MXPA01012126A - Sal mutua de amlodipino y atorvastatina. - Google Patents

Sal mutua de amlodipino y atorvastatina.

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Abstract

Esta invencion se refiere a una sal mutua de amiodipino y atorvastatina, a composiciones farmaceuticas de dicha sal y procedimientos de tratamiento de la angina de pecho, la aterosclerosis y la hipertension e hiperlipidemia conjuntas, en los mamiferos, con tal sal mutua y con tales composiciones. Esta invencion tambien se refiere a procedimientos de tratamiento del riesgo cardiaco en un mamifero que presenta sintomas de riesgo cardiaco, incluyendo los seres humanos, mediante la administracion de tal sal mutua y de tales composiciones.

Description

SAL MUTUA DE AMLODIPINO Y ATORVASTATINA Esta invención se refiere a una sal mutua de amlodipino y atorvastatina, a composiciones farmacéuticas de dicha sal y a procedimientos de uso de dicha sal y/o dichas composiciones para tratas sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia conjuntas, y para tratar sujetos que presenta síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo los seres humanos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conversión de la 3-hidroxi-3-metilgIutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana y limitante de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta conversión por la HMG-CoA reductasa. Como tales, las estatinas son colectivamente potentes agentes reductores de lípidos. La atorvastatina calcica, descrita en la Patente de Estados Unidos No. 5.273.995, que se incorpora a este documento como referencia, actualmente se vende como Lipitor® y tiene como fórmula La atorvastatina calcica es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA. Como tal, la atorvastatina calcica es un compuesto con una potente actividad reductora de lípidos. La forma de ácido carboxílico libre de la atorvastatina existe predominantemente como la lactona de fórmula y se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.681.893, que se incorpora a este documento como referencia.
En la Patente de Estados Unidos No. 4.572.909, que se incorpora a este documento como referencia, se describen el amlodipino y compuestos de dihidropiridina relacionados como potentes agentes contra la isquemia y contra la hipertensión. La Patente de Estados Unidos No. 4.879.303, que se incorpora a este documento como referencia, describe la sal bencenosulfonato de amlodipino (que también se denomina besilato de amlodipino). El amlodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración. Como tales, el amlodipino, el besilato de amlodipino y otras sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del amlodipino tiene utilidad como agentes contra la hipertensión y como agentes contra la isquemia. En la Patente de Estados Unidos No. 5.155.120 también se describen el amlodipino y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como compuestos que tienen utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. El besilato de amlodipino actualmente se vende con el nombre de Norvasc®. El amlodipino tiene como fórmula La aterosclerosis es una afección caracterizada por depósitos de lípidos distribuidos de forma irregular en la íntima de las arterias, incluyendo las arterias coronarias, las arterias carótidas y las arterias periféricas. La enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica (denominada en lo sucesivo "CHD") es la responsable de aproximadamente un 53% de todas las muertes atribuibles a un episodio cardiovascular. La CHD representa casi la mitad ( de aproximadamente 50 a 60 mil millones de dólares) de los gastos sanitarios cardiovasculares totales de los Estados Unidos y aproximadamente un 6% de la factura medica nacional global cada año. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios tales como, entre otros, el hábito de fumar, la obesidad y la falta de ejercicio, y del tratamiento de la dislipidemia con la modificación de la dieta y la terapia con fármacos, la CHD sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos. Los niveles elevados de colesterol en sangre y de lípidos en sangre son condiciones implicadas en el inicio de la aterosclerosis. Es bien conocido que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilgIutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) son eficaces en la reducción de los niveles de colesterol en el plasma sanguíneo, especialmente del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), en el ser humano (Brown y Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981 , 305, No. 9, 515-517). Ahora se ha establecido que la reducción de los niveles del LDL-C produce protección frente a la enfermedad cardiaca coronaria (véase, por ejemplo, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344, 1383-89; y Shepherd, J. y col., Prevention of coronary Herat disease with pravastatin in men with hipercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07). La angina de pecho es un dolor agudo y opresivo en el pecho, que a menudo se extiende desde el precordio al hombro izquierdo y por debajo del brazo izquierdo. A menudo, la angina de pecho se debe a una isquemia del corazón y normalmente se origina por una enfermedad coronaria. Actualmente, el tratamiento de la angina de pecho sintomática varía significativamente de un país a otro. En los Estados Unidos, los pacientes que presentan una angina de pecho sintomática y estable, a menudo se tratan con procedimientos quirúrgicos o PTCA (Angioplastía Cardiaca Transluminal Percutánea). Los pacientes que se han sometido a PTCA o a otros procedimientos quirúrgicos diseñaos para tratas la angina de pecho frecuentemente experimentan complicaciones tales como reestenosis, Esta reestenosis puede manifestarse como una respuesta proliferativa a corto plazo a un traumatismo inducido por angioplastía o como una progresión a largo plazo del proceso ateroscl erótico tanto en los vasos injertados como en los segmentos sometidos a angioplastía.
El tratamiento asintomático de la angina de pecho implica el uso de varios fármacos, frecuentemente como una combinación de dos o más de las siguientes clases: bloqueantes beta, nitratos y bloqueantes de los canales de calcio. La mayoría de estos pacientes, si no todos, también requieren terapia con un agente reductor de lípidos. El programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) reconoce a los pacientes con enfermedad de las arterias coronarios como una clase especial que requiere un tratamiento agresivo de los niveles elevados de LDL-C. El amlodipino ayuda a prevenir la isquemia de miocardio en pacientes con angina de pecho de esfuerzo reduciendo la Resistencia Periférica Total, o después de una carga, lo que reduce el producto de presión y frecuencia y, por lo tanto, la demanda de oxígeno por el miocardio en cualquier nivel particular de ejercicio. En pacientes con angina de pecho vasospástica, se ha demostrado que el amlodipino bloquea la constricción y, por lo tanto, restaura el suministro de oxígeno al miocardio. Además, se ha demostrado que el amlodipino aumenta el suministro de oxígeno al miocardio mediante la dilatación de las arterias coronarias. La hipertensión frecuentemente coexiste con una hiperlipidemia y ambas afecciones se consideran factores de riesgo importantes para el desarrollo de enfermedades cardíacas que finalmente producen episodios cardíacos adversos. Así pues, la acumulación de factores de riesgo se debe potencialmente a un mecanismo común. Además, el cumplimiento del paciente con el tratamiento de la hipertensión generalmente es mejor que el cumplimiento del paciente con el tratamiento de la hiperlipidemia. Por lo tanto, sería ventajoso que los pacientes tuvieran una sola terapia que trata a estas dos afecciones. La enfermedad cardiaca coronaria es una enfermedad multifactorial en la que la incidencia y la gravedad se ven afectadas por el perfil de lípidos, la presencia de diabetes y el sexo del sujeto. La incidencia también se ve afectada por el hábito de fumar y por la hipertrofia ventricular izquierda, que es secundaria a la hipertensión. Para reducir significativamente el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, es importante tratar todo el espectro de riesgos. Por ejemplo, los ensayos de intervención de hipertensión no han podido demostrar la normalización total de la mortalidad cardiovascular debida a enfermedades cardiacas coronarias. El tratamiento con inhibidores de la síntesis de colesterol en pacientes con y sin enfermedad de las arterias coronarias reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. El Estudio Cardiaco de Framingham, un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos, ha demostrado que pueden usarse ciertos factores de riesgo para predecir el desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria. (Véase Wilson y col., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91 G-94G). Estos factores incluyen la edad, el género, el nivel de colesterol total, el nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL), la presión sanguínea sistólica, el hábito de fumar cigarrillos, la intolerancia a la glucosa y el aumento cardiaco (hipertrofia ventricular izquierda observada en un electrocardiograma, ecocardiograma o corazón agrandado observado en una radiografía de tórax). Pueden programarse fácilmente calculadoras y ordenadores usando una función logística de varias variables que permita el calculo de la probabilidad condicional de episodios cardiovasculares. Estas determinaciones, basándose en la experiencia con 5.209 hombres y mujeres que participaron en el estudio de Framingham, estiman el riesgo de padecer una enfermedad de las arterias coronarias durante períodos variables de seguimiento. Los porcentajes de incidencia modelados varían desde menos de un 1% hasta más de un 80%, durante un intervalo arbitrario seleccionado de seis años. Sin embargo, estos porcentajes típicamente son menores del 10% y rara vez exceden del 45% en los hombres y del 25% en las mujeres. Kramsch y col., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59, describen el uso de bloqueantes de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, para tratar la aterosclerosis. Esta referencia sugiere además que la aterosclerosis puede tratarse con una combinación de amlodipino y un agente reductor de lípidos. Los ensayos humanos han demostrado que los bloqueantes de los canales de calcio tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de lesiones ateroscleróticas en sus primeras fases. (Véase, por ejemplo, Lichtien, P.R. y col., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990,335, 1109-13; y Waters, D. y col., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker en the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53). El documento de Estados unidos 4.681.893 describe que ciertas estatinas, incluyendo la atorvastatina, son agentes hipolipidémicos y, como tales, son útiles en el tratamiento de la aterosclerosis. Jukema y col., Circulation. 1995 (Suppl. 1 ), 1-197, describen que hay evidencia de que los bloqueantes de los canales de calcio actúan sinérgicamente en combinación con los agentes reductores de lípidos (por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa), específicamente la pravastatina. Orekhov y col., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11 , 350, describen el uso de amlodipino en combinación con lovastatina para el tratamiento de la aterosclerosis. La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional cedida comúnmente, Número WO99/11259, describe composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de amlodipino y atorvastatina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un compuesto que es una sal atorvastatina de amlodipino. Se entiende que la frase "sal amlodipino de atorvastatina" significa lo mismo que la frase "sal atorvastatina de amlodipino". Estas frases se usan indistintamente a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas.
Esta invención se refiere particularmente a una sal atorvastatina de amlodipino que es una compuesto de fórmula I, Esta invención se refiere aun más particularmente a un compuesto de fórmula I en el que el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R) por ejemplo, la sal 7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoato con 5-metil éster de 3-etil éster del ácido 3-(2-amino-etox¡metil)-4(R)-(2-cloro-fenil)-6-metiI-1 , 4dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico. Esta invención también se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula I en el que el átomo de carbono en la posición 4 del anille de dihidropiridina tiene configuración (S), sal 7-[2-(4-fluoro-fenil-5-isopropil-3-feniI-4-fenilcabamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoato con 5 - metil éster de 3-etil éster del ácido 2-(2amino-etoximet¡l)-4(S) -{2-cloro-fenil)-6-metil-I -dihidropiridina-S.d-dicarboxílico. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de la angina de pecho en un mamífero que sufre angina de pecho, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para tratar la angina de pecho. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de la angina de pecho en un mamífero que sufre angina de pecho, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal mutua de amlodipino y atorvastatina y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para tratar la angina de pecho. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero que sufre de hipertensión e hiperlipidemia, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal mutua de amlodipino y atorvastatina y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de la aterosclerosis en una mamífero que sufre aterosclerosis, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I contra la aterosclerosis. Esta invención se refiere particularmente a los casos en los que dicho efecto contra la aterosclerosis se manifiesta ralentizando la progresión de, las placas ateroscleróticas, incluyendo el caso en el que se ralentiza dicha formación de placas ateroscleróticas en las arterias coronarias, en las arterias carótidas o en el sistema arterial periférico. Esta invención también se refiere particularmente a los casos en los que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas, incluyendo el caso en el que dicha regresión se realiza en las arterias coronarias, en las arterias carótidas y/o en el sistema arterial periférico. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero que sufre aterosclerosis, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal mutua de amlodipino y Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, ia sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones en mamíferos, que comprenden administrar a dichos mamíferos, por ejemplo, a seres humanos, tales composiciones farmacéuticas. Las enfermedades y afecciones que pueden tratarse con tales composiciones farmacéuticas incluyen la angina de pecho, la aterosclerosis, la hipertensión y la hiperlipidemia conjuntas y el riesgo cardíaco. Esta invención también se refiere a procedimientos para suministrar amlodipino in vivo mediante la administración a un mamífero, por ejemplo, a un ser humano, de un compuesto de fórmula I. Esta invención también se refiere a procedimientos para suministrar atorvastatina in vivo mediante la administración a un mamífero, por ejemplo, a un ser humano, de un compuesto de fórmula I. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I y una cantidad de amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamientos de un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad del compuesto de fórmula I y una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de un mamífero con amlodipino, que comprenden administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I. Esta invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de un mamífero con atorvastatina, que comprenden administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I. El amlodipino es un compuesto racémico debido a la simetría en la posición 4 del anille de dihidropiridina. Los enantiómetros R y S pueden prepararse como se describe en Arrowsmith y col., J. Med. Chem., 1986. 29, 1696. La actividad bloqueante de los canales de calcio del amlodipino se limita sustancialmente al isómero S(-) y a la mezcla racémica que contiene las formas R(+) y S(-) (Véase la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/EP94/02697). El isómero R(+) tiene una actividad bloqueante de los canales de calcio pequeña o nula. Sin embargo, el isómero R(+) es un potente inhibidor de la migración de las células del músculo liso. Así pues, el isómero R(+) es útil en el tratamiento o prevención de la aterosclerosis. (Véase la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/EP95/00847). Basándose en lo anterior, un especialista en la técnica podría elegir el isómero R(+), el isómero S(-) o la mezcla racémica del isómero R(+) y el isómero S(-) para uso en la combinación de esta invención.
Cuando se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, el término "riesgo cardíaco" significa la probabilidad de que un sujeto sufra un episodio cardíaco adverso futuro tal como, por ejemplo, un infarto de miocardio, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y/o isquemia cardíaca. El riesgo cardíaco se calcula usando la Ecuación de Riesgo de Framingham como se ha indicado anteriormente. El término "tratamiento del riesgo cardíaco" significa que se reduce sustancialmente el riesgo de episodios cardíacos adversos futuros.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La sal mutua de amlodipino y atorvastatina de esta invención y sus composiciones farmacéuticas pueden prepararse fácilmente como se indica en la siguiente descripción y en los Ejemplos mostrados más adelante. Específicamente, la sal mutua de atorvastatina y amlodipino se prepara disolviendo la base libre de amlodipino en un disolvente inerte a la reacción apropiado y añadiendo la solución resultante a una solución del ácido libre de atorvastatina en un disolvente inerte a la reacción apropiado. Como se usa en este documento, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o a una mezcla de disolventes que no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos, de una forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. Los disolventes preferidos para el amlodipino incluyen, pero sin limitación, acetona, mezclas de agua / acetona y disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol. Un disolvente especialmente preferido para el amlodipino es una mezcla 1 :1 de acetona y agua. Los disolventes preferidos para la atorvastatina incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, tolueno, acetona y disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol. Un disolvente especialmente preferido para la atorvastatina es el acetato de etilo. La mezcla de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente. La cristalización se realiza mediante la adición de disolventes menos polares tales como tolueno (20 mi), para producir la sal mutua de amlodipino y atorvastatina. Una persona especialista en la técnica entenderá que el amlodipino es una mezcla racémica de dos enantiómeros y que la sal formada usando la mezcla racémica de amlodipino producirá una mezcla diastereomérica de la sal de amlodipino y atorvastatina puede prepararse usando el mismo procedimiento indicado anteriormente, pero sustituyendo el enantiómero (R) de amlodipino por la mezcla racémica o sustituyendo el enantiómero (S) de amlodipino por la mezcla racémica. El amlodipino puede prepararse fácilmente como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.572.909, que se incorpora a este documento como referencia. El besilato de amlodipino, que actualmente se vende con el nombre Norvasc®, puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.879.303, que se incorpora a este documento como referencia. El amlodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración. Los enantiómeros R y S de amlodipino pueden prepararse como se describe en Arrowsmith y col., J. Med. Chem., 1986. 29_, 1996. La atorvastatina puede prepararse fácilmente como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.681.893, que se incorpora al presente documento como referencia. La sal hemicálcica de atorvastatina, que actualmente se vende con el nombre de Lipitor®, puede prepararse fácilmente como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.273.995, que se incorpora al presente documento como referencia. Además, la sal mutua de amlodipino y atorvastatina de esta invención puede existir en forma de un hidrato o en forma de un solvato.
Dichos hidratos y solvatos también están dentro del alcance de esta invención. La sal mutua, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de esta invención están adaptados a usos terapéuticos como agentes en el tratamiento de la aterosclerosis, angina de pecho y una afección caracterizada por la presencia tanto de hipertensión como de hiperlipidemia en los mamíferos, particularmente en los seres humanos. Además, como estas enfermedades y afecciones están muy relacionadas con la aparición de enfermedades cardíacas adversas, la sal mutua, las composiciones y los procedimientos, en virtud de su acción como antiateroscleróticos, antianginales, antihipertensivos y antihiperlipidémicos, son útiles en el tratamiento del riesgo cardíaco. La utilidad de la sal y las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la aterosclerosis en los mamíferos (por ejemplo, los seres humanos), se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en los protocolos clínicos descritos más adelante.
Efecto de la sal mutua de amlodipino y atorvastatina en el tratamiento de la aterosclerosis Este estudio es una evaluación aleatoria prospectiva del efecto de una combinación de una sal mutua de amlodipino y atorvastatina sobre la progresión / regresión de la enfermedad de las arterias coronarias y carótidas. El estudio se usa para demostrar que una sal mutua de amlodipino y atorvastatina es eficaz en la ralentización o detención de la progresión, o en la regresión de enfermedades de las arterias coronarias (CAD) existentes, como se demuestra por los cambios observados en una angiografía coronaria o por un estudio con ultrasonidos de la carótidas, en sujetos con la enfermedad establecida. El estudio es una documentación angiográfica de la enfermedad de las arterias coronarias realizada como un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de un mínimo de aproximadamente 500 sujetos y, preferiblemente, de aproximadamente 780 a aproximadamente 1200 sujetos. En este estudio, es especialmente preferido estudiar aproximadamente 1200 sujetos. Los sujetos se admiten en el estudio después de satisfacer ciertos criterios de admisión indicados más adelante.
Criterio de admisión: Los sujetos aceptados es este estudio tienen que satisfacer ciertos criterios. Así pues, el sujeto tiene que ser un adulto, hombre o mujer, con una edad de 18 a 80 años y en el que se ha indicado clínicamente una angiografía coronaria. Los sujetos tendrán una presencia angiográfica de una lesión focal significativa, tal como de un 30% a un 50%, en una evaluación posterior mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA), en un mínimo de un segmento (sin PTCA, sin "by-pass" o sin vasos con MI), que se considera con poca probabilidad de requerir una intervención durante los tres años siguientes. Se requiere que no se hayan alterado los segmentos sometidos al análisis. Como la angioplastía cardíaca trasluminal percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos mediante la inserción de un catéter de balón, se requieren segmentos no sometidos a PTCA para el análisis. También se requiere que íos segmentos a analizar no hayan sufrido un episodio trombótico tal como un infarto de miocardio (MI). De aquí el requisito de vasos sin MI. Los segmentos que se analizarán incluyen: principal izquierdo, descendente anterior izquierdo próxima!, medio y distal, primera y segunda ramificación diagonal, circunflejo izquierdo proximal y distal, primer marginal o marginal obtuso de espacio mayor y arteria coronaria derecha proximal, media y distal. Los sujetos tendrán una fracción de expulsión mayor del 30%, determinada por cateterización, ventriculografía con radionúclidos o cardiograma ECHO en el momento de cualificar al angiograma, o en los tres meses previos de la aceptación del angiograma de cualificación, siempre que no intervengan episodios tales como un episodio trombótico o procedimientos tales como PTCA. Generalmente, debido al número de pacientes y a las limitaciones físicas de una instalación cualquiera, el estudio se realiza en múltiples sitios. Al entrar en el estudio, los sujetos se someten a una angiografía coronaria cuantitativa así como a una ultrasonografía de las arterias carótidas de modo B y a la evaluación de la conformidad de las arterias carótidas en los centros de ensayo designados. Esto establece valores iniciales para cada sujeto. Una vez admitidos en el ensayo, los sujetos se asignan aleatoriamente a recibir besilato de amlodipino (10 mg) y placebo, atorvastatina calcica (10 mg) y placebo, o una sal mutua de amlodipino y atorvastatina ( de aproximadamente 5 a 160 mg). Todas las dosis indicadas en este protocolo son dosis diarias. La cantidad de besilato de amlodipino, atorvastatina calcica y sal mutua de amlodipino y atorvastatina puede variarse si es necesario. Generalmente, un sujeto empezará tomando 10 mg y la cantidad se reducirá hasta 5 mg, según determine el médico.
Los sujetos se controlan durante un período de uno a tres años, prefiriéndose en general un período de tres años. La evaluación por ultrasonidos de la carótida en modo B de la aterosclerosis de las arterias carótidas y la conformidad se realizaran a intervalos regulares a lo largo de todo el estudio. Generalmente, son adecuados intervalos de seis meses. Típicamente, esta evaluación se realiza usando un equipo de ultrasonidos de modo B. Sin embargo, una persona especialista en la técnica puede usar otros procedimientos para realizar esta evaluación. Después del período de tratamiento de uno a tras años, se realiza una angiografía coronaria. Los angiogramas iniciales y posteriores al tratamiento y los ultrasonogramas de modo B de las arterias carótidas que intervienen se evalúan para determinar la existencia de nuevas lesiones o la progresión de las lesiones ateroscleróticas existentes. Las medidas de la conformidad arterial se evalúan para determinar los cambios desde los valores iniciales y durante el período de evaluación de 6 meses. El objetivo primario de este estudio es demostrar que la sal mutua de amlodipino y atorvastatina reduce la progresión de las lesiones ateroscleróticas, como se mide por una angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedad clínica de las arterias coronarias. La QCA mide la apertura del lumen de las arterias medidas. El criterio de valoración primario del estudio es el cambio en el diámetro promedio del segmento medio del árbol de arterias coronarias. Así pues, se mide el diámetro de un segmento arterial en diversas porciones a lo largo de todo ese segmento. Después se determina el diámetro promedio de ese segmento. Después de haber determinado el diámetro promedio de segmento de muchos segmento, se determina el promedio de todos los promedios de los segmentos para obtener el diámetro promedio del segmento medio. El diámetro del segmento medio de sujetos que toman la sal mutua de amlodipino y atorvastatina se reducirá más lentamente, no se reducirá o mostrará un aumento. Estos resultados representan una progresión ralentizada de la aterosclerosis, una progresión detenida de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. El objetivo secundario de este estudio es demostrar que la sal mutua de amlodipino y atorvastatina reduce la velocidad de progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas como se mide por la pendiente de las medidas de espesor máximo de la íntima media, en promedio, de 12 segmentos de pared distintos (Max Media) en función del tiempo. El espesor de la intima-media de los sujetos que toman la sal mutua de amlodipino y atorvastatina aumentará más lentamente, no aumentará o se reducirá. Estos resultados representan una progresión ralentizada de la aterosclerosis, una progresión detenida de la aterosclerosis y una regresión de la aterosclerosis, respectivamente. La utilidad de las sales mutuas y las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de I angina de pecho en los mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito más adelante. Efecto de la Sal Mutua de Amlodipino y Atorvastatina en el Tratamiento de la Angina Este estudio es un estudio aleatorio, doble ciego, de brazos paralelos, que demuestra la eficacia de una sal mutua de amlodipino y atorvastatina en el tratamiento de la angina sintomática. Criterio de admisión: Los sujetos son hombres o mujeres, con una edad comprendida entre los 18 y 80 años, con una historia de dolor de pecho típico asociado a una de las siguientes evidencias objetivas de isquemia cardíaca: (1) elevación del segmento sometido a ensayo de esfuerzo de aproximadamente un milímetro o mayor que en el ECG; (2) ensayo de esfuerzo positivo en un tapiz rodante; (3) nueva anormalidad en el movimiento de la pared observada por ultrasonidos; o (4) agiograma coronario con una estenosis de cualificación significativa. Generalmente, se considera significativa una estenosis de aproximadamente un 30-50%. Cada sujeto se evalúa durante aproximadamente 10 a 32 semanas. Generalmente se requieres al menos diez semanas para completar el estudio. En esta selección se usan suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan de aproximadamente 200 a 800 y, preferiblemente, aproximadamente 400 sujetos cuando finaliza el estudio. Los sujetos se seleccionan con respecto al cumplimiento del criterio de admisión, indicaoo anteriormente, durante un período de cuatro semanas en fase. Después de comprobar que se cumple el criterio de admisión, los sujetos interrumpen su medicación antianginal actual y se estabilizan con una terapia de nitrato de larga actuación tal como, por ejemplo, nitroglicerina, 5-mononitrato de isosorbido o dinitrato de isosorbido. El término "interrumpen", cuando se usa en relación con esta selección, significa el abandono de la medicación antianginal actual de forma que sustancialmente toda esa medicación se elimine del cuerpo del sujeto. Preferiblemente se deja un período de ocho semanas tanto para la interrupción como para el establecimiento del sujeto con dosis estables de dicho nitrato. Generalmente se permite que los sujetos que tienen uno o dos ataques de angina por semana mientras se administran dosis estables de nitrato de larga actuación se salten la fase de interrupción. Después de que los sujetos se hayan estabilizado con los nitratos, los sujetos entran en la fase de aleatorización, siempre que los sujetos continúen teniendo uno o dos ataques de angina por semana. En la fase de aleatorización, los sujetos se asignan aleatoriamente en uno de los cuatro brazos del estudio indicado más adelante. Después de completar la fase de interrupción, los sujetos que cumplen con el criterio de aceptación se someten a un electrocardiograma (ECG) ambulatorio de veinticuatro horas, tal como un control Holter, un ensayo de esfuerzo de ejercicio tal como un ensayo en tapiz rodante y a la evaluación de la perfusión de miocardio usando una exploración PET (tomografía de emisión de fotones) para establecer un valor de inicial para cada sujeto. Cuando se realiza un ensayo de esfuerzo, la velocidad del tapiz rodante y el gradiente del tapiz rodante pueden controlarse por un médico. Generalmente, durante el ensayo se aumentan la velocidad del tapiz rodante y el ángulo del gradiente. Los intervalos de tiempo entre cada aumento de velocidad y de gradiente generalmente se determinan usando un Protocolo de Bruce modificado. Después de haber completado las investigaciones iniciales, los sujetos inician uno de los cuatro brazos del estudio: (1 ) placebo; (2) atorvastatina calcica (de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg); (3) besilato de amlodipino (de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 20 mg); o (4) una sal mutua de amlodipino y atorvastatina ( de aproximadamente 5 a 160 mg). Después, los sujetos se controlan durante un período de dos a veinticuatro semanas. Después de finalizar el período de control, los sujetos se someterán a las siguientes investigaciones: (1) ECG en ambulatorio de 24 horas, tal como un control Holter; (2) ensayo de esfuerzo de ejercicio ( por ejemplo, en un tapiz rodante usando dicho protocolo de Bruce modificado); y (3) evaluación de la perfusión de miocardio usando una exploración PET. Los pacientes mantienen un diario de episodios isquémicos dolorosos y del consumo de nitroglicerina. Generalmente, es deseable disponer de un registro exacto del número de ataques de angina sufrido por el paciente durante el ensayo. Como un paciente generalmente toma nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque de angina, el número de veces que el paciente se administra nitroglicerina proporciona un registro razonablemente preciso del número de ataques de angina. Para demostrar la eficacia de los compuestos y composiciones de esta invención y para determinar las cantidades de dosificación de los compuestos y composiciones de esta invención, la persona que realiza el ensayo evaluará al sujeto usando los ensayos descritos. El tratamiento satisfactorio producirá menos episodios isquémicos detectados por ECG, permitirá que el sujeto realice ejercicios durante más tiempo o a un nivel de mayor intensidad en el tapiz rodante, o que realice ejercicio en el tapiz rodante sin dolor, o producirá una mejor perfusión o menos defectos de perfusión en una tomografía de fotoemisión (PET). La utilidad de las sales mutuas y composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia en los mamíferos (por ejemplo, seres humanos) que sufren una combinación de hipertensión e hiperlipidemia, se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito a continuación.
Efecto de la Sai Mutua de Amlodipino y Atorvastatina en el Tratamiento de Sujetos que Tienen Hipertensión e Hiperlipidemia Este estudio es un estudio aleatorio, doble ciego, de brazos paralelos, para demostrar la eficacia de una sal mutua de amlodipino y atorvastatina en el control de la hipertensión y la hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión y la hiperlipidemia leve, moderada o grave. Cada sujeto se evalúa durante de 10 a 20 semanas y, preferiblemente, durante 14 semanas. En esta selección se usan suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan de aproximadamente 400 a 800 sujetos cuando finaliza el estudio.
Criterio de admisión: Los sujetos son hombres o mujeres adultos con una edad comprendida entre 18 y 80 años, que tienen tanto hiperlipidemia como hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se demuestra por la evaluación del nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL) del sujeto con respecto a ciertos factores de riesgo positivos. Si el sujeto no tiene enfermedad de las arterias coronarias (CHD) y tiene menos de dos factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a 190. Si el sujeto no tiene CHD y tiene dos o más factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a 160. Si el sujeto tiene CHD, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a 130.
Los factores de riesgo positivo incluyen (1 ) hombres de mas de 45 años, (2) mujeres de más de 55 años no sometidas a terapia de reposición de hormonas (HRT), (3) historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, (4) el sujeto fuma actualmente, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) un nivel de HDL menor de 45, y (7) el sujeto tiene hipertensión. Un nivel de HDL mayor de 60 se considera un factor de riesgo negativo y compensará a uno de los factores de riesgo positivo mencionados anteriormente. La presencia de hipertensión se demuestra por una presión sanguínea en reposo (BP) mayor de 90, o una BP sistóiica en reposo mayor de 140. todas las presiones sanguíneas generalmente se determinan como el promedio de tres medidas tomadas con una diferencia de cinco minutos. Los sujetos se seleccionan con respecto al cumplimiento del criterio de admisión indicado anteriormente. Después de comprobar que se cumplen todos los criterios de admisión, los sujetos interrumpen su medicación actual con agentes contra la hipertensión y agentes reductores de lípidos y adoptan la dieta NCEP ATP II Etapa 1. La dieta NCEP ATPII (panel de tratamiento de adultos, segunda revisión) Etapa 1 , indica la cantidad de grasas saturadas e insaturadas que pueden consumirse en proporción de la ingestión calórica total. El término "interrupción", cuando se usa en relación con este protocolo, significa la interrupción de la medicación actual contra la hipertensión y para reducir los lípidos de forma que sustancialmente toda esta medicación se elimine del cuerpo del sujeto. Los sujetos diagnosticados recientemente generalmente permanecen sin tratamiento hasta que comienza el ensayo. Estos sujetos también adoptan la dieta NCEP Etapa 1. Después del período de cuatro semanas de interrupción y de estabilización de la dieta, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones iniciales: (1 ) presión sanguínea y (2) selección de lípidos en ayunas. La selección de lípidos en ayunas determina los niveles de lípidos iniciales de un sujeto en ayunas. Generalmente, el sujeto no toma ningún alimento durante 12 horas, momento en el que se miden los niveles de lípidos. Después de realizar las investigaciones iniciales, los sujetos inician uno de los siguientes brazos del estudio: (1) una dosis fija de besilato de amlodipino, generalmente de aproximadamente 2.5 a 10 mg; (2) una dosis fija de atorvastatina calcica, generalmente de aproximadamente 10 a 80 mg; o (3) una sal mutua de amlodipino y atorvastatina (de aproximadamente 5 a 160 mg). Los sujetos permanecen con estas dosis durante un mínimo de seis semanas y generalmente durante no más de ocho semanas. Los sujetos vuelven al centro de ensayo al final del período de seis a ocho semanas para que puedan repetirse las evaluaciones iniciales. La presión sanguínea del sujeto al final del estudio se compara con la presión sanguínea del sujeto tras la entrada. La selección de lípidos mide el colesterol total, el colesterol asociado a las LDL, el colesterol asociado a las HDL, los triglicéridos, la apoB, las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y otros componentes del perfil de lípidos del sujeto. Las mejorías de los valores obtenidos después del tratamiento con respecto a los valores anteriores al tratamiento indican la utilidad de la combinación de fármacos. La utilidad de las sales mutuas y composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento del riesgo cardíaco en los mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos) con riesgo de un episodio cardíaco adverso, se demuestra por la actividad de los compuestos de esta convención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito anteriormente.
Efectos de la Sal Mutua de Amlodipino y Atorvastatina en Sujetos con Riesgo de Episodios Cardiovasculares Futuros Este estudio es un estudio aleatorio, doble ciego, de brazos paralelos, para demostrar la eficacia de la sal mutua de amlodipino y atorvastatina para reducir el riesgo calculado global de episodios futuros en sujetos con riesgo de tener episodios cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula mediante el uso de la Ecuación de Riesgo de Framingham. Un sujeto se considera con riesgo de tener un episodio cardiovascular futuro si este sujeto tiene más de una desviación típica por encima de la media total como se calcula por la Ecuación de Riesgo de Framingham. El estudio se usa para evaluar la eficacia de una sal mutua de amlodipino y atorvastatina en el control del riesgo cardiovascular, controlando tanto la hipertensión como la hiperlipidemia en pacientes que tienen hipertensión e hiperlipidemia de leve a moderada. Cada sujeto se evalúa durante de 10 a 20 semanas y, preferiblemente, durante 14 semanas. Se reclutan suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan de aproximadamente 400 a 800 sujetos al completar el estudio.
Criterio de admisión: Los sujetos incluidos en el estudio son hombre o mujeres adultos, con edades comprendidas entre los 18 y 80 años, con un riesgo inicial de 5 años que esta por encima de la media para la edad y sexo de dichos sujetos, como se define por el Estudio Cardíaco de Framingham, que es un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos que demuestra que pueden usarse ciertos factores de riesgo para predecir el desarrollo de una enfermedad cardíaca coronaria. Se evalúan la edad, el sexo, la presión sanguínea sistólica y diastólica, el hábito de fumar, la presencia o ausencia de intolerancia a carbohidratos, la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, el nivel de colesterol en suero y un nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL) mayor que una desviación típica por encima de la norma para la Población de Framingham, para determinar si un paciente tiene riesgo de según un episodio cardíaco adverso. Los valores para los factores de riesgo se insertan en la ecuación de Riesgo de Framingham y se realiza el cálculo para determinar si un sujeto tiene riesgo de un evento cardiovascular futuro. Los sujetos se seleccionan para comprobar el cumplimiento del criterio de admisión indicado anteriormente. Después de comprobar que se cumplen todos los criterios de selección, los pacientes interrumpen su medicación actual contra la hipertensión y para reducir los lípidos y cualquier otra medicación que afecte a los resultados de la selección. Los pacientes después adoptan una dieta NCEP ATP II Etapa 1 como se describe en la selección de hipertensión e hiperlipidemia indicada anteriormente. Los sujetos diagnosticados recientemente generalmente permanecen sin tratamiento hasta que comienza el ensayo. Estos sujetos también adoptan una dieta NCEP ATP II Etapa 1. Después del período de cuatro semanas de interrupción y de estabilización de la dieta, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones iniciales: (1) presión sanguínea; (2) ayunos; (3) selección de lípidos; (4) ensayo de tolerancia a glucosa; (5) ECG; y (6) exploración cardíaca por ultrasonidos. Estos ensayos se realizan usando procedimientos convencionales bien conocidos para las personas especialistas en la técnica. El ECG y la exploración cardíaca por ultrasonidos generalmente se usan para medir la presencia o ausencia de una hipertrofia ventricular izquierda. Después de realizar las investigaciones iniciales, los pacientes iniciarán uno de los siguientes tratamientos: (1) una dosis fija de amlodipino (de aproximadamente 2.5 a 10 mg); (2) una dosis fija de atorvastatina (de aproximadamente 10 a 80 mg); o (3) una sal mutua de amlodipino y atorvastatina (de aproximadamente 5 a 160 mg). Los pacientes se mantiene con esas dosis y se les pide que vuelvan en seis a ocho semanas para que puedan repetirse las evaluaciones iniciales. En este momento, los nuevos valores se introducen en la ecuación de Riesgo de Framingham para determinar si el sujeto tiene un cambio mayor, menor o nulo en el riesgo de episodios cardiovasculares futuros. Los ensayos anteriores que demuestran la eficacia de la sal mutua de amlodipino y atorvastatina en el tratamiento de la angina de pecho, la aterosclerosis, la hipertensión y la hiperlipidemia conjuntas, y en el tratamiento del riesgo cardíaco, también proporcionan un medio mediante el cual pueden compararse las actividades de los compuestos de esta invención entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en los mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación indicadas en otras partes de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son para un ser humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El especialista en la técnica podrá determinar fácilmente la cantidad de dosificación requerida para un sujeto cuyo peso está fuera del intervalo de 65 kg a 70 kg, basándose en la historia medica del sujeto y en la presencia de enfermedades, por ejemplo, diabetes, en el sujeto. Todas las dosis indicadas en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas son dosis diarias. En general, de acuerdo con esta invención, la sal mutua de amlodipino y atorvastatina generalmente se administra en una dosis de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 20 mg. La sal mutua de la presente invención generalmente se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende la sal mutua de esta invención junto con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues, la sal mutua de esta invención puede administrarse en cualquier forma de dosificación convencional oral, parenteral o transdérmica. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos contienen diversos excipientes tales como el citrato sódico, el carbonato calcico y el fosfato calcico y se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón, preferiblemente, almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco para formar comprimidos. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietiienglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. La sal mutua de esta invención también puede administrarse en una composición de liberación controlada tal como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales formulaciones de dosificación de liberación controlada de las sales mutuas de esta invención pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El procedimiento de administración preferido lo determinará el médico correspondiente u otra persona especialista en la técnica después de una evaluación del estado y de las necesidades del sujeto. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19a Edición (1995). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener de un 0.1% a un 95% del compuesto ( o de los compuestos) de esta invención, preferiblemente de un 1 % a un 70%. En cualquier caso, la composición a administrar contendrá un compuesto (o compuestos) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la afección o enfermedad del sujeto que se está tratando.
EJEMPLO UNO Sal Mutua de Amlodipino v Atorvastatina. A una solución del ácido libre de atorvastatina (5.0 g, 8.9 mM) en acetato de etilo (300 mi) se añade la base libre del compuesto racémico amlodipino (3.7 g, 8.9 mM) en una mezcla (1 :1 ) de agua-acetona (25 mi, 25 mi) o metanol (25 mi) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La cristalización se realiza mediante la adición de un disolvente menos polar tal como tolueno (20 mi), produciendo la sal mutua diastereomérica de amlodipino y atorvastatina. Se entenderá que la invención no se limita a las realizaciones particulares descritas en este documento, sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de este nuevo concepto, como se define en las siguientes reivindicaciones. Habiendo descrito la invención como antecedente, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado porque es una sal atorvastatina de amlodipino.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que es
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R).
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (S).
5.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero.
7.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero.
8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero.
9.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un mamífero.
10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero
11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicha aterosclerosis se manifiesta por un ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas.
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicha aterosclerosis se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas.
13.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero.
14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un episodio cardiaco adverso.
15.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero que sufre un episodio cardíaco adverso.
16.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, que comprende besilato de amlodipino.
18.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
19.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.
20.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 16 para la fabricación de un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero.
21.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero.
22.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 16 para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero.
23.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero.
24.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 16 para la fabricación de un medicamento para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero.
25.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero.
26.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 16 para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia.
27.- El uso de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia.
28.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en combinación con amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinados y riesgo cardíaco en un mamífero.
29.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en combinación con atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinados y riesgo cardíaco en un mamífero.
30.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 28 ó 29 en donde el mamífero es un humano.
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