JPH04193836A - 抗高脂血症剤 - Google Patents

抗高脂血症剤

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JPH04193836A
JPH04193836A JP32153190A JP32153190A JPH04193836A JP H04193836 A JPH04193836 A JP H04193836A JP 32153190 A JP32153190 A JP 32153190A JP 32153190 A JP32153190 A JP 32153190A JP H04193836 A JPH04193836 A JP H04193836A
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JP
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Application number
JP32153190A
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English (en)
Inventor
Koichi Kitani
木谷　行一
Toshio Kamei
亀井　敏夫
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MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １策よ曳鳳■筐厨 本発明は抗高脂血症剤、更に詳しくは、スクアレンエポ
キシダーゼ阻害剤とスクアレンエポキシダーゼ阻害作用
以外の作用機序に基づく血中脂質低下剤との組み合わせ
からなる高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化
症の予防若しくは治療等の処理に於いて有用な医薬組成
物に関する。
微衷ユ肢皿 欧米及びわが国の死亡順位の上位を占める虚血性心疾患
（狭心症、心筋梗塞）や脳梗塞の主因は動脈硬化であり
、その発症、進展には血中脂質、特に血中コレステロー
ル及び／又は血中トリグリセライドの上昇が重要な役割
を果たしている。このため、現在までに数多（の血中脂
質低下剤（抗高脂血症剤）が開発され、臨床的にも広（
使用されている。これら抗高脂血症剤をその作用機序別
に分類し、主な例を挙げると以下のものがある。
１、クロフィブラート系薬物（クロフィブラート、シン
フィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートア
ルミニウム、ベザフィブラ−１・、セムフィブロシル、
ビニフィブラ−１・、フェノフィブラート、ベクロブラ
−１−、ペンフルオレックス等） ２　ニコチン酸系薬物（ナイアシン、ニセリトール、ニ
コモール、ニコヂン１ｌｄｌ−α−トコフェロール３、
プロブコール系薬物（プロブコール等）４　陰イオン交
換樹脂（コレスチラミン、コレステロール等）　　　　
　′ ５、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスフチン、プ
ラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、フル
インドスタチン、ベロスタチン、ニブスタチン、Ｃｌ−
９８１、ＢＭＹ−２１９５０，５Ｑ−３３６００等）６
、その他（植物ステロール、メリナミド、α−オリザー
ノール、パンテチン、必須リン脂質、酪酸リボフラビン
、デキストラン硫酸、エラスターゼ、エイコサペンクエ
ン酸等） 最近、本発明者らは、これら抗高脂血症剤に加えて、「
スクアレンエポキシダーゼ阻害作用」という全く新しい
作用機序に基づく新規な抗高脂血症剤を開発した［特願
昭６３−２９６８４０号、欧州特許公開３１８８６０号
、ＰＣＴ／ＪＰ８９１００５２２、特願平２−２８４３
９１号、同２−２８４３９２号、同２−２８４３９３号
公報参照コ。上述したこれら抗高脂血症剤は作用機序及
び薬効等にそれぞれ差はあるものの、血中脂質、特に血
中コレステロール及び／又は血中トリグリセライドを低
下せしめ、高コレステロール血症、高脂血症ひいては動
脈硬化症の予防及び治療に有用である。
兄匪二手段上刃玉 本発明は、スクアレンエポキシダーゼ阻害作用に基づく
抗高脂血症剤とそれ以外の作用機序に基づく血中脂質低
下剤（以下、その他の抗高脂血症剤と称する）との組み
合わせからなる薬物、更に詳しくは、一般式 （式中、Ｒは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含む５員又は
６員の複素珈基を示し：Ｑは式［式中、Ａ１及びＡ２は
同−又は異なってメチン基、酸素原子、硫黄原子を示し
、Ｂ１及びＢ２は同−又は異なって窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個のへ
テロ原子を含んでいてもよ（、且つ、隣接する炭素原子
及びＡ１又はＡ２と共に５員又は６員の芳香環を形成す
る基を示し；Ｘ及びＹは同−又は異なっていてもよく各
々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式　−ＣＨＲ
’−（式中、Ｒｏは水素原子又は低級アルキル基を示す
）で表される基、式　−ＮＲ”−（式中、Ｒｂは水素原
子又は低級アルキル基を示す）で表される基を示すか、
或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若しく
はエチニレン基を示す。但し、Ｘ及びＹのどちらか一方
が酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’−（式中、Ｒｂ
は前記の意味を有する）で表される基を示す場合、他方
はカルボニル基又は式・−ＣＨＲ’−（式中、Ｒｏは前
記の意味を有する）で表される基を示す］で表される基
、式 ［式中、Ａ３及びＡ４は同−又は異なってメチン基、酸
素原子、硫黄原子を示し、　Ｂｓ及びＲ４は同−又は異
なって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から
選ばれる１個又は２個のへテロ原子を含んでいてもよく
、且つ、隣接する炭素原子及びＡ３又はＡ４と共に５員
又は６員の芳香環を形成する基を示し、　ＸＩ及びＹｌ
は同−又は異なっていてもよく、各々、酸素原子、硫黄
原子、カルボニル基、式ニーＣ１（Ｒ’−（式中、Ｒｏ
は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基、
式ニーＮＲ’−（式中、Ｒ’は水素原子又は低級アルキ
ル基を示す）で表される基を示すか、或いはＸｌ及びＹ
ｌの両者が一緒になってビニレン基若しくはエチニレン
基を示し；Ｒ１１及びＲ１２は同−又は異なって水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、ノアノ基、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を示す。但し、Ｘｌ及びＹｌのど
ちらか一方が酸素原子、硫黄原子又は式・−ＮＲ’−（
式中、Ｒ’は前記の意味を有する）で表される基を示す
場合、他方はカルボニル基又は式　−ＣＷ−（式中、Ｒ
ｏは前記の意味を有する）で表される基を示す］て表さ
れる基、式ｈ″ ［式中、Ｃ，Ｄ、　Ｅ、Ｆ及びｑは同−又は異なって酸
素原子、硫黄原子、カルボニル基、式・−ＣＨＲ”−で
表される基、式　−ＣＲ’−で表される基又は式ニーＮ
Ｒ’−で表される基（ここで、Ｒｅ、Ｒ’及びＲ”は同
−又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を
示し、Ａ５はメチン基、酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｂ５は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から
選ばれる１個又は２個のへテロ原子を含んでいてもよ（
、且つ、隣接する炭素原子及びＡ６と共に５員又は６員
の芳香環を形成する基を示し、Ｒ１３は水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す。但し、Ｃ，Ｄ、旦、Ｆ及びｑはｑ
及びＦ、Ｃ及びｑ又は阜及びｑが同−又は異なって酸素
原子、硫黄原子又は式・−ＮＲ’−（式中、Ｒｇは前記
の意味を有する）で表される基を示す場合を除き、複数
が同時に酸素原子、硫黄原子又は式　−ＮＲ’−（式中
、Ｒ”は前記の意味を有する）で表される基ではなく、
且つ、Ω、阜、旦、Ｆ及びｑは複数が同時にカルボニル
基ではない。また、Ｃ，Ｄ、旦、旦及びｑにより形成さ
れる鎖中に二重結合及び酸素原子、硫黄原子又は式−Ｎ
Ｒ’−（式中、Ｒｇは前記の意味を有する）で表される
基が共存する場合、両者は互いに隣接しない］で表され
る基、式： ［式中、Ａ６はメチン基、酸素原子又は硫黄原子を示し
、Ｂ６は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群か
ら選ばれる１個又は２個のへテロ原子を含んでいてもよ
く、且つ、隣接する炭素原子及びＡ６と共に５員又は６
員の芳香環を形成する基を示し、旦、■、Ｊ及びＫは同
−又は異なって酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式
ニーＣＨＲｈ−で表される基、式−ＣＲ’＝て表される
基又は式　−ＮＲＩ−で表される基（ここで、Ｒｈ、　
Ｒ’及びＲ＋は同−又は異なって水素原子又は低級アル
キル基を示す）を示し、しはカルボニル基、式・−ＣＨ
Ｒ’−で表される基又は式どＣＲ’−で表される基（こ
こで、Ｒｋ及びＲ１は同−又は異なって水素原子又は低
級アルキル基を示す）を示し、　Ｒ”は水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基、シアン基、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す。但し、旦、■、Ｊ及びＫは旦及び
Ｋが同−又は異なって酸素原子、硫黄原子又は式・−Ｎ
Ｒｊ−（式中、Ｒ’は前記の意味を有する）で表される
基を示す場合を除き、複数が同時に酸素原子、硫黄原子
又は式・−ＮＲＪ−（式中、Ｒ１は前記の意味を有する
）で表される基ではなく、且つ、複数が同時にカルボニ
ル基ではない。
また、旦、！、　Ｊ、　Ｋ及びしにより形成される鎖中
に二重結合及び酸素原子、硫黄原子又は式・−ＮＲ’−
（式中、Ｒ１は前記の意味を有する）で表される基が共
存する場合、両者は互いに隣接しない］で表される基又
は式　−Ｍ−Ｎ−０−旦−ｑ−旦一旦一工一［式中、Ｍ
、　Ｎ、　Ｏ，旦、Ｑ、Ｒ及びミは同−又は異なって酸
素原子、硫黄原子、カルボニル基、式−ＣＨＲ”−で表
される基、式　−ＣＴＩ’・で表される基又は式　−Ｎ
Ｒｏ−て表される基（ここで、Ｒ”、Ｒ’及びＲｏは同
−又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を
示し：工はカルボニル基、式ニーＣＨＲ’−で表される
基又は式　−ＣＲ’−で表される基（ここで、Ｒ’及び
ＲＱは同−又は異なって水素原子又は低級アルキル基を
示す）を示す。但し、Ｍ、Ｎ、Ｏ，と、Ｑ、　Ｒ及び旦
は互いに２個以上を隔てた２個又はＭ、Ｐ及び旦の３個
が同時に酸素原子、硫黄原子又は式・−ＮＲ’−（式中
、Ｒｏは前記の意味を有する）で表される基を示す場合
を除き、２個以上が同時に酸素原子、硫黄原子又は式　
−ＮＲ’−（式中、Ｒｏは前記の意味を有する）で表さ
れる基ではなく、また、Ｍ、Ｎ、Ω、旦、ＱＳＲＸＳ及
び工は同時に３個以上がカルボニル基ではない。また、
Ｍ、Ｎ、Ｏ，Ｐ、Ｑ、尺、Ｓ及び工により形成される鎖
中に二重結合及び酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’
−（式中、Ｒｏは前記の意味を有する）で表される基が
共存する場合、両者は互いに隣接しない］で表される基
を示し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ハロア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はシ
クロアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同
−又は箕なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基を示すか、或いはＲ２とＲ４及び／又はＲ３とＲ５が
一緒になって単結合を示し、　Ｒ６及びＲ７は同−又は
異なってフッ素原子、トリフルオロメチル基又は低級ア
ルキル基を示すか、或いは両者が結合して隣接する炭素
原子と共にシクロアルカンを形成する基を示し、Ｒ８は
水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アセト
キシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。
）で表される化合物に代表されるスクアレンエポキシダ
ーゼ阻害剤とその他の抗高脂血症剤との組み合わせから
なる薬物を提供するものであり、かかる薬物は高コレス
テロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の予防及び治療
等の処置に於いて医療の場で極めて有用である。
本発明により提供される薬物で組み合わされるスクアレ
ンエポキシダーゼ阻害剤とその他の抗高脂血症剤の重量
比は、通常、約０．００１　：　１〜１０００１、好ま
しくは約０．００１　：　１〜１０：１の範囲で選定さ
れる。また、この際使用されるその他の抗高脂血症剤と
は、血中脂質、例えばコレステロール及びトリグリセラ
イド等の血中に存在する脂質（υボブロチイン）を減少
させ得るもので、臨床上抗高脂血症剤として定義される
ものであればいずれの薬物も使用することができる。そ
れ等薬物の具体例としては、例えばナイアシン、ニコモ
ール若しくはニセリトロール等のニコチン酸系薬物、ク
ロフィブラート、シンフィブラート、クロフィブラート
、ベサフィブラート若しくはセムフィブロジル等のクロ
フィブラート系薬物；コレスチラミン若しくはコレスチ
ラミン等の陰イオン交換樹脂、ロバスタチン、プラバス
タチン若しくはシンバスタチン等のＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　
Ａ還元酵素阻害剤、プロブコール等のプロブコール系薬
物；植物ステロール、メリナミト、γ−オリザノール、
パンテチン、必須リン脂質、酪酸リボフラビン、デキス
トラン硫酸、エラスターゼ若しくはエイコサペンタエン
酸等の各種の作用機序に基づく抗高脂血症剤が挙げられ
る。
次に、本明細書の記載に於いて言及される本発明の範囲
内に包含される各種用語及びその適当な例について以下
に説明する。
「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭
素数が６個以下、好ましくは５個以下であることを意味
するのに用いる。従って低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ〜ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状
のアルキル基が挙げられ、低級ハロアルキル基としては
、例えばトリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基
、２−クロロエチル基、２，２．２−トリフルオロエチ
ル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロ−２−メ
チルプロピル基、４−フルオロブチル基等の１〜３個の
ハロゲン原子を有する炭素数１〜４個のハロアルキル基
が挙げられ、低級アルケニル基としては、例えばアリル
基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、
３−ブテニル基、２−ペンテニル基等の炭素数３〜５個
の直鎖又は分枝状のアルケニル基が挙げられ、低級アル
キニル基としては、例えばプロパルギル基、２−ブチニ
ル基、３−ブチニル基、■−メチルー２−ブチニル基、
２−ペンチニル基等の炭素数３〜５個の直鎖又は分枝状
のアルキニル基が挙げられ、また、低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、ニドキシ基、プロポギシ基
、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、５
ｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基又はペントキ
シ基等の炭素数１〜５個の直鎖又は分枝状のアルコキシ
基が挙げられる。シクロアルキル基及びシクロアルカン
とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基及びシクロアル
カンをそれぞれ意味し、具体的にはシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基
等のシクロアルキル基及びシクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンクン、シクロヘキサン等のシクロアルカ
ンが挙げられる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
次に、前記一般式［丁〕で表される本発明の化合物を更
に具体的に開示するため、式［Ｉ］に於いて用いられる
各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に
説明する。
Ｒて示されうる窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からな
る群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含む５員又
は６員の複素環基としては、例えばピロリル基、フリル
基、チエニル基、オキサシリル基、インオキサシリル基
、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基
、トリアゾリル基、テトラソリル基、フラザニル基、ピ
リジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニ
ル基、トリアジニル基等の芳香族複素環基、例えばジヒ
ドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニル
基、ピロリンニル基、オキサゾール環、オキサチイニル
基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チ
アゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基
、イソチアゾリジニル基、■、２−シチオラニル基、１
．３−ジチアニル基、１，２−シチオリル基、１，３−
シチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロ
チオピラニル基、１，４−ジチアニル基、１，４−ノチ
イニル基、ｌ、４−オキサチイニル基又はチオモルホリ
ニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、このうちチ
エニル基、ピロリル基、オキサシリル基、イソオキサシ
リル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリ
ル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル基等が好ましく
、更に、特には３−チエニル基、■−ピロリル基、５−
オキサシリル基、４−イソオキサシリル基、５−イソオ
キサシリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、
３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イ
ソチアゾリル基、３−ピリジル基、２゜３−ジヒドロ−
４−チエニル基、２．５−ジヒドロ−３−チエニル基等
が好ましい。Ｑで示される各種基中に存在する式 としては、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフ
ェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾ
ール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、１，３．
４−オキサジアゾール環、］、、］３．４−チアソアゾ
ール環ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラ
ジン環又はトリアジン環等の窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子からなる群から選ばれる１個〜３個のへテロ原子
を含んでいてもよい芳香環が好ましく、このうち、ベン
セン環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イ
ソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、
１，３，４−オキサジアゾール環、１，３．４−チアジ
アゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環
又はピラジン環が特に好ましい。
また、該芳香環は、通常無置換の場合が最も好ましいが
、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基等の置換基で置換され
ていてもよい。Ｒ９−＋４で示されるそれ等置換基の例
としては、例えば水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチ
ル基、エチル基、メトキン基等が挙げられる。
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ
アルキル基を示し、このうち、好ましい低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基若しくはプロピル基が挙
げられ、また好ましい低級ハロアルキル基としては２−
フルオロエチル基を、好ましい低級アルケニル基として
はアリル基を、好ましい低級アルキニル基としてはプロ
パルギル基を、更に好ましいシクロアルキル基としては
シクロプロピル基をそれぞれ挙げることができる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″及びＲ５は同−又は異なって水素原子
、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示すか、或いはＲ
？とＲ４及び／又はＲ３とＲ５が一緒になって単結合を
示し、好ましい低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基を、また好ましいハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子をそれぞれ挙げることができる。更に、
Ｒ２とＲ４及び／又はＲ′とＲ５が単結合を示す場合と
は、具体的にはＲ２、Ｒ３、Ｒ″及びＲ５とそれらが隣
接する炭素原子とが一緒になって二重結合又は三重結合
を示し、この際形成される二重結合としてはトランス（
Ｅ）体が好ましい。
Ｒ６及びＲ７は同−又は異なってフッ素原子、トリフル
オロメチル基又は低級アルキル基であるか、或いは両者
が結合して隣接する炭素原子と共にシクロアルカンを形
成する基を示し、このうち、特に好ましい基としては、
Ｒ６及びＲ７の両者がフッ素原子、メチル基、エチル基
、プロピル基を示すか、或いは両者が隣接する炭素原子
と共にンクロプロパン環を形成する場合が挙げられ、更
に両者がメチル基である場合が最も好ましい。Ｒ８は水
素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アセトキ
シ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、好
ましい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基又はブチル基等の炭素数１〜４個の直
鎖状の低級アルキル基を挙げることができ、また好まし
い低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基
又はプロポキシ基等の炭素数１〜３個の直鎖状のアルコ
キシ基が挙げられる。このうち、特に、フッ素原子、ト
リフルオロメチル基、アセトキシ基、メチル基、エチル
基、プロピル基、メトキシ基、エトキン基又はプロポキ
シ基が好ましく、更にフン素原子、メチル基、エチル基
、メトキシ基又は工）・キノ基が最も好ましい。
次に、本発明で使用に供せられるスクアレンエポキシダ
ーゼ阻害剤について説明する。スクアレンエポキシダー
ゼは酢酸を出発原料とするステロール生合成系の中期に
位置し、スクアレンを基質として２，３−オキシドスク
アレンの生成に関与する酵素である。この酵素の阻害剤
、特に哺乳動物に於けるこの酵素の阻害剤は、コレステ
ロールの生合成を抑制し、その結果、コレステロールの
過剰に起因する各種疾患、例えば高コレステロール血症
、高脂血症、動脈硬化症等の予防及び治療に有効である
［特願昭６３−２９６８４０号、欧州特許公開３］８８
６号公報、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、）　
１１１巻、１５０８頁（１９８９年）等参照］。本発明
の使用で好適なこれらスクアレンエポキシダーゼ阻害剤
の具体例として、例えば前記の一般式［Ｉ］の化合物を
挙げることができる。更に、これら化合物［Ｉ］のより
具体的な例としては、本発明者らの出願に係わる、例え
ば特願昭６３−２９６８４０号、欧州特許公開３１８８
６０号、ＰＣＴ／ＪＰ８９１００５２２、特願平２−２
８４３９１号、同２−２８４３９２号、同一２−２８４
３９３号公報等の特許に記載された各種例示の化合物が
挙げられるが、もとよりこれらに限定されるものではな
い。
本発明によれば、これらスクアレンエポキシダーゼ阻害
剤と、その他の抗高脂血症剤との組み合せからなる薬物
は、その臨床治療上の有効量を投与することにより、高
コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症を有効に
予防及び／又は治療することができる。即ち、本発明に
より提供されるこれら薬物は、スクアレンエポキシダー
ゼ阻害作用に基づく抗菌脂血作用とそれ以外の作用機序
に基づく抗菌脂血作用が相加的・相乗的に作用し、抗高
脂血症剤としてのお互いの有効投与量を減少し、更には
薬効増強及び／又は副作用の軽減を齋すことができる。
これら治療上の効果を賛すために、本発明の薬物は経口
又は非経口の形で投与することができ、そしてそのよう
な投与に適する形態に製剤化することにより、高コレス
テロール血症、高脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予
防に供することができる。本発明の化合物を臨床的に用
いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容
される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可
能である。その際の添加剤としては、製剤分野に於いて
通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば
ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイ
クロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエ
ン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキンプロピルセル
ロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン
酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベ
ンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコー
ル、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又
はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられ
る。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形には
、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは半割
等の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル剤
若しくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製剤分
野に於ける通常の方法に従って調製することができる。
なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に
注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液
に溶解又は懸濁させてもよ（、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。
これら製剤ては、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及び
その他の抗高脂血症剤がそれぞれ別個の単位剤型の形で
、又は両者が組み合わされた同一剤型の形で存在するこ
とができる。これら製剤中に含有される有効薬物の量は
、全体として１０〜１００重量％、好ましくは１０〜６
０重量％の割合で調製される。また、スクアレンエポキ
シダーゼ阻害剤とその他の抗高脂血症剤とを同一製剤と
して調製する場合は、その混合比は約０．００１　＋　
１〜］、　０００１重量％の範囲で任意であるが、特に
はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤１に対してその他の
抗高脂血症剤が領１〜１０００重量％の割合が好ましい
。更に、これらの製剤は治療上有効な他の化合物を含ん
でいてもよい。
本発明の組み合せからなる薬剤を抗高脂血症剤、抗動脈
硬化剤又は抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、症
状の程度、目的とする治療効果及び組み合わされる薬剤
の種類等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人
−人当たり、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤０．Ｏ１
〜２０ｍｇ／ｋｇとその他の抗高脂血症剤０．　Ｏ１〜
１０００ｍｇ／ｋｇを、また、非経口投与の場合は、ス
クアレンエポキシダーゼ阻害剤０　、００１〜２ｍｇ／
ｋｇとその他の抗高脂血症剤０００１〜１００ｍＱ／ｋ
ｇを、それぞれ同時又は別個の投与スケジュールにより
投与するのが好ましい。投与回数及び投与スケジュール
は個々の薬剤の種類により異なるが、通常、１日当たり
１〜５回の投与回数が好ましく、また、その際にはスク
アレンエポキシダーゼ阻害剤とその他の抗高脂血症剤が
同時、又はそれぞれの薬剤の特徴に合わせた別個の投与
スケジュールにより投与される。投与にあたっては、ス
クアレンエポキシダーゼ阻害剤とその他の抗高脂血症剤
は、同−又は別々の剤型として同時又は別個に投与され
るが、一般には両者の固定した組み合せによる同一の投
与剤型が便利であり、特には、経口投与による錠剤、散
剤又はカプセル剤が最も好ましく用いられる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが
、もとより本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
実施例１ ｑ製竜 （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−シメチルー２−ヘ
プテン−４−イニル）−３−［４−（３−チエニル）−
２−チェニルメヂルオキシ］ベンジルアミン塩酸塩２．
５ｍ（７ＳＭＫ−７３３２，５ｍｇ、トウモロコシデン
プン７２ｍｇ、乳糖７２ｍｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム１ｍｇを混合し、三号カプセルに充填してカプセル
剤を製造する。
凡肌例効１ 本発明の薬物は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダー
ゼを阻害し、血中脂質を低下させる薬剤とその他の作用
機序による血中脂質低下剤の組み合わせからなり、それ
ぞれの単独使用に比べて大幅な薬効の増強と副作用の減
弱をもたらす。従って、血中脂質の過剰に起因する疾患
、例えば肥満、高脂血症、動脈硬化症並びにそれらに附
随する心臓疾患及び脳疾患等の治療及び予防剤として有
効性が期待できる。
特許出願人　　萬有製薬株式会社

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びスクアレン
    エポキシダーゼ阻害作用以外の作用機序に基づく血中脂
    質低下剤の組み合わせから成ることを特徴とする高コレ
    ステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療及び／
    又は予防剤。
  2. （２）スクアレンエポキシダーゼ阻害作用以外の作用機
    序に基づく血中脂質低下剤が３−ヒドロキシ−３−メチ
    ルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害
    剤である特許請求項第１項記載の薬剤。
  3. （３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロバスタチン、
    シンバスタチン又はプラバスタチンである特許請求項第
    ２項記載の薬剤。
  4. （４）スクアレンエポキシダーゼ阻害作用以外の作用機
    序に基づく血中脂質低下剤が、ニコチン酸系薬物、クロ
    フィブラート系薬物、陰イオン交換樹脂又はプロブコー
    ル系薬物である特許請求項第１項記載の薬剤。
  5. （５）ニコチン酸系薬物がナイアシン、ニコモール又は
    ニセリトロール；クロフィブラート系薬物がクロフィブ
    ラート、シンフィブラート、クリノフィブラート、ベサ
    フィブラート又はゼムフィブロジル；陰イオン交換樹脂
    がコレスチラミン又はコレスチポール；プロブコール系
    薬物がプロブコールである特許請求項第４項記載の薬剤
    。
  6. （６）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤が式：▲数式、
    化学式、表等があります▼［ I ］ ｛式中、Ｒは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
    群から選ばれる１個〜４個のヘテロ原子を含む５員又は
    ６員の複素環基を示し；Ｑは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ＾１及びＡ＾２は同一又は異なってメチン基
    、酸素原子、硫黄原子を示し；Ｂ＾１及びＢ＾２は同一
    又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
    群から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ＾１又はＡ＾２
    と共に５員又は６員の芳香環を形成する基を示し；Ｘ及
    びＹは同一又は異なっていてもよく各々、酸素原子、硫
    黄原子、カルボニル基、式：−ＣＨＲ＾ａ（式中、Ｒ＾
    ａは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基
    、式：−ＮＲ＾ｂ−で表される基（式中、Ｒ＾ｂは水素
    原子又は低級アルキル基を示す）で表される基を示すか
    、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若し
    くはエチニレン基を示す。但し、Ｘ及びＹのどちらか一
    方が酸素原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｂ−（式中、
    Ｒ＾ｂは前記の意味を有する）で表される基を示す場合
    、他方はカルボニル基又は式：−ＣＨＲ＾ａ−（式中、
    Ｒ＾ａは前記の意味を有する）で表される基を示す］で
    表される基、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ＾３及びＡ＾４は同一又は異なってメチン基
    、酸素原子、硫黄原子を示し；Ｂ＾３及びＢ＾４は同一
    又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
    群から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ＾３又はＡ＾４
    と共に５員又は６員の芳香環を形成する基を示し；Ｘ＾
    １及びＹ＾１は同一又は異なっていてもよく、各々、酸
    素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：−ＣＨＲ＾ｃ−
    （式中、Ｒ＾ｃは水素原子又は低級アルキル基を示す）
    で表される基、式：−ＮＲ＾ｄ−（式中、Ｒ＾ｄは水素
    原子又は低級アルキル基を示す）で表される基を示すか
    、或いはＸ＾１及びＹ＾１の両者が一緒になってビニレ
    ン基若しくはエチニレン基を示し；Ｒ＾１＾１及びＲ＾
    １＾２は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、水
    酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
    を示す。但し、Ｘ＾１及びＹ＾１のどちらか一方が酸素
    原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｄ−（式中、Ｒ＾ｄは
    前記の意味を有する）で表される基を示す場合、他方は
    カルボニル基又は式：−ＣＨＲ＾ｃ−（式中、Ｒ＾ｃは
    前記の意味を有する）で表される基を示す］で表される
    基、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、￥Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ￥、￥Ｆ￥及び￥Ｇ￥は
    同一又は異なって酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、
    式：−ＣＨＲ＾ｅ−で表される基、式：−ＣＲ＾ｆ−で
    表される基又は式：−ＮＲ＾ｇ−で表される基（ここで
    、Ｒ＾ｅ、Ｒ＾ｆ及びＲ＾ｇは同一又は異なって水素原
    子又は低級アルキル基を示す）を示し；Ａ＾５はメチン
    基、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｂ＾５は窒素原子、
    酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は
    ２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つ、隣接する
    炭素原子及びＡ＾５と共に５員又は６員の芳香環を形成
    する基を示し；Ｒ＾１＾３は水素原子、ハロゲン原子、
    水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
    基を示す。但し、￥Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ￥、￥Ｆ￥及び
    ￥Ｇ￥は￥Ｃ￥及び￥Ｆ￥、￥Ｃ￥及び￥Ｇ￥又は￥Ｄ
    ￥及び￥Ｇ￥が同一又は異なって酸素原子、硫黄原子又
    は式：−ＮＲ＾ｇ−（式中、Ｒ＾ｇは前記の意味を有す
    る）で表される基を示す場合を除き、複数が同時に酸素
    原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｇ−（式中、Ｒ＾ｇは
    前記の意味を有する）で表される基ではなく、且つ、￥
    Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ￥、￥Ｆ￥及び￥Ｇ￥は複数が同時
    にカルボニル基ではない。また、￥Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ
    ￥、￥Ｆ￥及び￥Ｇ￥により形成される鎖中に二重結合
    及び酸素原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｇ−（式中、
    Ｒ＾ｇは前記の意味を有する）で表される基が共存する
    場合、両者は互いに隣接しない］で表される基、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ＾６はメチン基、酸素原子又は硫黄原子を示
    し；Ｂ＾６は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
    群から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ＾６と共に５員
    又は６員の芳香環を形成する基を示し；￥Ｈ￥、￥Ｉ￥
    、￥Ｊ￥及び￥Ｋ￥は同一又は異なって酸素原子、硫黄
    原子、カルボニル基、式：−ＣＨＲ＾ｈ−で表される基
    、式：−ＣＲ＾ｉ＝で表される基又は式：−ＮＲ＾ｊ−
    で表される基（ここで、Ｒ＾ｈ、Ｒ＾ｉ及びＲ＾ｊは同
    一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を
    示し；￥Ｌ￥はカルボニル基、式：−ＣＨＲ＾ｋ−で表
    される基又は式：−ＣＲ＾ｌ＝で表される基（ここで、
    Ｒ＾ｋ及びＲ＾ｌは同一又は異なって水素原子又は低級
    アルキル基を示す）を示し；Ｒ＾１＾４は水素原子、ハ
    ロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低
    級アルコキシ基を示す。但し、￥Ｈ￥、￥Ｉ￥、￥Ｊ￥
    及び￥Ｋ￥は￥Ｈ￥及び￥Ｋ￥が同一又は異なって酸素
    原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｌ−（式中、Ｒ＾ｊは
    前記の意味を有する）で表される基を示す場合を除き、
    複数が同時に酸素原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｌ（
    式中、Ｒ＾ｊは前記の意味を有する）で表される基では
    なく、且つ、複数が同時にカルボニル基ではない。 また、￥Ｈ￥、￥Ｉ￥、￥Ｊ￥、￥Ｋ￥及び￥Ｌ￥によ
    り形成される鎖中に二重結合及び酸素原子、硫黄原子又
    は式：−ＮＲ＾ｊ−（式中、Ｒ＾ｊは前記の意味を有す
    る）で表される基が共存する場合、両者は互いに隣接し
    ない］で表される基又は式：−￥Ｍ￥−￥Ｎ￥−￥Ｏ￥
    −￥Ｐ￥−￥Ｑ￥−￥Ｒ￥−￥Ｓ￥−￥Ｔ￥−［式中、
    ￥Ｍ￥、￥Ｎ￥、￥Ｏ￥、￥Ｐ￥、￥Ｑ￥、￥Ｒ￥及び
    ￥Ｓ￥は同一又は異なって酸素原子、硫黄原子、カルボ
    ニル基、式：−ＣＨＲ＾ｍ−で表される基、式：−ＣＲ
    ＾ｎ＝で表される基又は式：−ＮＲ＾ｏ−で表される基
    （ここで、Ｒ＾ｍ、Ｒ＾ｎ及びＲ＾ｏは同一又は異なっ
    て水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し；￥Ｔ￥
    はカルボニル基、式：−ＣＨＲ＾ｐ−で表される基又は
    式：−ＣＲ＾ｑ＝で表される基（ここで、Ｒ＾ｐ及びＲ
    ＾ｑは同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を
    示す）を示す。但し、￥Ｍ￥Ｎ、￥Ｎ￥、￥Ｏ￥、￥Ｐ
    ￥、￥Ｑ￥、￥Ｒ￥及び￥Ｓ￥は互いに２個以上を隔て
    た２個又は￥Ｍ￥、￥Ｐ￥及び￥Ｓ￥の３個が同時に酸
    素原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｏ−（式中、Ｒ＾ｏ
    は前記の意味を有する）で表される基を示す場合を除き
    、２個以上が同時に酸素原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ
    ＾ｏ−（式中、Ｒ＾ｏは前記の意味を有する）で表され
    る基ではなく、また、￥Ｍ￥、￥Ｎ￥、￥Ｏ￥、￥Ｐ￥
    、￥Ｑ￥、￥Ｒ￥、￥Ｓ￥及び￥Ｔ￥は同時に３個以上
    がカルボニル基ではない。また、￥Ｍ￥、￥Ｎ￥、￥Ｏ
    ￥、￥Ｐ￥、￥Ｑ￥、￥Ｒ￥、￥Ｓ￥及び￥Ｔ￥により
    形成される鎖中に二重結合及び酸素原子、硫黄原子又は
    式：−ＮＲ＾ｏ−（式中、Ｒ＾ｏは前記の意味を有する
    ）で表される基が共存する場合、両者は互いに隣接しな
    い］で表される基を示し；Ｒ＾１は水素原子、低級アル
    キル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級
    アルキニル基又はシクロアルキル基を示し；Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって水素原子、
    ハロゲン原子、低級アルキル基を示すか、或いはＲ＾２
    とＲ＾４及び／又はＲ＾３とＲ＾５が一緒になって単結
    合を示し；Ｒ＾６及びＲ＾７は同一又は異なってフッ素
    原子、トリフルオロメチル基又は低級アルキル基を示す
    か、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシク
    ロアルカンを形成する基を示し；Ｒ＾８は水素原子、フ
    ッ素原子、トリフルオロメチル基、アセトキシ基、低級
    アルキル基又は低級アルコキシ基を示す｝で表される化
    合物である特許請求項第１、２、３、４又は５項記載の
    薬剤。
  7. （７）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンエ
    ポキシダーゼ阻害作用以外の作用機序に基づく血中脂質
    低下剤との重量比が約０．００１：１〜１０００：１で
    ある特許請求項第１、２、３、４、５又は６項記載の薬
    剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006046A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Kos Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia
WO2000038721A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
WO2001039770A1 (fr) * 1999-11-29 2001-06-07 L'oreal UTILISATION D'INHIBITEURS D'HMG CoA-REDUCTASE POUR LE TRAITEMENT DE LA SEBORRHEE
WO2002032428A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Astrazeneca Ab Oral formulation comprising an inhibitor compound of the ileal bile transport and an hmg co-a reductase inhibitor
JP2009508804A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 大塚製薬株式会社 スーパーオキサイド抑制効果を有するプロブコールおよびテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体を含む併用薬

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006046A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Kos Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia
EP1743644A1 (en) * 1997-07-31 2007-01-17 Kos Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia
WO2000038721A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
EP1340508A1 (en) * 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
WO2001039770A1 (fr) * 1999-11-29 2001-06-07 L'oreal UTILISATION D'INHIBITEURS D'HMG CoA-REDUCTASE POUR LE TRAITEMENT DE LA SEBORRHEE
WO2002032428A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Astrazeneca Ab Oral formulation comprising an inhibitor compound of the ileal bile transport and an hmg co-a reductase inhibitor
JP2009508804A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 大塚製薬株式会社 スーパーオキサイド抑制効果を有するプロブコールおよびテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体を含む併用薬
US8580818B2 (en) 2005-09-15 2013-11-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination drug containing probucol and a tetrazolylalkoxy-dihydrocarbostyril derivative with superoxide supressant effects

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