CZ17699A3

CZ17699A3 - Antithrombosová a antiatherogenní farmaceutická kompozice, obsahující derivát thienopyridinu a inhibitor HMG-CoA-reduktasy

Info

Publication number: CZ17699A3
Application number: CZ99176A
Authority: CZ
Inventors: Georges Daste; Jean-Marc Herbert
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 1999-05-12
Also published as: WO1998004259A1; BR9710560A; AU3852697A; NZ333826A; EP0914124B1; EE9900028A; NO990321D0; CA2261099C; IS4951A; FR2751540B1; JP3553610B2; TR199900154T2; PL188739B1; KR20000029484A; PL331339A1; HU226245B1; SK7899A3; PT914124E; CZ294664B6; ATE258052T1

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Antithrombosová a antiatherogenní farmaceutická kompozice, obsahující derivát thienopyridinu a inhibitor HMGCoA-reduktasy (57) Anotace:

Farmaceutická kompozice, obsahující /a/ thienopyridinový derivát vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a /b/ inhibitor HMG-CoA-reduktasy.

CZ 176-99 A3

Antithrombosová a antiatherogenní farmaceutická kompozice, obsahující derivát thienopyridinu a inhibitor HM&rCoA-reduktasy

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice, obsahující jako aktivní složku směs derivátu thienopyridinu a inhibitoru HMG-CoA-reduktasy·

Přesněji řečeno je předmětem tohoto vynálezu farmaceutická kompozice, obsahující

a) derivát thienopyridinu vzorce I

kde

R znamená vodík nebo skupinu alkoxykarbonylovou s jedním až čtyřmi uhlíky v alkoxylovém zbytku, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl, a

b) inhibitor HMG-CoA-reduktasy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že deriváty thienopyridinu vzorce I jsou mohutnými činidly proti shlukování krevních destiček s mechanizmem působení, lišícím se od ostatních takových činidel.

Pozoruhodnými antithrombocovými činidly jsou zvláště

5-(2-chlorbenzyl)~4,5,6,7~tetrahydrothieno Í3,2-e}-pyridin vzorce I, kde R znamená vodík, zde označovaný podle DCI (Dénomination Commune Internationale!) jako ticlopidin”, používaný ve formě hydrochloridu, a methylester kyseliny (+)-(S)-íx (2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno J3,2-oJpyridiny1-5-octové, vzorec I, R = methoxykarbonyl, označovaný dle DCI jakovlopidogrel, používaný ve formě hyd• ·· ft· ft « • · · • · · · • *

9 9 9 9 > 9

I · • · · • ·

-2gensulfátu, viz Gent a spol.. lancet 8649, 1215-1220 (1989), dále Herbert J.M. a spol., Cardiovasc.Drug Rev. 11, 180-188 (1993).

Bylo nyní zjištěno, že kombinuje-li se derivát thienopyridinu vzorce I s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy, lze pozorovat potencování účinnosti antiatherogenní obou dvou složek, zvláště pak aktivitu aditivní a/nebo synergickou těchto dvou aktivních látek na proliferování muskulárních hladkých buněk arterií králíka. Právě tak bylo zjištěno, že kombinování derivátu thienopyridinu vzorce I s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy je spojeno s aktivitou aditivní a/nebo synergickou těchto dvou účinných složek za použití zvířecího modelu s arteriální thrombosou, z čehož lze usuzovat na antithrombotickou účinnost, použitelnou klinicky jako preventivní či léčebnou.

Takže podle tohoto vynálezu se therapeuticky účinná dávka thienopyridinového derivátu vzorce I nebo některé z jeho solí, farmaceuticky přijatelných jako složka a) spojí s therapeuticky účinnou dávkou.inhibitoru HMG-CaA-reduktasy jako složky b) pro přípravu farmaceutických kompfeozic, určených k léčbě nebo prevenci atherosklerosy, post-angioplastové restenosy nebo thrombotických komplikací, tímto způsobem vzniklých. V dávkované jednotce, obsahující thienopyridinový derivát vzorce I a inhibitor HMG-CoA-reduktasy může kolísat therapeuticky účinná dávka složky a od 10 do 250 mg účinné látky, přepočteno na volnou bázi či její sůl, a therapeuticky účinná dávka složky b) může kolísat od 2 do 50 mg.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu se derivát thienopyridinu vzorce I volí s výhodou ze skupiny, kterou tvoří ticlopidin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště jeho hydrochlorid, a clopidogel a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště odpovídající hydrogensulfát. Pokud je složkou a) v dávkované jednotce hydrochlorid ticlopidinu, pak množství této účinné látky v dávce může kolísat s výhodou mezi 100 až 250 mg, φ* φ · φ φφφφ *«.» • ΦΦ φφ *· ··· ·· ··

-3přičemž výhodným obsahem je 3x50, 175, 200, 225 nebo 250 mg této látky na dávkovanou jednotku,

Pokud je složkou b) v dávkované jednotce hydrogensulfát vlopidogrelu, pak podíl této účinné látky v dávkované jednotce může kolísat s výhodou mezi 10 až 75 mg (přepočteno na volnou bázi), přičemž výhodným množstvím je podíl 25, 35, 50, 65 nebo 75 mg volné báze na dávkovanou jednotku.

Podle tohoto vynálezu je inhibitorem HMG-CoA-reduktásy látka zvolená z (i) naftalenových derivátů vzorce II

kde ^R1 ^{a R}2 znamenají vždy hydroxylovou skupinu nebo spolu dohromady atom kyslíku,

Rj znamená alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až deseti atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se dvěma až deseti atomy uhlíku, skupinu fenylovou či fenylaikylovou s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylové skupině, a

R4 znamená vodík, skupinu methylovou či hydroxylovou, (ii) farmaceuticky způsobitelné soli sloučenin obecného vzorce II, pokud R^ a R₂ znamenají hydroxylovou skupinu, (iii) indolových derivátů obecného vzorce III • « © · © · © « ·

_χΟΟΟΗ

0¾ skupinu (III) kde znamená vodík, chlor hebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však terč,-butoxylovou, trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, znamená vodík, chlor nebo fluor, skupinu fenoxylovou či bebzyloxylovou,

Qc_ znamená vodík, chlor či fluor nebo skupinu methylovou, p a ethylovou, methoxylovou nebo ethoxylovou, a druhý ze symbolů R° a R¹ znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu s jedním až šesti uhlíky, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti uhlíky, skupinu benzylovou, 2-fenethylovou nebo 3-fenylpropylovou,

Q₂ znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmiatomy uhlíku kromě skupiny terč.-butoxylove, skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou, fenamená vodík, chlor nebo fluor či alkylovou nebo alkoxy_ lovou skupinu v obou případech s jedním až třemi atomy uhlíku, skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou,

Σ znamená skupinu methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propyle• ·« «4 · 44

4 9 * «49 4 44

-5• 444 444 4 « «44 444

4 4 4 « 4 4 «44 «4 44 444 4 4 44 novou,

Qg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, to s omezeneím, že (1) Qg a Q^_a znamenají vodík, pokud R^ znamená vodík, (2) Q^_a znamená vodík, pokud Qg znamená vodík, (3) a Qg neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (4) Qg znamená vodík, znamená-li Q₂ vodík, (5) Q₂ ^a Q3 neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (iv) farmaceuticky přijatelných esterů sloučenin vzorce III, (v) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce III, (Vi) (5-laktonů sloučenin vzorce III,

alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,

Q?, Q?Q_g a Q₈' znamenají vodík, halogen nebo skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, Qg znamená vodík, skupinu alkylovou nebo alkoxyalkylovou vždy s jedním ažbctyřmi atomy uhlíku, nebo skupinu (2)-methoxyethoxy)-methylovou, (viii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce IV, (ix) -laktonů sloučenin vzorce IV (x) pyridinových derivátů vzorce V

OH

I (V)

GH XOOH

CH^ CH₂

-6• · · · • · t « • · · · • · · · · · • · • · · *

(xi) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce V (xii) ef-laktonů sloučenin vzorce V (xiii) pyrrolových derivátů vzorce VI

(VI) (Xiv) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce VI (xv) <f-laktonů sloučenin vzorce VI.

Sloučeniny vzorců II až VI obsahují nejméně dva chirální uhlíkové atomy, sloučeniny vzorců II až V mohou také stávat ve formách cis a trans. Sloučeninu (b) lze zvolit mezi isomery sloučenin II až VI nebo jejich směsmi.

Sloučeniny vzorců II až VI jsou v literatuře popsány. Zvláště pak jsou indolové deriváty vzorce III popisovány ve WO 84/02131, tetrazolové deriváty vzorci VI jsou popsány v EP 658 550, pyridinové deriváty vzorce V jsou popisovány v DE 4 040 026 a pyrrolové deriváty vzorce VI v EP 409 281.

• · 4 4

4

-7Deriváty naftalenu vzorce II, kde R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu, jsou popsány v EP 33538 nebo se dají připravit jak postupem, uvedeným v tomto podkladu, nebo semisyntézou, nebo v některých případech syntézou, jako je tomu například v případě syntézy mevastatinu, viz J.Amer,

Chem.Soc. 1981, str 6538, a tamže 1982, str.4251, nebo v případě lovastatinu, viz Tetrahedron Letters 24, 1811 (1983). Simvastatin je popsán v EP 33538.

Naftalenové deriváty vzorce II, kde R^ znamená hydroxylovou skupinu, jsou popsány v GB 2 077 264. Mezi těmito látkami představuje pravastatin, použitý ve formě sodné soli, zvláště zajímavou složku (b). Z indolových sloučenin vzorce III sloučenina, ve které R° znamená 4-fluorfenylovou skupinu, i

R isopropylovou, X ethylenovou skupinu a Q₂, a Qg znamenají vždy vodík, ve formě (E) racemické nebo opticky aktivní, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli představuje složku (b) zvláště zajímavou pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu. Mezi tetrazolovými deriváty vzorce IV je sloučenina tohoto vzorce, kde a 'znamena jí v obou případech fluor,

Qy, Qy ^z, Qq a Q_q'znamenají vždy vodík a Q_g methylovou skupinu, ve formě (Β) , racemické nebo opticky aktivní, s výhodou ( j^R),( £s), jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště s některou aminokyselinou, představují rovněž složku (b), a to zvláště zajímavou pro kompozice podle tohoto vygálezu.

Pyridinové deriváty vzorce V ve formě (B), racemické nebo opticky aktivní, s výhodou (^R),(5*S), nebo cevastatin a jejich farmaceuticky přijatelné soli představují další zajímavou složku (b) pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu.

^-Lakton pyrrolového derivátu vzorce VI, známý jako atorvastatin, představuje rovněž složku (b) velmi zajímavou z hlediska kompozic dle tohoto vynálezu.

• · · • ·· «· • 4 4 · 4 4 · • <···»» · · • · · 4 4 *·· «· 4 · *·*

-8Podle výhodného provedení obsahují kompozice dle tohoto vynálezu hydrochlorid ticlopidinu jako složku (a) a simvastatin nebo pravastatin ve formě sodné soli jako složku (b). S výhodou obsahují takové kompozice 100 až 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo sodné soli pravastatinu.

Podle jiného výhodného aspektu tohoto vynálezu obsahují kompozice hydrogensulfát clopigrelu jako složku (a) a simvastatin nebo sodnou sůl pravastatinu jako složku (b). S výho_ dou obsahují takové komppzice 10 až 75 mg (přepočteno na volnou bázi) hydrogensulfátu clopigrelu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo sodné soli pravastatinu.

Spojení těchto aktivních složek ve smyslu tohoto vynálezu bylo předmětem farmakologických studií.

Tyto studie byly prováděny proti testu peoliferace muskulárních buněk vaskulárních stěn, jak se projeví následně deendothelisací korotidní arterie králíků. Krátce řečeno: novozealandští králíci hmotnosti 2,5 až 3 kg byli krmeni syntetickou potravou s obsahem 2% cholesterolu a 6% arašídového oleje. Orálně dostávala zvířátka clopidogrel v dávce 5 mg/kg. Současně dostávala orálně simvastatin 5 mg/kg. Tyto látky byly podávány 2 dny před endotheliální lesí a denně po dva týdny. Myointimální proliferace králičí karoidy byla indukována vysušením vzduchem použitím dříve již popsaného postupu, viz Pishman a spol., Lab.invest. 32, 339-347 (1975), Herbert a spol. 13, 1171-1179 (1993). Intravenosne byla provedena anestesie pentobarbital-natriem (30 mg/kg, i.v.) a levá karotida byla izolována. Hypodermická injekční jehla (velikost 27) byla vsunuta do nejblizší části arterie, právě tak jako do části vzdálené. Takto izolovaný arteriální segment byl zbaven krve, promyt fyziologickým sérem a endotgeliální poranění bylo vyvoláno průchodem proudu suchého vzduchu (240 ml/min po 5 minut). Zasunuté jehly byly potom vyjmuty, krevní oběh byl obnoven a řez uzavřen. 14 dní po lesi došlo opět k anestezi zvířátek (pentabarbital-natriům, 30 mg/kg). Segment

♦ ftft arterie byl izolován, propláchnut fyziologickým sérem a inkubován po 18 hodin v 10%ním roztoku formaldehydu. Potom byly arteriální segmenty dehydratovány ethanolem, vloženy do parafinu, eozřezány mikrotomem a vybarveny použitím hematoxylin.eosinu. Mediální a vnitřní povechy byly kvantitativně vyhodnoceny použitím kontrastní, obrazové analyzy (Biocom imagenia 5000, Lyon, Francie).

Výsledky, jak jsou uvedeny v tabulce 1 dokazují,že clopidogrel a simvastatin (ř mg/kg) podávané orálbě denně králíkům inhibují proliferaci volných muskulárních buněk v důsledku lese endothelia proudem vzduchu.

Ve všech případech byl výsledkem současného podávání clopidogrelu a simvastatinu synergický efekt proti proliferování volných muskulárních buněk. Tedy pokud byly uvedené produkty podávány společně, byl dosažený antiproliferativní účinek vždy vyšší ve srovnání s účinky, jak byly pozorovány při testování těchto dvou látek, podávaných odděleně.

Tabulka 1

Vliv produktů samotných a spojených ve srovnání s myointimální proliferaci v důsledku lese vaskulárního endothelia.

Produkt Dávka ·%

Clopidogrel 5mg/kg/J

Simvastatin ’’

Clopidogrel + Simvastatin 5+5 mg/kg/J

Inhibování myointimální proliferace ± 4 % t 7 % ± 9 %

Hodnoty v tabulce jsou středními hodnotami i standartní chyby (n = 10)

Jinak dále antithrombotický účinek spojených látek dle tohoto vynálezu byl sledován testem tvorby thrombu na hedvábném vláknu na arteriové-vénové bočnici, vsunuté mezi korotidní arterii a jugulární vénu králíka, jak to popsal Umetsu a spol., Thromb.Haemostaá. 39 , 74-83 (1978). Byli použiti novozealandští králíci hmotnosti 2,5 až 3 kg. Anesthese • · • · · 9

999 9 99 • 9 • 99 99 • «« ·· • · · « » ·

9 9 9 9

99999 · • 9 9 9

999 99 99

-10zvířat byla provedena subkutánním podáním pentobarbital-natria (30 mg/kg). Mezi pravou karotidní arterii a levou jugulární vénu byly vsunuty dvě polyethylenové trubičky délky 12 cm (vnitřní průměr 0,6 mm,vnější průměr 0,9 mm), napojené ve střední části délky 6 cm (vnitřní průměr °,9 mm), obsahující hedvábné vlákno délky 5 cm. Střední část v

bočnice byla potom umístěna a opět odňata za 20 minut cirkulace krve bočnicí. Hmotnost thrombu na hedvábném vláknu byla potom zjištěna.

Stejným způsobem, jako tomu bylo v případě měření proti proliferaci volných muskulárních buněk v důsledku lesí endothelia proudem vzduchu,byla antithrombotická účinnost clopidogrelu potencována ve spojitosti s simvastatinem. Za takových podmínek, právě tak jako při porovnávání s proliferováním volných muskulárních buněk byl pozorován významný synergický účinek. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Vliv produktů jako takových a pospolu proti tvorbě

arteriálního thrombu na implantovaném hedvábném v arterio-vénové bočnici králíka.	vlákně
Produkt	Dávka	% Inhibování
Simvastatin	5 mg/kg	thrombosy 15 - 4 %
Clopidogrel	tt	34 í	4 %
Clopidogrel + tin	Simvasta- 5+5 mg/kg	72 ±	5%

Hodnoty v tabulce jsou hodnotami středními i standartní chyba (n = 5).

Přípravek s obsahem thienopyridinu a inhibitoru HMG-CoAreduktasy se formuluje do formy farmaceutických kompozic, použitelných orálně nebo parenterálně, zvláště pak orálně ve směsi s klasickými farmaceutickými excipientii.

-11Uvedené farmaceutické kompozice, předmět tohoto vynálezu, jsou obvykle ve formě dávkovaných jednotek, obsahujících předem určená množství aktivních látek, jak to bylo upřesněno zde výše. Použitelné formy pro parenterální podávání zahrnují produkty lisované, želé, prášky, granulky a mikrogranulky.

Pokud se připravuje kompozice ve formě slisované, pak se nejdříve smíchá hlavní aktivní složka s farmaceuticky vhodným nosičem, jako je želatina, škrob, laktosa, horečnatá sůl kyseliny stearové, telek, arabská guma či pod.

Lze zapracovat do lisovaných produktů sacharosu a ostatní jinak vhodné látky nebo je lze ba i zpracovat tak, že se docílí prodloužená nebo opožděná aktivita a tím, že se účinné látky uvolňují v předem stanoveném množství.

Příprava kapslí se provádí tak, že se smíchají účinné, tedy aktivní látky s ředidlem a směsí se plní prázdné nebo duté kapsličky.

Účinnou složku lze rovněž upravit dp formy mikrokapslí, případně s jedním či více podklady či přísadami.

Účinné složky dle tohoto vynálezu lze rovněž podávat ve formě komplexu s cyklodextrinem, například s nebo

Τ'-cyklodextrinem, 2-hydr oxy propyl- [b-cyklodextrinem nebo methyl--cyklodextrinem.

Při přípravě formulací, obsahujících aktivní látky pro farmaceutické kompozice dle tohoto vynálezu se bere zřetel na povahu složek (a) a (b) v jejich směsi. Složka (a), tedy thienopyridin se použije s výhodou ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Tak například výhodnými složkami (a) jsou hydrochlorid clopidinu a hydrogensulfát clopidogrelu, které mají slabě kyselý charakter.

Obvykle thienipyridiny ve formě jejich afičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nejsou chemicky inkompatibilní s inhibitory HMG-GoA-reduktasy. Nicméně některé z ♦ · · · 4

4

444 444 • 4

4 4 4

-12posléze uvedených látek se použijí ve form+ solí alkalických kovů, jako je tomu například v případe pravastatin-natria.

Je tedy výhodné udržovat od sebe účinné látky oddělené podle postupů, dobže z literatury známých.

Farmaceutický přípravek, obsahující spolu thienopyridin a inhibitor HMG-CoA-reduktasy, může být upraven do formy kapsle, průhledné či nikoli, obsahující dvě slisované hmoty,_jednou jest thienopyridin a druhou inhibitor HMG-CaO-reduktasy. Takový přípravek má svoji výhodu v tom směru, že se použijí obě dvě hlavní účinné složky ve farmaceutické formě, průběžně používané, přičemž každou stlačenou účinnou složku lze vyjmout z obalu, což dovoluje bezprostřední uvolnění v

dvou aktivních složek, i když jejich uvolňování bylo naprogramováno v lišících se časech.

Jinou prezentací je použití kapslí, obsahujících směs mikrogranulek, z nichž některé obsahují thienopyridin a druhé ufeavírají inhibitor HMG-CoA-reduktasy s tím, žentyio mikrogranulky lze vyjmout z kapsle, což dovoluje bezprostřední nebo naprogramované uvolnění aktivních principů.

Farmaceutická forma, obsahující směs dle tohoto vynálezu, se můře prezentovat také jako kombinace dvou či tří vrstev, přesněji řečeno jako stlačený útvar, získaný více než jedním lisováním. Výsledkem takové formy je výtlaček se dvěma vrstvami, které jsou případně odděleny blankou s tím, že jedna vrstva je natlačena na druhou, přičemž obě dvě mohou být případně vybarveny jinak·

Jinou farmaceutickou formou pro sestavu účinných látek dle tohoto vynálezu je dvojitá kapsle, jež sestává z vnitřní želatinové kapsle s obsahem jedné z obou dvou složek, a vnější kapsle, obsahující vnitřní kapsli a druhou složku. V takovém případě je výhodné, aby vnitřní kapsle obsahovala inhibitor HMG-CoA-reduktasy a vnější thienopyridin. Jedna taková farmaceutická forma je popisována v US pat.spise 5 310 555.

-13V sestavách dle tohoto vynálezu obsahují farmaceutické formy dle tohoto vynálezu s výhodou 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria,

250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatinu nebo 15 mg pravastatin-natria, 200 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatinu nebo 15 mg pravastatin-natria, 175 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 175 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria,

200 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 175 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria,. Směsi s obsahem 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria jsou právě tak vhodné pro therapeutické účely.

Podle jiných aspektů dle tohoto vynálezu obsahují farmaceutické formy s výhodou 87,5 mg hydrogensulfátu clipidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria,

81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria, 93,75 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mh simvastatinu nebo pravastatin-natria, 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria,

81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg_simvastatinu nebo pravastatin-natria, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg somvastatinu nebo pravastatin-ngtria. Směsi, obsahující

87,5 mg hyxrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria jsou právě tak vhodné pro therapeutické účely.

· 44 ··

4 4 4 4 444*

44 4 4444

4444 44 444 444

4 4 4 4 4

444 44 44

-14Farmaceutické kompozive dle tohoto vynálezu jsou zvláště indikovány při pathologických stavech, jako jsou potíže kardiovaskulárního nebo serebrovaskulárního systému, jako jsou thromboembolické svízele ve spojitosti s atherosklerosou nebo cukrovkou, jako je nestabilní angina, mozková příhoda, restenosa po angioplastice,endarterektomie nebo vložení kovových endovaskulárních protéz, rethrombosa po thrombolyse, infarkt, demence ischemického původu, arterielní periferní onemocnění, hemodialysa, aurikulární fibrilace, nebo použití vaskulárních protéz, aorto-koronárních přemostění.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sestava ticlopidin/simvastatin (200 mg/20 mgfl. Stlačená sestava se dvěma vrstvami Vrstva č.l

hydrochlorid ticlopidinu	200,00	mg
mikrokr ystalieká celulosa	89,88	mg
modifikovaný kukuřičný škrob	31,20	mg
polyvidon	6,24	mg
kyselina citrónová	3,12	mg
kyselina stearová	0,78	mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové	0,78	mg
Vrstva č.2
simvastatin	20,00	mg
butylhydroxya nisol	0,04	mg
kyselina askorbová	5,00	mg
kyselina citrónová	2,50	mg
mikrokrystalieká celulosa	10,00	mg
předželatinovaný kukuřičný škrob	20,00	mg
laktosa	141,50	mg

• ©

-15pokrač.příklad 1, složka vrstva 2

hořečnatá sůl kyseliny stearové	1,00 mg
methylhydroxypropylcelulosa	1,65 mg
hydroxypropylcelulosa	1,65 mg
oxid titaničitý	1,50 mg
talek	0,60 mg
žlutý oxid železitý	0,092 mg
červený oxid železitý	0,023 mg

2. Postup při provádění:

Připraví se granule ticlopidinu granulováním na vlhka připraví se granule simvastatinu granulováním za vlhka obě dvě granule se stlačí lisem, dovolujícím výrobu stlačených dvou vrstev·

Příklad 2

Sestava clopidogrel/simvastatin (50 mg/10 mg)

Stlačená sestava se dvěma vrstvami

Vrstva č.l hydrogensulfát clopidogrelu 65,00 mg (odpovídá 50 mg báze) bezvodá laktosa 72,20 mg

modifikovaný kukuřičný škrob macrogel 6000 mikrokrystalická celulosa hydrogenovaný ricinový olej	7,00 mg 5,00 mg 8,60 mg 2,20 mg
Vrstva č.2
simvastatin	10,00 mg
butylhydroxyanisol	0,02 mg
kyselina askorbová	2,50 mg
kyselina citrónová	1,75 mg
mikrokrystalická celulosa	5,00 mg
předželátinovaný kukuřičný škrob	10,0° mg
laktosa	70,75 mg

-16• ·9 • · a 9 • · ·

999 99 99 ···

99

9 9 9

4 9 9

9*9 999

9

99 pokrač.příklad 2, vrstva 2

horečnatá sůl kyseliny stearová	0,50 mg
methylhydroxypropylcelulosa	0,825 mg
hydroxypropylcelulosa	0,825 mg
oxid titaničitý	0,75 mg
talek	0,30 mg
žlutý oxid želežitý	0,046 mg
Červený oxid železitý	0,0115 mg

Postup při provádění granule clopidogrelu se připraví granulováními za sucha granule simvastatinu se připraví granulováním za vlhka obě dvě granule se slisují na lisu, dovolujícím výrobu komprimovaných dvouvrstvých přípravků.

' ^ΛΠ'^ΝΝΝΤΜί KANCELÁŘ ^{! M} C’ . \V

- _í>:!

^Í2Í! Ní i ΗΠ ?, Hálkova 2 Goaká rooLiblika 'Ρ'Μ χ • ·» 0*0 ·· 00 • 0 0« 0 0 00 0 0 0 0 ··· 0 0 · 0 · 0 · • 000 0 0 0 0 0 000 000 • · · t t · ·

00* ·· 0* 000 00 00

Claims

PATENTOVÍ N / R O K Y

1. Farmaceutická kompozice, obsahující (a) derivát thienopyridinu vzorce I kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo některou z farmaceuticky přijatelných solí, a (b) inhibitor HMG-CoA-reduktasy.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje složku (a) v dávce mezi 10 až 250 mg jako složku účinnou a složku (b) v dávce 2 až 50 mg jako látku účinnou.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako derivát thienopyridinu hydrochlorid ticlopidinu.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochlorid ticlopidinu v dávkované jednotce 100 až 250 mg.
5· Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako derivát thienopyridinu hydrogensulfát clopidogrelu.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství hydrogensulfátu v dávkované jednotce činí 10 až

75 mg (přepočteno na volnou bázil
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako HMG-CoA-reduktasu sloučeninu, zvolenou z (i) derivátů naftalenu obecného vzorce II (II) » ftft • · · « · · »· ftftft kde

R^ a R₂ znamenají oba hydroxylovou skupinu nebo dohromady atom kyslíku, R^ znamená skupinu alkylovou s jedním a> deseti atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se třemi až deseti atomy uhlíku, alkénylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylalkylovou s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylovem zbytku, a

R^ znamená vodík, skupinu methylovou nebo hydroxylovou, (ii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce II, pokud R^ a Rg znamenají hydroxylovou skupinu (iii) derivátů indolu obecného vzorce III

OH θ^Η

JH ^COOH ^CIÍ2 (III)

Q.

kde jeden ze symbolů R° a R znamená skupinu struktury kde % znamená vodík, chlor nebo fluor či skupinu alkylovou s

-19jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikolA však terc.-butoxylovou, trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou, znamená vodík, chlor, brom nebo skupinu fenoxylovou či benzyloxylovou, znamená vodík, chlor, fluor, skupinu methylovou, ethylovou methoxylovou či ethoxylovou, •I kde druhý ze symbolů R° a R^x znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu s jedním až ěsti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu benzylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou,

Q₂ znamená vodík, fluor, chlor nebo skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nikoli však skupinu terc.-butoxylovou, dále skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou ei benzyloxylovou, znamená vodík, chlor, fluor, skupinu alkylovou či alkoxylovoů vždy s jedním až třemi atomy uhlíku, fenoxylovou či benzyloxylovou,

X znamená skupinu methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propylenovouu, Qg znamená vodík nebo skupinu alkylovou s jedním až třemi atomy uhlíkum to s omezením, že (1) a Q^_a znamenají vodík, pokud R^ znamená vodík, (2) Qj>_a znamená vodík, pokud znamená vodík, (3) a neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou nebo benzyloxylovou, (4) Q-j znamená vodík, pokud Q₂ znamená vodík, (5) Q₂ a neznamenají současně skupinu trifluormethylovou, fenoxylovou či benzyloxylovou, (iv) ' farmaceuticky přijatelných esterů sloučenin vzorce III (v) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce III (vi) <$-laktonů sloučenin vzorce III (vii) tetrazolových derivátů vzorce IV

OH (IV) kde ⁰ ^1 * ^znaK1Qna3Í vodík, halogen, skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,

Qy> Qy % Qg ^a Qg'znamenají vodík, halogen, skupinu alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku Qg znamená vodík, skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu alkoxyalkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo (2-methoxyethoxy)-methylovou, (viii) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce IV (ix) i-laktonů sloučenin vzorce IV (x) pyridinových derivátů vzorce V

P

COOH (xi) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce V (xii) (ý-laktonů sloučenin vzorce V (xiii) pyrrolových derivátů vzorce VI • · «· 9 ·» 4«

4 4 4 « Μ 4φ44 ·· 44 4 4 4 9 4

444 4 4 9 4 4 «44 444 • 4 4 4 4 4

4 4« «4 444 «4 44 (VI) (xiv) farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce VI, (xv) <5*-laktonů sloučenin vzorce VI
8, Kompozoce podle nároku 7, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA-reduktasy je zvolen mezi simvastatine,, pravastatin-natriem, mevastatinem, Iavastatinem, cerivastatinem, atorvastatinem, derivátem indolu vzorce III, kde R° znamená skupinu 4-fluorfenylovou, R^z isopropylovou,

X znamená skupinu methylenovou a Q₂, Q^ a Qg znamenají vodík ve formě (E) racemické nebo opticky aktivní, farmaceuticky způsobilými solemi uvedeného indolového derivátu, tetrazolovým derivátem vzorce IV, kde Q^ a Q^' znamenají v obou případech fluor, Qy, Qy/ Qg a Q_g'znamenají vodík,, ve formě (E) ’ konfigurace (β>R), ( J15) a solí, farmaceuticky způsobilých uvedeného tetrazolového derivátu.
9. Kompozice podle nároku 2, vyzhačující se tím, že složkou (a) je hydrochlorid ticlopidinu a složkou (b) je simvastatin nebo pravastatin-natrium»
10_o Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria.
11. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako složku (a) hydrogensulfát clopidogrelu a jako složku (b) simvastatin nebo pravastatin-natrium.
12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 75 mg (přepočteno na volnou bázi) hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 až 40 mg simvastatinu nebo pravastatin-natria.

-22* »· «· # ·> 44 «44 · · β 9 · 4 4 4 · • · 4 4 » · ,* · « 444 «44

4 4 4 * · « « •44 4« ·· 444 44 ·4
13· Využití pro výrobu antithrombotického léku spojení (a) derivátu thienopyridinu vzorce I R kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo odpovídajících farmaceuticky vhodných adičnich solí, a (b) inhibitoru HMG-CaO-reduktasy.
14·» Využití pro výrobu antiatherogenného léku spojení (a) derivátu thienopyridinu právě uvedeného vzorce I kde R znamená vodík nebo alkoxykarbonylovou skupinu s jedním