JP2000500781A - チエノピリジン誘導体およびＨＭＧ―ＣｏＡレダクターゼ阻害因子を含む抗血栓症および抗アテローム医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）式(Ｉ)［式中、Ｒは、水素またはＣ_1-4アルコキシカルボニル基である］で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩；および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害因子を含有する医薬組成物が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 チエノピリジン誘導体およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子を含む抗血 栓症および抗アテローム医薬組成物 本発明は、活性成分としてチエノピリジン誘導体およびＨＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼ阻害因子の組合せを含有してなる医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明の課題は、 （ａ）式： ［式中、Ｒは、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル基である］ で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一；および （ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子 を含有してなる医薬組成物である。 式(Ｉ)で示されるチエノピリジン誘導体は、他の血小板凝集阻害因子とは異な る作用機序を介して作用する有効な血小板凝集阻害因子であることが知られてい る。 これらの化合物、特に、式(Ｉ)（Ｒ＝水素）で示される５−(２−クロロベン ジル)−４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン（以下、その国際 一般名（ＩＮＮ）「チクロピジン」と記し、塩酸塩の形態で用いられる）および 式(Ｉ)（Ｒ＝メトキシカルボニル）で示される(＋)−[(Ｓ)−α−(２−クロロフ ェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−イル酢 酸メチル]（以下、そのＩＮＮ「クロピドグレル（clopidogrel）」と記し、硫酸 水素塩（hydrogen sulphate）の形態で用いられる）は、別格の抗血栓症薬であ る（Gentら，Lancet，1989，8649，1215-1220−J-M．Herbertら，Cardiovasc.Dr ug Rev.，1993，11，180-188）。 今、式(Ｉ)で示されるチエノピリジン誘導体およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼ阻害因子を組み合わせることにより、２つの成分の抗アテロームカの増強が観 察され、さらに詳しくは、ウサギ動脈平滑筋細胞の増殖に関する２つの成分の相 加的および／または相乗的活性が観察されることが判明した。 また、式(Ｉ)で示されるチエノピリジン誘導体およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ ーゼ阻害因子の組合せにより、予防的または治療的臨床抗血栓症活性が予想され る、動脈血栓症の動物モデルにおいて２つの活性成分の相加的および／または相 乗的活性が提供されることが判明した。 かくして、本発明によると、式(Ｉ)で示されるチエノピリジン誘導体またはそ の医薬上許容される塩の一［成分（ａ）］の治療有効量をＨＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼ阻害因子［成分（ｂ）］の治療有効量と組み合わせて、アテローム性動脈 硬化症、血管形成術後再狭窄またはそれらから生じる血栓性合併症の治療または 予防を意図する医薬組成物が調製される。 式(Ｉ)で示されるチエノピリジンおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子 の組合せを含有する投与単位において、成分（ａ）の治療有効量は、活性成分１ ０mgから２５０mgに及ぶことができ（遊離塩基または塩として計算した）、一方 、成分（ｂ）の治療有効量は、活性成分２mgから５０mgに及ぶことができる。 本発明によると、式(Ｉ)で示されるチエノピリジン誘導体は、好ましくは、チ クロピジンおよびその医薬上許容される塩、特に、チクロピジン・塩酸塩、なら びにクロピドグレルおよびその医薬上許容される塩、特に、クロピドグレル・硫 酸水素塩から選択される。 投与単位での成分（ａ）がチクロピジン・塩酸塩である場合、投与単位でのこ の活性成分の量は、好都合には、１００mgから２５０mgに及ぶことができ、該活 性成分の量は、好ましくは、投与単位当たり１５０、１７５、２００、２２５ま たは２５０mgである。 投与単位での成分（ａ）がクロピドグレル・硫酸水素塩である場合、投与単位 でのこの活性成分の量は、好都合には、１０mgから７５mgに及ぶことができ（遊 離塩基として計算した）、該活性成分の量は、好ましくは、投与単位当たり遊離 塩基として、２５、３５、５０、６５または７５mgである。 本発明によると、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子は、好都合には、以下 の化合物から選択される化合物である： （ｉ）式(II)： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、ヒドロキシル基であるか、または、一緒になって酸素 原子を形成し、Ｒ₃は、(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルキル基、(Ｃ₃−Ｃ₁₀)シクロアルキル基 、(Ｃ₂−Ｃ₁₀)アルケニル基、フェニル基またはフェニル(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル基 であり、Ｒ₄は、水素またはメチル基もくはヒドロキシル基である］ で示されるナフタレン誘導体； （ii）Ｒ₁およびＲ₂がヒドロキシルである式(II)で示される化合物の医薬上許 容される塩； （iii）式(III)： ［式中、 置換基Ｒ⁰およびＲ'のうち一方は、構造式： （式中、Ｑ₄は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、または(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルキル基、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基（ｔ−ブトキシ以外）、トリフルオロメチル 基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Ｑ₅は、水素原子、塩素原 子もしくはフッ素原子、またはフェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、 Ｑ₅は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、 メトキシ基もしくはエトキシ基である） で示される基であり； 他方の置換基Ｒ^oおよびＲ'は、第一または第二(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基、(Ｃ₃− Ｃ₆)シクロアルキル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基または３−フェニル プロピル基であり； Ｑ₂は、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル 基、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル基、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基（ｔ−ブトキシ以外 ）、トリフルオロメチル基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり； Ｑ₃は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル 基、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり； Ｘは、メチレン基、エチレン基または１,３−プロピレン基であり； Ｑ₆は、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル基であり； ただし、 （１）Ｒ₄が水素である場合、Ｑ₅およびＱ_5aは、水素であり、 （２）Ｑ₅が水素である場合、Ｑ_5aは、水素であり、 （３）Ｑ₄およびＱ₃は、同時には、トリフルオロメチル基、フェノキシ基また はベンジルオキシ基ではなく、 （４）Ｑ₂が水素である場合、Ｑ₃は、水素であり、 （５）Ｑ₂およびＱ₃は、同時には、トリフルオロメチル基、フェノキシ基また はベンジルオキシ基ではない］ で示されるインドール誘導体； （iv）式(III)で示される化合物の医薬上許容されるエステル； （ｖ）式(III)で示される化合物の医薬上許容される塩； （vi）式(III)で示される化合物のδ−ラクトン； （vii）式(IV)： ［式中、 Ｑ₁およびＱ₁'は、水素、ハロゲン、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基であり； Ｑ₇、Ｑ₇'、Ｑ₈およびＱ₈'は、水素、ハロゲン、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基 もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基であり； Ｑ₉は、水素、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシアルキル 基もしくは(２−メトキシエトキシ)メチル基である］ で示されるテトラゾール誘導体； （viii）式(IV)で示される化合物の医薬上許容される塩； （ix）式(IV)で示される化合物のδ−ラクトン； （ｘ）式(Ｖ)： で示されるピリジン誘導体； （xi）式(Ｖ)で示される化合物の医薬上許容される塩； （xii）式(Ｖ)で示される化合物のδ−ラクトン； （xiii）式(VI)：で示されるピロール誘導体； （xiv）式(VI)で示される化合物の医薬上許容される塩； （xv）式(VI)で示される化合物のδ−ラクトン。 式(II)から(VI)に対応する化合物は、少なくとも２つのキラル炭素を有してお り、化合物(II)から(Ｖ)は、シス形またはトランス形で存在し得る。成分（ｂ） は、化合物(II)から(VI)の異性体またはその混合物から選択され得る。 化合物(II)から(VI)は、文献に開示されている。さらに詳しくは、式(III)で 示されるインドール誘導体は、WO 84/02131に開示されており、式(IV)で示され るテトラゾール誘導体は、EP 658550に開示されており、式(Ｖ)で示されるピリ ジン誘導体は、DE 4040026に開示されており、式(VI)で示されるピロール誘導体 は、EP 409281に開示されている。 Ｒ₄が水素またはメチル基である式(II)で示されるナフタレン化合物は、EP 33 538に開示されているか、または、この文献に記載されている方法に従い、また は、部分合成により、または、例えばメバスタチンの合成の場合（J．Am．Chem ．Soc.，1981，6538；同書，1982，4251）またはロバスタチンの合成の場合（Te trahedron Letters．1983，24，1811）など、場合によっては全合成により、製 造されてもよい。シンバスタチンは、また、EP33538に開示されている。 Ｒ₄がヒドロキシルである式(II)で示されるナフタレン化合物は、GB 2,077,26 4に開示されている。これらの化合物のうち、ナトリウム塩の形態で用いられる プラバスチンは、特に好都合な成分（ｂ）を構成する。 式(III)で示されるインドールのうち、ラセミまたは光学活性(Ｅ)形の、Ｒ^o が４−フルオロフェニルであり、Ｒ'がイソプロピルであり、Ｘがエチレンであ り、Ｑ₂、Ｑ₃およびＱ₆が水素である式(III)で示される化合物およびその医薬上 許容される塩は、本発明の医薬組成物について特に好都合な成分（ｂ）を構成す る。 式(IV)で示されるテトラゾール誘導体のうち、ラセミまたは光学活性な、好ま しくは(βＲ,δＳ)、(Ｅ)形の、Ｑ₁およびＱ₁'が各々フッ素原子であり、Ｑ₇、 Ｑ₇'、Ｑ₈およびＱ₈'が水素であり、Ｑ₉がメチル基である式(IV)で示される化合 物およびその医薬上許容される塩、特にアミノ酸との塩もまた、本発明の医薬組 成物について特に好都合な成分（ｂ）を構成する。 ラセミまたは光学活性な、好ましくは(βＲ,δＳ)、(Ｅ)形の、式(Ｖ)で示さ れるピリジン誘導体またはセリバスタチン、および、その医薬上許容される塩は 、本発明の医薬組成物について別の好都合な成分（ｂ）を構成する。 アトルバスタチンとして知られている式(VI)で示されるピロール誘導体のδ− ラクトンは、本発明の医薬組成物についての好都合な成分（ｂ）を構成する。 好都合な態様によると、本発明の組成物は、成分（ａ）としてチクロピジン塩 酸塩および成分（ｂ）としてシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムを 含有する。好ましくは、かかる組成物は、チクロピジン塩酸塩１００〜２５０mg およびシンバスタチンまたはプラバスタチン１０〜４０mgを含有する。 別の好都合な態様によると、本発明の組成物は、成分（ａ）としてクロピドグ レル硫酸水素塩および成分（ｂ）としてシンバスタチンまたはプラバスタチンナ トリウムを含有する。好ましくは、かかる組成物は、クロピドグレル硫酸水素塩 １０〜７５mg（遊離塩基として計算する）およびシンバスタチンまたはプラバス タチン１０〜４０mgを含有する。 本発明による活性成分の組合せを薬理実験に付した。 実験を行って、ウサギの頚動脈の内皮破壊（de-endothelialization）に続い て生じる血管壁筋肉細胞の増殖についての試験を行った。すなわち、体重２.５ −３kgのニュージーランドウサギにコレステロール２％および落花生油６％を含 有する人工飼料を与えた。該動物をクロピドグレル（５mg／kg／日）で経口処置 した。該動物を同時にシンバスタチン（５mg／kg／日）で経口処置した。該化合 物は、内皮の損傷の２日前から２週間毎日投与した。従前に開示された方法（Fi shmanら，1993，13，171-1179）に従って風乾させることによりウサギの頚動脈 の筋内膜増殖（myointimal proliferation）を引き起こした。該動物をペントバ ルビタールナトリウム（３０mg／kg、i.v.）で静脈内麻酔し、左頚動脈を単離し た。該動脈の近位に皮下注射器（２７ゲージ）を挿入し、遠位にも挿入した。単 離した動脈区域からその血液を除去し、生理食塩水で洗浄し、それに乾燥空気流 を通過させることにより（２４０ml／分で５分間）内皮損傷を誘発した。次いで 、針を引き出し、血液循環を再確立させ、切開部を閉じた。損傷から１４日後、 該動物を麻酔した（ペントバルビタールナトリウム、３０mg／kg、i.v.）。動脈 区域を単離し、生理食塩水ですすぎ、１０％ホルムアルデヒド溶液中で１８時間 インキュベートした。次いで、該動脈区域をエタノール中で脱水し、パラフィン 中に封入し、ミクロトームで切断し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。画 像分析（Ｂiocom Ｉmagenia 5000、ライオンズ（Ｌyons）、フランス）により内 側面および内膜面を定量化した。 表１に示される結果は、ウサギにおいて毎日経口投与されたクロピドグレルお よびシンバスタチン（５mg／kg／日）が空気流れによる内皮損傷後の平滑筋細胞 の増殖を阻害することを示す。 全てのケースにおいて、クロピドグレルおよびシンバスタチンの共投与は、に より、平滑筋細胞の増殖に関して有意な相乗効果が生じた。すなわち、該生成物 を組み合わせて投与した場合、得られた抗増殖効果は、常に、別々に投与された ２つの試験生成物の効果の単純合計よりも高かった。 表中の値は、平均値±標準誤差（ｎ＝１０）である。 さらにまた、本発明の組成物の抗血栓症効果は、Umetsuら（Thromb. Haemostas.，1978，39，74-83）により開示されたように、ウサギの頚動脈と頚 静脈との間に移植された動静脈シャント中にある絹糸上での血栓の形成について の試験において示された。体重２.５〜３kgのニュージーランドウサギを処置し た。ペントバルビタールナトリウムの皮下投与（３０mg／kg）により該動物に麻 酔した。長さ５cmの絹糸を含んでいる長さ６cmの中央部（内径：０.９mm）によ り付着された２本の長さ１２cmのポリエチレンチューブ（内径：０.６mm；外径 ：０.９mm）を右頚動脈と左頚静脈との間に置いた。次いで、該シャントの中央 部を所定の位置に置き、該シャント中に２０分間血液を循環させた後、回収した 。次いで、絹糸上に存在する血栓の重量を測定した。 空気流による内皮の損傷後の平滑筋細胞の増殖に関して測定された該効果の場 合と同様の方法で、クロピドグレルの抗血栓症活性は、シンバスタチンとの組合 せにより増強された。これらの条件下で、平滑筋細胞の増殖に関すると同様に、 有意な相乗効果が観察された。得られた結果を下記表２に示す。 表中の値は、平均値±標準誤差（ｎ＝５）である。 チエノピリジンとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子との組合せは、慣用的 な医薬賦形剤と混合して、経口的または非経口的に、特に経口的に使用され得る 医薬組成物に製剤化される。 本発明の課題である医薬組成物は、好ましくは、上記で特定されたように予め 決定された量の活性成分を含有する投与単位の形態をとる。経口投与用単投与形 態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および微粒剤からなる。 固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主要な活性成分を、ゼラチン、デン プン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医 薬ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適当な物質で被覆され得 るか、または、別法としては、持続型または遅延型活性を有し、かつ、連続的に 予め決定された量の活性成分を放出するように処理され得る。 ゼラチンカプセル調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼ ラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことにより得られる。 活性成分は、また、適宜１種類以上のビヒクルまたは添加剤を用いて、マイク ロカプセル剤の形態で製剤化されてもよい。 該組合せの活性成分は、シクロデキストリン、例えば、α−、β−もしくはγ −シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまた はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態を取ることもできる。 本発明の医薬組成物の調整のための活性成分の組合せの製剤化において、組合 せの成分（ａ）および（ｂ）の性質が留意されるであろう。成分（ａ）、すなわ ち、チエノピリジンは、好ましくは、医薬上許容される酸との付加塩の形態で用 いられる。例えば、好ましい成分（ａ）は、チクロピジン塩酸塩およびクロピド グレル硫酸水素塩であり、これらは、酸性化合物である。 通常、医薬上許容される酸との付加塩の形態のチエノピリジンは、ＨＭＧ−Ｃ ｏＡレダクターゼ阻害因子と化学的に適合できない。しかしながら、後者のいく つかは、例えばプラバスタチンナトリウムの場合のように、アルカリ金属との塩 の形態で用いられる。したがって、文献からよく知られている技術に従って分離 された活性成分を維持するのが好ましい。 かくして、チエノピリジンおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子の組合 せを含有する医薬投与形態は、例えば、一がチエノピリジンを含有しており、他 方がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子を含有している２つの錠剤を含有する 透明または不透明なゼラチンカプセルとして提供され得る。この提供は、一般的 に用いられる医薬投与形態で組合せを構成する２つの活性成分を用いるという利 点を有しており、各錠剤を、２つの活性成分の直後放出または別々の時間にわた るプログラム放出を可能ならしめるフィルムで被覆することができる。 本発明の組合せを含有する医薬投与形態は、二層または三層錠剤として、特に 成分を１回以上の打錠に付すことにより調製される錠剤として提供され得る。か かる投与形態の結果は、フィルムなどにより層が分離されている二層錠剤、また は、一の錠剤が他の錠剤の内側にあり、適宜この２つの部分が別々に着色されて いるものであってよい。 本発明の組成物の他の医薬投与形態は、２つの成分のうち一方を含有する内部 ゼラチンカプセルならびに該最初のカプセルおよび他の成分を含有する外部ゼラ チンカプセルからなる二重ゼラチンカプセルとして提供され得る。この場合、内 部カプセルがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子を含有し、外部カプセルがチ エノピリジンを含有するのが好ましい。このタイプの医薬投与形態は、US 5,310 ,555に開示されている。 本発明の組合せでは、本発明の医薬投与形態は、好ましくは、チクロピジン塩 酸塩２５０mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム２０mg；チ クロピジン塩酸塩２５０mgおよびシンバスタチン１５mgまたはプラバスタチンナ トリウム１５mg；チクロピジン塩酸塩２００mgおよびシンバスタチン１５mgまた はプラバスタチンナトリウム１５mg；チクロピジン塩酸塩１７５mgおよびシンバ スタチンまたはプラバスタチンナトリウム２０mg；チクロピジン塩酸塩１７５mg およびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム１５mg；チクロピジン塩 酸塩２５０mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム１０mg；チ クロピジン塩酸塩２００mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウ ム１０mg；チクロピジン塩酸塩１７５mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタ チンナトリウム１０mgを含有する。チクロピジン塩酸塩２５０mgおよびシンバス タチンまたはプラバスタチンナトリウム２０mgの組合せは、また、急性状態での 治療のために考えられ得る。 本発明の他の組合せでは、医薬投与形態は、好ましくは、クロピドグレル硫酸 水素塩８７.５mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム２０mg ；クロピドグレル硫酸水素塩８１.２５mgおよびシンバスタチンまたはプラバス タチンナトリウム２０mg；クロピドグレル硫酸水素塩８７.５mgおよびシンバス タチンまたはプラバスタチンナトリウム１５mg；クロピドグレル硫酸水素塩８１ .２５mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム１５mg；クロピ ドグレル硫酸水素塩６２.５mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナ トリウム２０mg；クロピドグレル硫酸水素塩６２.５mgおよびシンバスタチンま たはプラバスタチンナトリウム１５mg；クロピドグレル硫酸水素塩９３.７５mg およびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム１０mg；クロピドグレル 硫酸水素塩８７.５mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム１ ０mg；クロピドグレル硫酸水素塩８１.２５mgおよびシンバスタチンまたはプラ バスタチンナトリウム１０mg；クロピドグレル硫酸水素塩６２.５mgおよびシン バスタチンまたはプラバスタチンナトリウム１０mgを含有する。クロピドグレル 硫酸水素塩８７.５mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム２ ０mgを含有する組合せもまた急性状態での治療のために考えられ得る。 本発明の医薬組成物は、特に、心臓血管および脳血管系の障害、例えば、例え ば不安定なアンギナ、発作、血管形成術、動脈内膜切除術もしくは金属血管内プ ロテーゼ装着後の再狭窄などのアテローム性動脈硬化症または糖尿病に関連する 血栓塞栓障害、血栓崩壊後の再血栓症に関連する、梗塞に関連する、虚血性起源 の痴呆症に関連する、末梢動脈疾患に関連する、血液透析に関連する、および、 心房性細動に関連する血栓塞栓障害、または血管プロテーゼもしくは大動脈冠動 脈ブリッジを用いる場合または安定もしくは不安定アンギナに関する血栓塞栓障 害などの病理的状態の治療において指示される。 実施例１ チクロピジン／シンバスタチン組合せ（２００mg／２０mg） １．二層錠剤製剤 層Ｎｏ．１ チクロピジン（塩酸塩） ２００.００mg 微結晶性セルロース ６９.８８mg 修飾トウモロコシデンプン ３１.２０mg ポビドン ６.２４mg クエン酸 ３.１２mg ステアリン酸 ０.７８mg ステアリン酸マグネシウム ０.７８mg 層Ｎｏ．２ シンバスタチン ２０.００mg ブチル化ヒドロキシアニソール ０.０４mg アスコルビン酸 ５.００mg クエン酸 ２.５０mg 微結晶性セルロース １０.００mg 予備ゼラチン化トウモロコシデンプン ２０.００mg ラクトース １４１.５０mg ステアリン酸マグネシウム １.００mg メチルヒドロキシプロピルセルロース １.６５mg ヒドロキシプロピルセルロース １.６５mg 二酸化チタン １.５０mg タルク ０.６０mg 黄色酸化鉄 ０.０９２mg 赤色酸化鉄 ０.０２３mg ２．方法 チクロピジン顆粒は、湿式造粒により製造される。 シンバスタチン顆粒は、湿式造粒により製造される。 ２つの顆粒は、二層錠剤の製造を可能ならしめるプレスで打錠される。 実施例２ クロピドグレル／シンバスタチン組合せ（５０mg／１０mg） １．二層錠剤製剤 層Ｎｏ．１ クロピドグレル硫酸水素塩 ６５.００mg （塩基５０mgと等価） 無水ラクトース ７２.２０mg 修飾トウモロコシデンプン ７.００mg マクロゲル６０００ ５.００mg 微結晶性セルロース ８.６０mg 水素化ヒマシ油 ２.２０mg 層Ｎｏ．２ シンバスタチン １０.００mg ブチル化ヒドロキシアニソール ０.０２mg アスコルビン酸 ２.５０mg クエン酸 １.７５mg 微結晶性セルロース ５.００mg 予備ゼラチン化トウモロコシデンプン １０.００mg ラクトース ７０.７５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５０mg メチルヒドロキシプロピルセルロース ０.８２５mg ヒドロキシプロピルセルロース ０.８２５mg 二酸化チタン ０.７５mg タルク ０.３０mg 黄色酸化鉄 ０.０４６mg 赤色酸化鉄 ０.０１１５mg ２．方法 クロピドグレル顆粒は、乾燥式造粒（圧縮）により製造される。 シンバスタチン顆粒は、湿式造粒により製造される。 ２つの顆粒は、二層錠剤の製造を可能ならしめるプレスで打錠される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/4409 31/44 ６０３ 45/06 45/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）式： ［式中、Ｒは、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル基である］ で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一；および （ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子 を含有してなる医薬組成物。 ２．成分（ａ）が活性成分１０〜２５０mgの用量で存在し、成分（ｂ）が活性 成分２〜５０mgの用量で存在する請求項１記載の組成物。 ３．チエノピリジン誘導体がチクロピジン塩酸塩である請求項１記載の組成物 。 ４．単位投与中のチクロピジン塩酸塩の量が１００〜２５０mgである請求項３ 記載の組成物。 ５．チエノピリジン誘導体がクロピドグレル硫酸水素塩である請求項１記載の 組成物。 ６．投与単位中の硫酸水素塩の量が１０〜７５mg（遊離塩基として計算した） である請求項５記載の組成物。 ７．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子が （ｉ）式(II)： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、ヒドロキシル基であるか、または、一緒になって酸素 原子を形成し、Ｒ₃は、(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルキル基、(Ｃ₃−Ｃ₁₀)シクロアルキル基 、(Ｃ₂−Ｃ₁₀)アルケニル基、フェニル基またはフェニル(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル基 であり、Ｒ₄は、水素またはメチル基もくはヒドロキシル基である］ で示されるナフタレン誘導体； （ii）Ｒ₁およびＲ₂がヒドロキシルである式(II)で示される化合物の医薬上許 容される塩； （iii）式(III)： ［式中、 置換基Ｒ^oおよびＲ'のうち一方は、構造式： （式中、Ｑ₄は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、または(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルキル基、(Ｃ₁−Ｃ4₎アルコキシ基（ｔ−ブトキシ以外）、トリフルオロメチル 基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Ｑ₅は、水素原子、塩素原 子もしくはフッ素原子、またはフェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、 Ｑ_5aは、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、 メトキシ基もしくはエトキシ基である） で示される基であり； 他方の置換基Ｒ^oおよびＲ'は、第一または第二(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基、(Ｃ₃− Ｃ₆)シクロアルキル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基または３−フェニル プロピル基であり； Ｑ₂は、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル 基、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル基、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基（ｔ−ブトキシ以外 ）、トリフルオロメチル基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり； Ｑ₃は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル 基、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり； Ｘは、メチレン基、エチレン基または１,３−プロピレン基であり； Ｑ₆は、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル基であり； ただし、 （１）Ｒ₄が水素である場合、Ｑ₅およびＱ_5aは、水素であり、 （２）Ｑ₅が水素である場合、Ｑ_5aは、水素であり、 （３）Ｑ₄およびＱ₃は、同時には、トリフルオロメチル基、フェノキシ基また はベンジルオキシ基ではなく、 （４）Ｑ₂が水素である場合、Ｑ₃は、水素であり、 （５）Ｑ₂およびＱ₃は、同時には、トリフルオロメチル基、フェノキシ基また はベンジルオキシ基ではない］ で示されるインドール誘導体； （iv）式(III)で示される化合物の医薬上許容されるエステル； （ｖ）式(III)で示される化合物の医薬上許容される塩； （vi）式(III)で示される化合物のδ−ラクトン； （vii）式(IV)： ［式中、 Ｑ₁およびＱ₁'は、水素、ハロゲン、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基であり； Ｑ₇、Ｑ₇'、Ｑ₈およびＱ₈'は、水素、ハロゲン、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基 もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基であり； Ｑ₉は、水素、または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシアルキル 基もしくは(２−メトキシエトキシ)メチル基である］ で示されるテトラゾール誘導体； （viii）式(IV)で示される化合物の医薬上許容される塩； （ix）式(IV)で示される化合物のδ−ラクトン； （ｘ）式(Ｖ)： で示されるピリジン誘導体； （xi）式(Ｖ)で示される化合物の医薬上許容される塩； （xii）式(Ｖ)で示される化合物のδ−ラクトン； （xiii）式(VI)： で示されるピロール誘導体； （xiv）式(VI)で示される化合物の医薬上許容される塩； （xv）式(VI)で示される化合物のδ−ラクトン から選択される化合物である請求項１記載の組成物。 ８．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子がシンバスタチン、プラバスタチン ナトリウム、メバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン 、式(III)［式中、Ｒ^oは、４−フルオロフェニルであり、Ｒ'は、イソプロピル であり、Ｘは、エチレンであり、Ｑ₂、Ｑ₃およびＱ₆は、水素である］で示され るラセミもしくは光学活性(Ｅ)形のインドール誘導体、該インドール誘導体の医 薬上許容される塩、式(IV)［式中、Ｑ₁およびＱ₂は、各々、フッ素原子であり、 Ｑ₇、Ｑ₇'、Ｑ₈およびＱ₈'は、水素である］で示される(βＲ,δＳ)配置の(Ｅ) 形のテトラゾール誘導体、および該テトラゾール誘導体の医薬上許容される塩か ら選択される請求項７記載の組成物。 ９．成分（ａ）がチクロピジン塩酸塩であり、成分（ｂ）がシンバスタチンお よびプラバスタチンナトリウムから選択される請求項２記載の組成物。 １０．チクロピジン塩酸塩１００〜２５０mgおよびシンバスタチンまたはプラ バスタチンナトリウム１０〜４０mgを含有する請求項９記載の組成物。 １１．成分（ａ）クロピドグレル硫酸水素塩であり、成分（ｂ）がシンバスタ チンおよびプラバスタチンナトリウムから選択される請求項２記載の組成物。 １２．クロピドグレル硫酸水素塩１０〜７５mg（遊離塩基として計算した）お よびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム１０〜４０mgを含有する請 求項１１記載の組成物。 １３．（ａ）式： ［式中、Ｒは、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル基である］ で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一；および （ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子 の組合せの抗血栓症薬の製造のための使用。 １４．（ａ）式：［式中、Ｒは、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル基である］ で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一；および （ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子 の組合せの抗アテローム薬の製造のための使用。