-07-21 CZ CZ1999176A patent/CZ294664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 US US09/230,299 patent/US6218403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 ID IDP972577A patent/ID17774A/id unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003383A patent/MY125051A/en unknown
-
1999
- 1999-01-22 KR KR1019997000501A patent/KR100307268B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-22 IS IS4951A patent/IS2052B/is unknown
- 1999-01-25 NO NO19990321A patent/NO322894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 HK HK99104578A patent/HK1019405A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA58518C2 (uk) | Протитромбоцитна та антиатерогенна фармацевтична композиція, яка містить тієнпіридинову похідну та інгібітор hmg-koa редуктази | |
| US8148416B2 (en) | Treatment of inflammatory, cancer, and thrombosis disorders | |
| HUT58516A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising pravastatine, suitable for preventing relapse following vasodilator intervention | |
| JP2008539250A (ja) | アテローム性動脈硬化症を処置するための方法 | |
| MXPA05001004A (es) | Formulacion farmaceutica. | |
| US20060233877A1 (en) | Betaine compositions | |
| CZ297570B6 (cs) | Farmaceutický prípravek obsahující 2-acetoxypyridinový derivát a aspirin, které spolu pusobí v synergickém úcinku, kit jej obsahující a pouzití | |
| AU2008230116A1 (en) | Reduction of adverse events.after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist | |
| MX2009000131A (es) | Formulaciones de comprimidos de liberacion inmediata de un antagonista del receptor de trombina. | |
| JP4839309B2 (ja) | 血栓症治療剤 | |
| US5686479A (en) | Immunosuppressive drug | |
| US5037821A (en) | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor | |
| JPH07504890A (ja) | Ｎｍｄａ拮抗剤の相乗効果 | |
| US4794112A (en) | Acetaminophen/hydroxyzine analgesic combinations | |
| JP4741581B2 (ja) | 高脂血症治療の組成物 | |
| AU607612B2 (en) | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ace inhibitor | |
| US20200129440A1 (en) | Complex formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and clopidogrel | |
| JP2006176498A (ja) | 血中遊離脂肪酸低下作用を有する医薬組成物 | |
| Cleophas et al. | Isosorbide mononitrate 30% immediate-release 70% sustained-release formulation: a review | |
| MXPA99000800A (es) | Composicion farmaceutica antitrombotica | |
| PL197899B1 (pl) | Zastosowanie przeciwlipemiczne środka zawierającego statyny i karnityny | |
| Nieuwenhuis et al. | Agents interfering with the platelet-vessel wall interaction | |
| Noa et al. | Effect of D-003 on intimal thickening and circulating endothelial cells in rabbit cuffed carotid artery | |
| WO2009080301A1 (en) | Treatment and prevention of ischaemic cerebral lesions and cerebrovascular cognitive impairment using a treatment regimen consisting of dipyridamole and an angiotensin ii receptor blocker in patients with previous stroke | |
| KR20050026019A (ko) | 동맥-정맥 이식 부전의 예방 및/또는 치료를 위한키마아제 저해제의 용도 |