TW442289B - Antithrombotic pharmaceutical composition - Google Patents

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442289 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（1 本發明係有關-種醫藥组合物，其含有 物及㈣抑制劑之組合當作活性成分。 更特κ本發明（王題爲~種醫藥组合物，其包含 ⑻如下式p塞吩弁P比咬街生物

其中R是氫或(C,-。)烷氧羰基，或其醫藥上可接受之鹽 類之一；及 (b) Η M G - C ο A還原酶抑制劑。 式⑴爲。塞吩幷吡啶衍生物已知爲強效之血小板凝集抑 制劑，其作用所經之作用機轉不同於其他血小板凝集抑 制劑。 這些化合物特定言之，式（I)*R爲氫之5_(2_氣-苄 基）-4,5,6,7-四氫噻吩幷[3,2_c]吡啶，下文中以其國際 非專利名（INN) “地克吡啶（t i c10 p丨d i n e )，，稱呼，以鹽酸 鹽型式使用’及式（I)中r爲甲氧羰基之（ + )_[甲基（s)_a_ (2 :氟苯基）-4,5，6，7 -四氫，塞吩幷[3,2 - c ]-吡啶-5 -炔乙酸 甲酯]，下文中以其INN名稱“氣吡哆格雷 (clopidogrel)”稱呼，以硫酸氫鹽型式使用，爲優越之 抗血栓形成劑。（金特（Gent)等人，Lancet, 1989, 8649， 1215-1220-J-M.赫伯特（Herbert)等人， 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX2.97公釐） -------^----^------T-----.4. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本育) Α42289 --------------- 87 五、發明説明（2 ) 一 ' '~~" —

Cardiovasc. Drug Rev·，1 993，11，1 80- 1 8 8)。 現己發現’併用式（I)噻吩幷吡啶衍生物及hmg-c〇a 還原酶抑制劑時，可加強這二種化合物之抗粥瘤形成之效 力’更特定言之，這二種活性成份對兔子動脈平滑肌細胞 的增生作用，具有加成及/或增效作用。 亦發現’式（I)嘍吩幷吡啶衍生物及HMG-CoA還原酶 抑制劑之組合在動脈栓塞（其爲預防性或治療性臨床抗血 检活性之前兆）之動物模式中，可使此兩種活性成分具有 加成及/或增效作用。 因此根據本發明，由醫療有效劑量之式（I)嘍吩弁吡啶 衍生物或其醫療上可接受之鹽類之一[⑻成份]與醫療有效 劑量之HMG-CoAit原酶抑制劑[⑸成份]组合，製成醫藥 組合物，用於治療或預防動脈硬化，血管造形術後再狹窄 或其所造成的栓塞併發症。 在包含式（I)嘍吩并吡啶及HMG- Co A還原酶抑制劑之 組合的劑量單位中，⑻成份之醫療有效劑量分（以游離態 鹼或鹽類計算）可在1 〇到2 5 0毫克活性成份之間變化，而 (b)成份之醫療有效劑量則在2到5〇毫克活性成份之間變化。 依據本發明’式（I)嘧吩幷吡啶衍生物較佳選自地克竹匕 啶及其醫藥上可接受之鹽類，特定言之地克吡啶鹽酸鹽’ 及氣说哆格雷及其醫藥上可接受之鹽類，特定言之氣吡今 格雷硫酸氫鹽。 當劑量單位中之⑻成份是地克吡啶鹽酸鹽時，在劑量單 位中活性成分的量宜在100到250毫克之間變化，每劑量 ，5- - . _ 本紙張尺度朝til辟標準（CNS ) ( ·Χ297公楚） • I · -8 I J-li In 經濟部_央標準局員工消費合作社印裳 II----^------訂——丨----------------------- (請先閱讀#面之注意事項再續爲本頁.} 442289 A7 B7 五、發明説明（3 ) 單位中該活性成分含量是150，175，200，225或250毫 克較佳。 當劑量單位中⑻成份是氣吡哆格雷硫酸說鹽時，劑量單 位中此活性成分的含量宜在10至75毫克（以游離態鹼計算） 之間變化，每劑量單位中該活性成分含量爲2 5，3 5， 5〇，65或75毫克游離鹼較佳。 依據本發明’ Η M G - C ο A還原酶抑制劑宜爲選自下列之 化合物 ， (I)式（II)萘衍生物

----^---^-----^------ΐτ------ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本J 經濟部中央祿準局員工消費合作社印策 其中Rt及R2是羥基或共同形成氧原子， 垸基’（C3-Cl0)環烷基，（c2-c10)-烯基，苯基或苯基 d-Ca)烷基及R4是氫或甲基或羥基； (ii) 式（II)化合物之醫藥上可接受之鹽類，其中r,&R2 是超基： (iii) 式（HI)啕哚衍生物 -6- 本纸張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A#規格（2)〇χ297公釐） f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 4 42 28 9 五、發明説明（4 )

Η Ν β ο-乂-Q CH Η Η, o — c \ 其中 -r。及fr取代基之 是如式

XOOH

(HO

Q,a 基團 其中q4是氫，氣或氟原子或（κ4)烷基，（c,-C4) 規氧基（但不爲第三丁氧基）^三氟甲基，苯氧基或ΐ 氧基，Q5是氫，氣或氟原子或苯氧基或芊氧基及Q5a 是氫，氣或氟原子或甲基，乙基，甲氧基或乙氧基； 及其他取代基R°及R'是第一或第二（C i - C 6)烷基， (C3-C6)-環烷基，芊基，2-苯基乙基或3-苯基丙基： -Q2是氫，氟或氣原子或（Κ4)烷基，（C3-C6)環虎 基，（Ci-C4) -烷氧基（但不爲第三丁氧基），三氟曱 基，苯氧基或芊氧基； -Q3是氫，氣或氟原子或（CrC3)烷基，（Ct-C3)烷氧 基，苯氧基或芊氧基； -X是亞甲基，伸乙基或〗，3 -伸丙基； -Q6是氫原子或（Ci-CJ烷基； 其限制條件爲 ⑴當是氫，則Q5&Q5a是氫， ⑵當Q5是氫，則Q5a是氫， -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ΛΛ22Β9 a7 ------B7 _ 五、發明説明（5 ) ⑶Q4及Q3不同時爲三氟甲基，苯氧基或苄氧基， ⑷當Q2是氫’則Q 3是氫， ⑸Q2及Q3不同時爲三氟曱基，苯氧基或芊氧基： (iv) 式（III)化合物之醫藥上可接受之酯類， (v) 式（ill)化合物之醫藥上可接受之鹽類， (vi) 式（III)化合物之δ-内醋類， (v i i)式（丨V )四唑衍生物 Q/

其中 -Qi&Q!，是氫，鹵素或（Ci-Cd烷基，（Ci-CO烷氧基 或三氟甲基； -Q7，Q7…Q8，Q，是氫，鹵素或（Ci-CU)烷基或 (Ci-CU)烷氧基； -Q9是氫或（Κ4)烷基，（Ci-CO烷氧基烷基或（2-曱氧基乙氧基）甲基； (viii) 式（IV)化合物之醫藥上可接受之鹽類， (ix) 式（IV)化合物之δ-内酯類， (X)式（V)吡啶衍生物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----^---^-----^------ΐτ------^ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Δ42289 A7 B7 五、發明説明（6

OH OH I I CH CH COOH 、/ 、 〆 CH, CH, (V) (Xi)式（V)化合物之醫藥上可接受之鹽類 (xii)式（V)化合物之δ-内酯頹， (Xi'ii)式（VI) ρ比略衍生物

COOH (VI) ----------家------ΐτ------,# (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 (xiv)式（VI)化合物之醫藥上可接受之鹽類， (X v)式（VI )化合物之δ -内酯類。 相當於式（11)到（VI)的化合物含有至少兩個對掌性碳， 化合物（11)到（V)亦可能出現順式或反式型式。（b)成份可 選自化合物（11)到（VI )異構物或其混合物。 化合物（II)到（VI)已説明於文獻中。更特定言之w〇 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格U10X297公釐） A42289 A7 B7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 84/02131説明式（in)峭哚衍生物，EP 658550説明式 (IV)四唑衍生物，DE 4040026説明式（V)吡啶衍生物及 EP 409281説明式（VI)吡咯衍生物。 式（II)莕化合物説明於EP 3 3 5 3 8中，其中尺4是氫或甲 基，或者也可依照此文獻中所敘述的製造方法或部分合成 法製造，或有時候採用全合成法製造，例如合成美瓦抑制 素（mevastatin)(J. Am. Chem, Soc.，1981，653 8 ; 同上’ 1982， 4251)或洛瓦抑制素lovastatin (Tetrahedron Letters. 1 983，24, 1811)。辛瓦抑制 素（Simvastatin)在EP 3 3 5 3 8中也有説明。 式（II)萘化合物已説明於GB 2,077,264，其中R4是超 基°在這些化合物中，帕瓦抑制素（pravastatin)是以納 鹽型式使用’成爲特別有利之⑸成份。 在式（III)吲哚類中，此中R。是4_氟苯基，R,是異丙 基’ X是乙基及Q2，Q3，Q6是藏之化合物，其爲消旋性 或光學活性（E)型式，及其醫藥上可接受之鹽類，成爲特 別有利之⑸成份，用於本發明的醫藥组合物。 在式（IV)四唑衍生物中，式（^及卩】，分別是氟原子， Q7，Q7’，Q8及Q，是氫及是甲基之化合物，其爲消旋 性或光學活性，以（PR，SS)(E)型較佳，及其醫藥上可接 受的鹽類’特定言之與胺基酸形成之鹽類，也爲特別有利 的⑹成份，用於本發明的醫藥组合物。 式（V)峨淀衍生物；其爲消旋性或旋光活性，以 (PR，5S)(E)型較佳，或稱希瑞瓦抑制素 -10- ----------^------ΐτ----：__ {诗先閲讀賞面之注意事項再妒.¾本頁)

财 ϋ @ 家標準（CNS ) A4i^T (210X297公釐） ------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U2289 A7 -------- B7 五、發明説明（8 ) (cerivastatin) ’及其醫藥上可接受之鹽類，爲另一種有 利的(b)成份’用於本發明的醫藥组合物。 式（VI)吡咯衍生物的δ •内酯，已知爲阿奇瓦抑制素 (atorvastatin) ’爲有利的⑹成份，用於本發明的醫藥組 合物。 根據有利方面，本發明組合物包含作爲⑻成份的地克吡 啶鹽酸鹽及作爲(b)成份的辛瓦抑制素或帕瓦抑制素鈉。較 佳情形下’此等組合物包含i 〇 〇到2 5 〇毫克的地克吡啶鹽 酸鹽及1 0到4 0毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素鈉。 根據另一個有利方面’本發明组合物包含作爲⑻成份的 氣峨哆格雷硫酸氫鹽及作爲⑹成份的辛瓦抑制素或帕瓦抑 制素納。較佳情形下，此等組合物包含1 〇到7 5毫克（以游 離態鹼計算）的氣吡哆格雷硫酸氫鹽及丨〇到4 〇毫克辛瓦抑 制素或帕瓦抑制素納。 根據本發明之活性成份组合進行理學研究a 實施之實驗爲剝除兔子頸動脈之内皮後，施行血管壁肌 細胞之増生試驗。簡言之’用包含2 %膽固醇及6 %花生油 之合成飼料銀食體重在2.5至3公斤的.紐r西蘭兔。動物口 服氯吡哆格雷（5毫克/公斤/天）處理，同時口服辛瓦抑制 素（5毫克/公斤/天）處理，化合物在内皮損害.前2天投藥及 每天投藥達2星期。根據先前技藝所述之方法（費雪曼 (Fishman)等人，Lab. Invest., 1975，32，3 3 9-347 ;赫伯特（Herbert)等人，1 993，13，171-1179)， 在芏氣中乾燥，誘導兔子頸動脈肌血管内膜增生。動物以 -11 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐） li I ft n¾nΐτ----11 —線-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 42289五、發明説明（ 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 戊巴比妥納（30毫克/公斤’ i,v)經靜脈注射麻醉，並分 離出左頸動脈。將皮下注射針筒（27號规格）插入動脈近 側部位’亦插入遠側部位。所分離之動脈段排空血液及用 生理食鹽水洗滌，並使乾空氣流流經該動脈段，謗發内皮 傷害（240毫升/分鐘’ 5分鐘）。抽出注射針，恢復血液循 環及缝合。傷害14天後’麻醉動物（戊巴比妥納，毫克 /公斤，1. v ·)。分離動脈段，以生理食鹽水潤洗，在丨〇 % 甲齡溶液中培養1 8小時。動脈段在乙醇中脱水，包埋在 石臘中’用微切片機切片，及用蘇木伊紅染色β利用影像 分析法定量動脈中層及血管内膜表面（法國里昴市 Bio com Imageni a 5000) 〇 表1所示之結果指出每天口服氣吡哆格雷及辛瓦抑制素 (5笔克/公斤/天）之兔予可抑制平滑肌細胞在受到空氣流 損害内皮細胞後之增生作用。 在所有例子中，合併投與氣吡哆格雷及辛瓦抑制素時， 對平滑肌細胞增生作用有顯著的增效作用。亦即，當合併 投與產物時，得到之抗增生作用效果經常大於這二種試驗 產物分開使用時的單純總和。 表 1 單獨或合併使用產物對肌血管内膜在企管内皮受損後之 增生作用的影響。 、 -12- I紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A视格（2丨0X297公釐） (請先閱讀免面之.注意事項再填芙本頁) -裝- 訂---Γ. 4Λ2289 五、發明説明（ Α7 Β7 10 產 物 劑 量 經濟部中央標準爲肩工消費合作社印製 對肌血管内膜增生作 用之抑制百分比 3 1 ± 4 % 氣吡哆格雷_ !辛瓦抑制素_ 氣吡哆格雷+ 辛瓦抑制素 -------- 表中數値爲平均値±標準誤差（n = 1〇) 此外，根據本發明之組合之抗血栓效果已’於在兔子頸動 脈與頸靜脈之間植人之動靜脈分流器中所含之細絲線所造 成血拾的試驗來證明，如烏梅茲（Umetsu)等人（丁 hromb. Haemcmas·，1978, 3 9, 74 8 3 )。以體重2 5到3公斤 的紐西蘭兔作試驗。動物皮下注射戊巴比妥納（30毫克/公 斤）麻_取—支長12公分之聚乙婦管（内直徑：〇·6毫 米，外直徑· 〇 · 9毫米），以含有長5公分細絲線的長6公 分（内直徑0‘9毫米）之中間部份連接，置入右頸動脈與左 頸靜脈之間。將分流器的中間部份固定位置，待血液在分 流器中循環2 0分鐘後取出，然後測定細絲線上所形成的 血检重量。 同樣地，如同對平滑肌細胞在内皮受空氣流損害所產生 增生作用所測得之效果，併用辛瓦抑制素可力·π強氣峨今格 雷之抗血栓形成活性。在這些條件下，及在對平滑肌細胞 之增生作用上可觀察到顯著增效作用。所得到的結果記錄 在下表2中。 5毫克/公斤/天 5毫克/公斤/天 5 + 5毫克/公斤/天 13- 本紙張尺度適用中國國家揉準{ CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4 8 ± 7 % 9 2 ± 9 % -Γ —II I-.——_ --a 線 442239 A7 B7

五、發明説明（U 表 2 單獨或併用產物對植人兔子之動靜脈分流器中之細絲線 上形成動脈血栓的影響。 產 物 劑 量 抑制血检百分比（％、 辛瓦抑制素 5毫克/公斤 15 + 4% 氯吡哆格雷 5毫克/公斤 3 4 + 4% 氣毗哆格雷+ 5 + 5毫克/公斤 7 2 ± 5 % 辛瓦抑制素 請 先 閲 讀 背· 面 之 注 意 事 項 再 嘧吩并吡啶及Η M G - C ο A還原酶抑制劑之組合係調配成 醫藥组合物，與傳統醫藥賦形劑混合可口服或非經腸式投 藥，特定言之口服。 爲本發明主題之該醫藥组合物呈劑量單位型式較佳，其 包含如前述指定之預定量活性成分。口服用單—劑型包括 錠劑，明膠膠囊，粉末，顆粒及微顆粒。 固體組合物製成錠劑型時，爲由主要活性成分與醫藥載 劑如明膠，澱粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯勝或類 似物混合。錠劑可以包覆蔗糖或其他合適物質，或可處 理’使之具有一種持續或延滯活性且可連續釋放預定量的 活性成分。 明膠膠囊製法係混合活性成分與稀釋劑，得到的;昆合物 裝填入软或硬明膠膠囊中。 活性成分若適當時，可與一種或多種載劑或添加劑調配 成微膠囊型式。 14- 以氏張尺度適用中國國家禚準（CNS ) A4^格（2丨0X297公釐） 訂 經濟部中央標华局負工消費合作社印掣 ^ 44228 9 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 五、發明説明（12 活性成分組合亦可與環糊精，例如Ct -，β -或γ -環糊 精，2-羥丙基-β-環糊精或甲基-β-環糊精形成錯合物型式。 活性成份组合之調配物用於製備根據本發明醫藥組合物 時，須考慮組合中⑻及(b)成份的性質》⑻成份，亦即嘍吩 幷吡啶，最好使用醫藥上可接受酸加成鹽型式。例如，較 佳的⑻成份是地克吡啶鹽酸鹽及氣吡哆格雷硫酸氳鹽，其 爲酸性化合物。 通常，呈醫藥上可接受之酸加成鹽類型式*之嘧吩弁吡唆 類，與Η M G - C ο A還原酶抑制劑在化學上並非不相容。然 而，有些後者係以鹼金屬鹽類型式使用，例如帕瓦抑制素 鈉。因此最好根據文獻中習知的技術使活性成分保持分離。 因此，可提出包含噻吩幷吡啶及HMG-CoA還原酶抑制 劑之組合的醫藥劑型，例如，包含2個錠劑的透明或不透 明明膠膠囊’其中一個包含嘧吩幷吡啶及另一個包含 Η M G - C ο A還原酶抑制劑。這種方式之優點爲在—般使用 的醫藥劑型合併使用2種活性成份，每一個錠劑可以包覆 薄膜，可使2種活性成分迅速釋出或使之在不同時間内有 計畫地釋出。 另一種方式可爲含微顆粒混合物之明膠膠囊，其中某些 包含嘧吩弁吡啶，而其他包含HMG-CoA還原酶抑制劑， 該等微顆粒可以包覆薄膜，使活性成份迅速或有計畫地釋 出。活性成分。 含有根據本發明组合之醫藥劑型可呈雙層或叁層錠劑， 更特定言之，由產物接受一次以上壓縮製成之錠劑、此劑 -15- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS )八4^格{ 2I0X 297公釐） J5 裝 訂 ---------^ 線 (請先閲讀賞面之注意事項再栌舄本頁) 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 442289 _ —— 五、發明説明（） "13 型的結果或爲兩層錠劑’藉由例如薄膜分開層間，或爲一 錠劑在另一錠劑内，若適當時’以不同顏色區分2個成份。 另一種根據本發明之組合的醫藥劑型可呈雙明膠勝囊， 由含有2種成份之一的内層明膠膠囊及含有第—層勝囊及 另一種成份的外層明膠膠裳組成。此時，内層膠囊最好包 含Η M G - C ο A還原酶抑制劑，而外層膠囊則包含〃塞吩幷吡 啶。此型式的醫藥劑型已説明於US 5,3 1 0,5 5 5。 根據本發明之组合中，本發明的醫藥劑型最好包含250 毫克地克吡啶鹽酸鹽及2 0毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素 鈉；250毫克地克吡啶鹽酸鹽及15毫克辛瓦抑制素或15 毫克帕瓦抑制素鈉；2 0 0毫克地克吡啶鹽酸鹽與1 5毫克辛 瓦抑制素或1 5毫克帕瓦抑制素鈉；1 7 5毫克地克吡啶鹽酸 鹽及2 0毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素鈉；1 7 5毫克地克呔 咬鹽酸鹽及15毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素鈉；250毫克 地克吡啶鹽酸鹽及1 〇毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素鈉； 2 〇 〇毫克地克吡啶鹽酸鹽及1 〇毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制 素鈉；1 7 5毫克地克吡啶鹽酸鹽及1 〇毫克辛瓦抑制素或帕 瓦抑制素鈉。在急性情況下，亦可使用含有2 5 0毫克地克 吡啶鹽酸鹽及2 0毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素鈉之組合 治療。 根據本發明之另一種組合中，醫藥劑型最好包含87.5 毫克氣吡哆格雷硫酸氫鹽及20毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑 制素鈉；81.25毫克氣吡哆格雷硫酸氫鹽及20毫克辛瓦抑 制素或帕瓦抑制素鈉；87.5毫克氣吡哆格雷硫酸氫鹽及 ---------- 16- __________ _ 本紙張从適财關家辟（CNS ) Α4·⑺GX297讀） ----------坤衣------.STII----t (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 2 2 8 9 A7 ~Z------_ji 五、發明説明（） ^克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素m 25毫克氯μ格 田硫酸乳鹽及1 5毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素#; 62.5 毫克氣吡今格雷硫酸氫鹽及2〇毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑 制素鈉，62.5毫克氣吡哆格雷硫酸氫鹽及】5毫克辛瓦抑 制素或帕瓦抑制素鈉；93 7 5毫克氣㈣格雷硫酸氯鹽及 ^毫Μ瓦抑制素或帕瓦抑制素Μ ; 87 5毫克氣说今格 =硫酸氫鹽及10毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制素鈉；8125 笔克氣吡哆格雷硫酸氫鹽及】0毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑 制素鈉；6 2.5毫克氣吡哆格雷硫酸氫鹽及丨〇毫克辛瓦抑 制素或帕瓦抑制素鈉。急性情況下，亦可使用含有8 7 5 毫克氣吡哆格雷硫酸氫鹽與2〇毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑 制素鈉之組合治療。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本發明之醫藥組合物特別適合治療如心血管及腦血管系 統障礙之病症，例如與動脈硬化或糖尿病有關之血栓性插 塞障礙，如：不’穩定性氣塞病，中風，血管造形術後再狹 有，動脈内膜切除術或人工彌補術放入金屬性内血管等， 與血栓溶解後再發血栓，梗塞形成，因絕血而引起之癡 呆，周邊動脈疾病，血液滲析及心房纖維顫動等有關，或 當使用人工血管彌補術或冠狀動脈時，或與穩定或不税定 性氣塞病的有關之病症。 - 實例1 地克吡啶/辛瓦抑制素組合（2 0 0毫克/ 2 〇毫克） 1.雙層錠劑調配物 第一層 _-17- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） ΔΛ22Β9 Λ7 五'發明説明（ 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第 地克Ρ比淀（鹽酸鹽） 200.00毫克 微晶纖維素 69.8 8毫克 改質玉米澱粉 3 1.20毫克 聚乙烯吡咯啶酮 6.24毫克 檸檬酸 3 . 1 2毫克 硬脂酸 0.7 8毫克 硬脂酸鎂 0.7 8毫克 二層 辛瓦抑制素 20.00毫克 丁烷化羥基茴香醚 0.04毫克 抗壞血酸 5.00毫克 檸檬酸 2.5 0毫克 微晶纖維素 1 0.00毫克 明膠化玉米澱粉 20.00毫克 乳糖 141.50毫克 硬脂酸鎂 1.00毫克 甲基羥丙基纖維素 1.6 5毫克 羥丙基纖維素 1 . 6 5毫克 二氧化鈦 1.5 0毫克 滑石 0 .4 0毫克 黃色氧化鐵 0.092毫克 紅色氧化鐵 0.023毫克 2.製法 ♦利用濕式製粒法，製成地克吡啶顆粒 18- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧ297公釐） 五、 發明説明（ 16 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 利用濕式製粒法，製成辛瓦抑制素顆粒。 ♦於壓縮機上，壓縮2種顆粒，製成雙層錠劑。 實例2 氣吡哆格雷/辛瓦抑制素之组合（50毫克/1〇毫克) 雙層鍵劑調配物 f 一層 氣吡哆格雷硫酸氫鹽 無水乳糖 改質玉米澱粉 巨膠體6000 微晶纖維素 氫化蓖麻油 第二層 辛瓦抑制素 丁烷化羥基茴香醚 抗壞血酸 檸檬酸 微晶纖維素 明膠化玉米澱粉 乳糖 硬脂酸鎂 甲基羥丙基纖維素 羥丙基織維素 65.00毫克（相當於 5 0毫克驗） 72.20毫克 7.00毫克 5.00毫克 8.60毫克 2.20毫克 10.00毫克 0.02毫克 2.50毫克 1.75毫克 5.0 0毫克 1 0 .0 0毫克 70.75毫克 〇. 5 0毫克 〇. 82 5毫克 0.825毫克 19- — II - ----1 K - ^1 ϋ n T n n I___ n *-'0' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨公着> Δ A2 A7 B7 五、發明説明（ 17 二氧化鈦 0.75毫克 滑石 0.3 0毫克 黃色氧化鐵 0.046毫克 紅色氧化鐵 0.0115毫克 2.製法 ♦利用乾式製粒法（壓製），製成氣吡哆格雷顆粒。 ♦利用濕式製粒法，製成辛瓦抑制素顆粒。 ♦於壓縮機上，壓縮2種顆粒，製成雙層錠劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 442289 第86丨10010號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年3|月） A8 C8 D8 90. 3. 28 十 fl曰 _.正|補充I 六' 申請專利範圍 i —..... '1. 1. 一種抗血栓及抗粥瘤形成之醫藥組合物，其包含： ⑻嘍吩并吡啶衍生物，係選自地克吡啶⑴dopidin匀及氣 吡哆格雷（dopidogrel)及其醫藥上可接受鹽； (b)式（II)之HMG - C ο A還原酶抑制劑及其醫藥上可接受 鹽，

   fk^i I — n^i m I I. - i -- m ^11 (請先聞讀背面之注意¥項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局男工消费合作社印製 其中1^及112是羥基或共同形成氧原子，r3*(Ci_Ci〇) 烷基，r4是甲基或羥基。 2. 根據申請專利範圍第1項之组合物，其中⑻成份之含量 為1 0及2 5 0毫克活性成份劑量之間及⑸成份之含量為2 到5 0毫克活性成份劑量之間。 3. 根據申請專利範園第1項之組合物，其中ρ塞吩并说淀衍 生物是地克？比咬（ticlopidine)鹽酸鹽》 4. 根據申請專利範圍第3項之組合物，其中地克咕淀鹽酸 鹽在劑量單位中的劑量為1〇〇到250毫克。 5. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中，塞吩并p比淀衍 生物是氯比今格雷（clopidogrel)硫酸氫鹽。 本紙張尺度適用t國圃家標率（CNS > A4g ( 210X297公釐） ABCD ΑΑ228 9 π、申請專利範圍 6.根據申請專利範圍第5項之組合物，其中硫酸氫鹽在劑 量單位中的劑量為1 〇到7 5毫克（以游離鹼計算）。 7·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中HMG- C ο Α還 原酶抑制劑是選自辛瓦抑制素（Simvastatin)及帕瓦抑 制素細（pravastatin sodium)。 8. 根據申請專利範圍第2項之組合物，其中⑻成份是地克 吡啶（ticlopidine)鹽酸鹽且(b)成份是選自辛瓦抑制素 及帕瓦抑制素鈉》 9. 根據申請專利範圍第8項之組合物，其含有100至250毫 克地克吡啶鹽酸鹽及10到40毫克辛瓦抑制素或帕瓦抑制 素麵。 10. 根據申請專利範圍第2項之組合物，其中⑻成份是氣吡 令格雷（clopidogrel)硫酸氩鹽。 11. 根據申請專利範圍第10項之組合物，其含有10至75毫 克（以游離態鹼計算）氯吡哆格雷硫酸氫鹽及10至40毫克 辛瓦抑制素或帕瓦抑制素納。 ---------.表— (請先閱讀背面之注f項再填寫本育) 、ΤΓ 經濟部令央揉準局貝工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中固困家揉準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 442289 第86丨10010號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年3|月） A8 C8 D8 90. 3. 28 十 fl曰 _.正|補充I 六' 申請專利範圍 i —..... '1. 1. 一種抗血栓及抗粥瘤形成之醫藥組合物，其包含： ⑻嘍吩并吡啶衍生物，係選自地克吡啶⑴dopidin匀及氣 吡哆格雷（dopidogrel)及其醫藥上可接受鹽； (b)式（II)之HMG - C ο A還原酶抑制劑及其醫藥上可接受 鹽，

   fk^i I — n^i m I I. - i -- m ^11 (請先聞讀背面之注意¥項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局男工消费合作社印製 其中1^及112是羥基或共同形成氧原子，r3*(Ci_Ci〇) 烷基，r4是甲基或羥基。 2. 根據申請專利範圍第1項之组合物，其中⑻成份之含量 為1 0及2 5 0毫克活性成份劑量之間及⑸成份之含量為2 到5 0毫克活性成份劑量之間。 3. 根據申請專利範園第1項之組合物，其中ρ塞吩并说淀衍 生物是地克？比咬（ticlopidine)鹽酸鹽》 4. 根據申請專利範圍第3項之組合物，其中地克咕淀鹽酸 鹽在劑量單位中的劑量為1〇〇到250毫克。 5. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中，塞吩并p比淀衍 生物是氯比今格雷（clopidogrel)硫酸氫鹽。 本紙張尺度適用t國圃家標率（CNS > A4g ( 210X297公釐）