MXPA00002085A - Terapia de combinacion - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a combinaciones farmacéuticas de amlodipino o una sal adición deácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y estatinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, estuches que contienen tales combinaciones y procedimientos de uso de tales combinaciones para tratar sujetos quepadezcan angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y para tratar sujetos que presenten síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo humanos;esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de amlodipino o una sal de adición deácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y estatinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas siendo estas combinaciones aditivas y sinérgicasútiles en el tratamiento de sujetos que padezcan angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y de aquellos sujetos que presenten síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo humanos.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN Esta invención se refiere a combinaciones farmacéuticas de amlodipino o sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y estatinas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, estuches que contienen dichas combinaciones y procedimientos de uso de dichas combinaciones para tratar sujetos que padecen angina de pecho, ateroesclerosis, una combinación de hipertensión e hiperlipidemia y para tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyéndose los seres humanos. Esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable y estatinas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo estas combinaciones aditivas y sinérgicas útiles para el tratamiento de sujetos que padecen angina de pecho, ateroesclerosis, una combinación de hipertensión e hiperlipidemia y para tratar aquellos sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo los seres humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG- CoA) en mevalonato es un paso inicial y limitante de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol. Este paso está catalizado por la enzima HMG-coA reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta conversión por la HMG- CoA reductasa. Como tales, las estatinas son en conjunto potentes agentes que disminuyen los lípidos. Las estatinas incluyen compuestos tales como la simvastatina, descrita en la patente E.U.A. 4,444,784, la cual se incorpora en la presente por referencia, la pravastatina, descrita en la patente E.U.A. 4,436,227 la cual se incorpora en la presente por referencia, la cerivastatina, descrita en la patente E.U.A. 5,502,199, la cual se incorpora en la presente por referencia, la mevastatina, descrita en la patente E.U.A. 3,983,140, la cual se incorpora en la presente por referencia, la velostatina, descrita en las patentes E.U.A. 4,448,784 y 4,450,171 , las cuales se incorporan en la presente por referencia, la fluvastatina, descrita en la patente E.U.A. 4,739,073, la cual se incorpora en la presente por referencia, la compactina, descrita en la patente E.U.A. 4,804,770, la cual se incorpora en la presente por referencia, la lovastatina, descrita en la patente E.U.A. 4,231 ,938, la cual se incorpora en la presente por referencia, la dalvastatina, descrita en la publicación de solicitud de patente Europea N° 738510 A2, la fluindostatina, descrita en la publicación de solicitud de patente Europea N° 363934 A1 , la atorvastatina, descrita en la patente E.U.A. N° 4,681 ,893, la cual se incorpora en la presente por referencia, la atorvastatina calcica, descrita en la patente E.U.A. N° 5,273,995, la cual se incorpora en la presente por referencia y la dihidrocompactina, descrita en la patente E.U.A. N° 4,450,171 , la cual se incorpora en la presente por referencia. El amlodipino y compuestos relacionados con la dihidropiridina se describen en la patente E.U.A. N° 4,572,909, la cual se incorpora en la presente por referencia, como potentes agentes anti-isquémicos y antihipertensores. La patente E.U.A. N° 4.879.3303, la cual se incorpora a la presente por referencia, describe la sal bencenosulfonato de amlodipino (también denominada besilato de amlodipino). El amlodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes potentes y de acción duradera de los canales de calcio. Como tales, el amlodipino y el besilato de amlodipino y otras sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tienen utilidad como agentes antihipertensores y como agentes anti-isquémicos. El amlodipino y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables también se describen en la patente E.U.A. N° 5.155.120 como agentes útiles para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. El besilato de amlodipino se vende actualmente como Norvasc®. El amlodipino tiene la fórmula La ateroesclerosis es un trastorno caracterizado por la existencia de unos depósitos lipidíeos distribuidos irregularmente en la capa íntima de las arterias, incluyendo las arterias coronaria, carótidas y periféricas. La cardiopatía coronaria ateroesclerótica (denominada en lo sucesivo "CHD") es responsable del 53% de todas las muertes atribuibles a un acontecimiento cardiovascular. La CHD es responsable de casi la mitad (aproximadamente 50-60 mil millones de dólares) del total de gastos de atención sanitaria cardiovascular en los Estados Unidos y de aproximadamente el 6% del presupuesto médico nacional conjunto cada año. A pesar de los intentos hechos para modificar los factores de riesgo secundario, como entre otros, el tabaco, la obesidad y la falta de ejercicio y del tratamiento de la deslipidemia modificando la dieta y con una terapia farmacológica, la CHD sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos. Altos niveles de colesterol y lípidos en sangre son trastornos implicados en la aparición de la ateroesclerosis. Es bien conocido que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-coA) son eficaces para disminuir el nivel de colesterol plasmático, especialmente el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en el hombre (Brown y Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981 , 305, n° 9, 515-517).

Actualmente se ha establecido que la disminución de los niveles de LDL-C protegen de la cardiopatía coronaria (véase, por ejemplo, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89 y Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07). La angina de pecho es un dolor opresivo severo en el pecho, que a menudo irradia desde el precordio hasta el hombro izquierdo y que baja por el brazo izquierdo. Frecuentemente la angina de pecho se debe a una isquemia del corazón y habitualmente está causada por la enfermedad coronaria. Actualmente, el tratamiento de la angina de pecho sintomática varía significativamente entre los diferentes países. En los Estados Unidos, los pacientes que presentan angina de pecho sintomática estable se tratan frecuentemente con procedimientos quirúrgicos o PTCA. Los pacientes que se someten a PTCA o a otros procedimientos quirúrgicos diseñados para el tratamiento de la angina de pecho, experimentan con frecuencia complicaciones como la reestenosis. Esta reestenosis se puede manifestar o como una respuesta proliferativa a corto plazo al traumatismo producido por la angioplastia o como una progresión a largo plazo del proceso ateroesclerótico en los vasos injertados y en los segmentos sometidos a la angioplastia. El tratamiento sintomático de la angina de pecho incluye el uso de varios fármacos, frecuentemente como una combinación de dos o más de las siguientes clases: beta bloqueantes, nitratos y bloqueantes de los canales de calcio. La mayoría, si no todos, de estos pacientes requieren también una terapia con un agente que disminuye el nivel de lípidos. El Programa de Educación Nacional sobre el Colesterol (NCEP) reconoce a los pacientes con enfermedad arterial coronaria como una clase especial que requiere un tratamiento agresivo del aumento del LDL-C. El amlodipino ayuda a prevenir la isquemia miocárdica en pacientes con angina de pecho de esfuerzo reduciendo la Resistencia Periférica Total, o sobrecarga, la cual reduce la tasa de presión y con ello la demanda de oxígeno del miocardio para cualquier nivel de ejercicio. En pacientes con angina de pecho vasoespástica, se ha demostrado que el amlodipino bloquea la construcción y se restaura así el suministro de oxígeno miocárdico. Asimismo, se ha visto que el amlodipido aumenta el suministro de oxígeno miocárdico dilatando las arterias coronarias. La hipertensión coexiste frecuentemente con la hiperlipidemia, considerándose a ambas como factores de riesgo principales del desarrollo de cardiopatías que desembocan un último término en acontecimiento cardíacos adversos. Este grupo de factores de riesgo se debe potencialmente a un mecanismo común. Asimismo, el cumplimiento del paciente con el tratamiento para la hipertensión es generalmente mejor que el cumplimiento del paciente en el caso de la hiperlipidemia. Por consiguiente, sería ventajoso para los pacientes que existiese una terapia única que tratase ambos trastornos. La cardiopatía coronaria es una enfermedad multifactorial en la que la incidencia y la severidad se ven afectadas por el perfil lipídico, la presencia de diabetes y el sexo del sujeto. La incidencia también se ve afectada por el tabaco y la hipertrofia ventricular izquierda, la cual es secundaria a la hipertensión. Para reducir significativamente el riesgo de cardiopatía coronaria, es importante el manejo del espectro de riesgo completo. Por ejemplo, los ensayos en los que interviene la hipertensión han fracasado a la hora de demostrar una normalización completa en la mortalidad cardiovascular debido a la cardiopatía coronaria. El tratamiento con inhibidores de la síntesis de colesterol en pacientes con y sin enfermedad arterial coronaria reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. El estudio cardíaco de Framingham, un estudio prospectivo en curso de hombre y mujeres adultos, ha mostrado que se pueden utilizar determinados factores de riesgo para predecir el desarrollo de la cardiopatía coronaria (véase Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59 (14): 91G-94G). Estos factores son la edad, el sexo, el nivel de colesterol total, el nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL), la tensión arterial sistólica, el tabaco, la intolerancia a la glucosa y la hipertrofia cardíaca (hipertrofia ventricular izquierda en el electrocardiograma, ecocardiograma o hipertrofia del corazón visualizada por rayos X). Se puede programar fácilmente calculadoras y ordenadores que usan una función logística multivariante que permite el cálculo de la probabilidad condicional de acontecimientos cardiovasculares. Estas determinaciones, basadas en la experiencia con 5.209 hombres y mujeres participantes en el estudio Framingham, estiman el riesgo de enfermedad arterial coronaria a lo largo de períodos variables de seguimiento. Los porcentajes de incidencia según el modelo oscilan desde menos del 1 % hasta más del 80% a lo largo de un intervalo de seis años arbitrariamente seleccionados. Sin embargo, estos porcentajes de incidencia son típicamente menores del 10% y raramente sobrepasan el 45% en hombre y el 25% en mujeres. Kramsch et al. Journal of Human Hypertension (1995) (Supl. 1), 53-59 describe el uso de los bloqueantes de los canales de calcio, incluyendo el amiodipino, para tratar la ateroesclerosis. Esa referencia sugiere además que la ateroesclerosis se puede tratar con una combinación de amlodipino y un agente que disminuye los lípidos. Se ha visto en los ensayos en humanos que los bloqueantes de los canales de calcio tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de las lesiones ateroescleróticas precoces (véase, por ejemplo, Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression o coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13 y Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53). La patente estadounidense 4,681 ,893 describe que ciertas estatinas, incluida la atorvastatina, son agentes hipolipidémicos y, como tales, son útiles para el tratamiento de la ateroesclerosis. Jukema et al., Circulation, 1995 (Supl. 1), 1-97 describe que existe evidencia de que los bloqueantes de los canales de calcio actúan sinérgicamente en combinación con los agentes que disminuyen los lípidos (por ejemplo, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa), específicamente la pravastatina. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11 , 350 describe el uso de amlodipino en combinación con lovastatina para el tratamiento de la ateroesclerosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición A", que contiene una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea la atorvastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición farmacéutica, denominada en los sucesivo "Composición AA", de composición A, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición AB", de Composición AA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. La invención se refiere más especialmente a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición AB", de Composición AA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, mevastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición farmacéutica de Composición AB que contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición B", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece de hipertensión e hiperlipidemia, siendo estos efectos mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico obtenidos con la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición BA", de Composición B, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición BB", de Composición BA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocampactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a una composición de Composición BA, en la que dicha segunda composición contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "C", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece de hipertensión e hiperlipidemia, siendo estos efectos mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico obtenidos con la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición CA", de Composición C, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición CB", de Composición CA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición CA, que contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición D", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece de antihipertensión e hipolipidemia, siendo estos efectos mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidémico obtenidos con la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición D, que contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición E", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece de antihipertensión e hipolipidemia, siendo estos efectos mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidémico obtenidos con la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición EA", de Composición E, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición de Composición EA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición F", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiangina en un mamífero que padece angina de pecho, siendo este efecto mayor que la suma de los efectos antiangina obtenidos con la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición FA", de Composición F, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición FB", de Composición FA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a una composición de Composición FA que contiene besilato de amdolipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición G", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiangina en un mamífero que padece angina de pecho, siendo este efecto mayor que la suma de los efectos antiangina obtenidos con la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición GA", de Composición G, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición denominada en lo sucesivo, "Composición GB", de composición GA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a una composición de Composición GA, en la que dicha segunda composición farmacéutica contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición H", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiangina en un mamífero que padece angina de pecho, siendo este efecto mayor que los efectos antiangina obtenidos con la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere más especialmente a una composición farmacéutica de Composición H que contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición J", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiangina en un mamífero que padece angina de pecho, siendo este efecto mayor que los efectos antiangina obtenidos con la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición JA", de composición J, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lavastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición denominada en lo sucesivo "Composición JB", de composición JA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición K", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiateroesclerótico en un mamífero, siendo este efecto mayor que la suma de los efectos antiateroescleróticos obtenidos con la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición KA", de Composición K, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidricompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición denominada en lo sucesivo "Composición KB", de composición KA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición KB", de la Composición KA, en la que dicha segunda composición farmacéutica contiene besilato de amlodipino. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición KC", de Composición KB, en la que dicho efecto antiateroesclerótico se manifiesta por una ralentización de la progresión de las placas ateroescleróticas. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición KC, en la que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se ralentiza en las arterias coronarias. Esta invención también se refiere especialmente a una composición de Composición KC, en la que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención también se refiere especialmente a una composición de Composición KC, en la que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. Esta invención se refiere más especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición KD", de Composición KB, en la que dicho efecto antiateroesclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroescleróticas. Esta invención se refiere más especialmente a una composición de Composición KD, en la que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención también se refiere más especialmente a una composición de Composición KD, en la que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención también se refiere más especialmente a una composición de Composición KD, en la que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición L", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiateroesclerótico en un mamífero, siendo este efecto mayor que la suma de los efectos antiateroescleróticos obtenidos con la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición LA", de composición L, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición denominada en lo sucesivo "Composición LB", de composición LA, en la que dicha estatina es simvastina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición LB", de Composición LA, que contiene belisato de amlodipino. Esta invención se refiere más especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición LC", de Composición LB, en la que dicho efecto antiateroesclerótico se manifiesta por una relentización de la progresión de las placas ateroescleróticas.

Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición LC, en la que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se relentiza en las arterias coronarias. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición LC, en la que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se relentiza en las arterias carótidas. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición LC, en la que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se relentiza en el sistema periférico. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición, denominada en los sucesivo "Composición LD", de Composición LB, en la que dicho efecto antiateroesclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroescleróticas. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición LD, en la que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición LD, en la que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se producen en las arterias carótidas. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de Composición LD, en la que dicha regresión de las placas ateroesclerótica se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición M", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiateroesclerótico en un mamífero, siendo este efecto mayor que los efectos antiateroescleróticos obtenidos con la administración de dichas primeras o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere aún más especialmente a una composición de la reivindicación M, que contiene besilato de amlodipno. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición N", para su uso con una segunda composición farmacéutica para obtener un efecto antiateroesclerótico en un mamífero, siendo este efecto mayor que los efectos antiateroescleróticos obtenidos con la administración de dichas primeras o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéuticamente una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición NA", de Composición N, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición de Composición NA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición P", para su uso con una segunda composición farmacéutica para el manejo del riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, siendo este efecto mayor que la suma de los efectos para el manejo del riesgo cardíaco, obtenidos con la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no es atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición PA", de Composición P, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en la sucesivo "Composición PB" de Composición PA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina.

Esta invención se refiere más especialmente a una composición de Composición PA que contiene besilato de amlodipino. Esta invención se refiere también a una primera composición farmacéuticamente, denominada en lo sucesivo "Composición Q", para su uso con una segunda composición farmacéuticamente para el manejo del riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, siendo este efecto mayor que la suma de los efectos para el manejo del riesgo cardíaco, obtenidos con la administración de dichas primeras y segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición QA", de Composición Q, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

Esta invención se refiere especialmente a una composición de Composición QA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a una composición de Composición QA, en la que dicha segunda composición farmacéutica contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición R", para su uso con una segunda composición farmacéutica para el manejo del riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, siendo este efecto mayor que los efectos para el manejo del riesgo cardíaco, obtenidos con la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable, de la misma. Esta invención se refiere más especialmente a una composición de Composición R que contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición S", para su uso con una segunda composición farmacéutica para el manejo del riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, siendo este efecto mayor que los efectos para el manejo del riesgo cardíaco, obtenidos con la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, conteniendo esta segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición SA", de Composición S, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, veiostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a una composición de Composición SA, en la que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, prevastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención también se refiere a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche A" para obtener un efecto terapéutico en un mamífero que contiene: a. una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria. b. una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un envase para contener dicha primera y segunda forma de dosificación; con la condición de que dicha estatina no sea la atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AA" del estuche A, en el que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina. Esta invención se refiere especialmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AB" del estuche AA, en el que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AZ" del estuche AA, que contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere especialmente a un estuche del estuche A, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la hipertensión y de la hiperlipidemia. Esta invención también se refiere especialmente a un estuche del estuche A, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la angina de pecho. Esta invención también se refiere especialmente a un estuche del estuche A, en el que dicho efecto terapéutico es el manejo del riesgo cardíaco. Esta invención también se refiere especialmente a un estuche, denominado en la sucesivo "estuche AB" del estuche A, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la ateroesclerosis.

Esta invención se refiere más especialmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AC" del estuche AB, en el que dicho tratamiento de la ateroesclerosis ralentiza la progresión de las placas ateroescleróticas. Esta invención se refiere aún más especialmente a un estuche del estuche AC, en el que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se ralentiza en las arterias coronarias. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AC, en el que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AC, en el que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. Un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AD" del estuche AB, en el que dicho tratamiento de la ateroesclerosis provoca la regresión de las placas ateroescleróticas. Esta invención se refiere aún más especialmente a un estuche del estuche AD, en el que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AD, en el que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AD, en el que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Está invención también se refiere a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AE" del estuche AZ, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia. Esta invención también se refiere a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AF" del estuche AZ, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la angina de pecho. Esta invención también se refiere a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AG" del estuche AZ, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento del riesgo cardíaco. Esta invención también se refiere a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AH" del estuche AZ, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la ateroesclerosis. Esta invención se refiere más especialmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AJ" del estuche AH, en el que dicho tratamiento de la ateroesclerosis ralentiza la progresión de las placas ateroescleróticas. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AJ, en el que dicha progresión de placas ateroescleróticas se ralentiza en las arterias coronarias. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche AJ, en el que dicha progresión de las placas ateroescleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AJ, en el que dicha progresión de la placas ateroescleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. Esta invención se refiere más especialmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "estuche AK" del estuche AH, en el que dicho tratamiento de la ateroesclerosis provoca la regresión de la placas ateroescleróticas. Esta invención se refiere aún más especialmente a un estuche del estuche AK, en el que dicha regresión de las placas eteroescleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AK, en el que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención también se refiere más especialmente a un estuche del estuche AK, en el que dicha regresión de las placas ateroescleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se refiere a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento A", para el tratamiento de un mamífero que necesite un tratamiento terapéutico, que comprende la administración a dicho mamífero de: (a) una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable; y (b) una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en el que dicho primer y segundo compuesto se administran cada uno de ellos opcional e independientemente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que dicha estatina no sea atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AA" del Procedimiento A, en el que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, lovastatina o la sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Esta invención se refiere especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AB" del Procedimiento A, en el que dicha estatina es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina o una sal farmacéuticamente aceptable de la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina o compactina. Esta invención se refiere más especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AB" del Procedimiento AA, que contiene besilato de amlodipino. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AC" del Procedimiento A, en el que dicho primero y segundo compuesto se administran simultáneamente. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AD" del Procedimiento A, en el que dicho primero y segundo compuesto se administran secuencialmente en cualquier orden. Esta invención se refiere más especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AE" del Procedimiento AB, en el que dicho primero y segundo compuesto se administran simultáneamente. Esta invención también se refiere más especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AF" del Procedimiento AB, en el que dicho primero y segundo compuesto se administran secuencialmente en cualquier orden. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento AG" del Procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antihipertensor y el tratamiento antihiperlipidémico. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AE, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antihipertensor y el tratamiento antihiperlipidémico. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AF, en el dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antihipertensor y ei tratamiento antihiperlipidémico. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antiangina. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AE, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antiangina. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AF, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antiangina. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el manejo del riesgo cardíaco. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AE, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el manejo del riesgo cardíaco. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AF, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el manejo del riesgo cardíaco. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antiateroesclerótico. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AE, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antiateroesclerótico roesclerótico. Esta invención también se refiere especialmente a un procedimiento del Procedimiento AF, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende el tratamiento antiateroesclerótico. El amlodipino es un compuesto racémico debido a la simetría en la posición 4 del anillo de dihidropiridina. Los enantiómeros R y S se pueden preparar como ha descrito Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696.

La actividad bloqueante de los canales de calcio de amlodipino está fundamentalmente restringida al isómero S(-) y a la mezcla racémica que contiene las formas R(+) y S(-) (véase la Solicitud de Patente Internacional número PCT/EP94/02697). El isómero R(+) tiene una actividad baja, o incluso ninguna, bloqueante de los canales de calcio. Sin embargo, el isómero R(+) es un potente inhibidor de la migración celular del músculo liso. Por ello, el isómero R(+) es útil para el tratamiento o prevención de la ateroesclerosis (véase la Solicitud de Patente Internacional número PCT/EP95/00847). Basándose en lo anteriormente expuesto, un experto en la técnica podría elegir el isómero R(+), el isómero S(-) o la mezcla racémica del isómero (R+) y el isómero (S-) para su uso en la combinación de esta invención. El término "riesgo cardíaco", cuando se utiliza en la presente, hace referencia a la probabilidad de que un sujeto sufra un acontecimiento cardíaco adverso en el futuro, como por ejemplo, un infarto de miocardio, una parada cardíaca, una insuficiencia cardíaca y una isquemia cardíaca. El riesgo cardíaco se calcula utilizando la Ecuación de Riesgo de Framingham, como se ha expuesto anteriormente. El término "manejo del riesgo cardíaco" hace referencia a que el riesgo de que se produzca un acontecimiento cardíaco adverso en el futuro está sustancialmente reducido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las combinaciones de esta invención incluyen dos componentes activos: amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y una estatina o una sal farmacéuticamente de la misma. La combinación de esta invención puede incluir también un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El amlodipino es un potente bloqueador de los canales de calcio y como tal tiene utilidad en ei tratamiento de la hipertensión. El amlodipino se prepara tal como se describe en la patente estadounidense 4,572,909, la cual se incorpora a la presente por referencia. El besilato de amlodipino, que se comercializa actualmente como Norvasc®, se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense 4,879,303, la cual se incorpora a la presente por referencia. El amlodipino, el besilato de amlodipino y otras sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de amlodipino son bloqueadores de los canales de calcio potentes y duraderos. Se pueden preparar otras sales de adición de ácidos de amlodipino haciendo reaccionar la forma base libre de amlodipino con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluenosulfonato, el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el bisulfato, el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrógeno fosfato, el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y por lo general un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, por lo general se emplean los equivalentes químicos de ácido exactos y apropiados. La base libre de amlodipino y el ácido se combinan normalmente en un disolvente común en el cual precipita la sal deseada, o puede aislarse de otra forma por concentración y/o adición de un no disolvente. El otro componente activo de las combinaciones de esta invención es una estatina. El término "estatina", cuando se emplea en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, es sinónimo de los términos "inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductasa" e "inhibidor de la HMG- CoA reductasa". Estos tres términos se emplean de manera intercambiable en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas. Tal como se sugieren los sinónimos, las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductasa y como tales son efectivas disminuyendo el nivel de colesterol en el plasma sanguíneo. Las estatinas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas son especialmente útiles disminuyendo los niveles de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en mamíferos y concretamente en humanos. Entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa adecuados para usarse en la presente se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, la simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, lovastatina, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Sin embargo, debe advertirse que la atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma no están dentro del alcance de esta descripción. Las estatinas que se describen en la presente se preparan mediante procedimientos bien conocidos por aquellos iniciados en la técnica. Concretamente, la simvastatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 4,444,784, la cual se incorpora a la presente por referencia. La pravastatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 4,346,227, la cual se incorpora a la presente por referencia. La cerivastatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 5,502,199, la cual se incorpora a la presente por referencia.

La cerivastatina se puede preparar de manera alternativa de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación de solicitud de patente europea EP 617, 019. La mevastatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 3,983,140, la cual se incorpora a la presente por referencia. La velostatina se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes estadounidenses 4,448,789 y 4,450,171 , las cuales se incorporan a la presente por referencia. La fluvastatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 4,739,073, la cual se incorpora a la presente por referencia. La compactatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 4,804,770, la cual se incorpora a la presente por referencia. La lovastatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 4,231 ,938, la cual se incorpora a la presente por referencia. La dalvastatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación de solicitud de patente europea 738,510 A2. La fluindostatina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación de solicitud de patente europea 363,934 AI. La dihidrocompactina se puede preparar de acuerdo con el "procedimiento descrito en la patente estadounidense 4,450,171 , la cual se incorpora a la presente por referencia. Es sabido que algunas de las estatinas anteriores contienen un grupo ácido carboxílico libre o amina libre como parte de la estructura química. Además, ciertas estatinas dentro del alcance de esta invención contienen restos lactona, los cuales existen en equilibrio con la forma de ácido carboxílico libre. Estas lactonas se pueden mantener como carboxilatos preparando sales farmacéuticamente aceptables de lactona. De esta forma, esta invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de aquellos grupos ácido carboxílico o amina. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. Con la expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se pretenden definir, aunque sin limitarse a tales sales, a las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tal como benzatina (N;N'-dibencil-etilendiamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetil-amina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol) y procaína. Con la expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" se pretende definir, aunque sin limitarse a tales sales, las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de las estatinas que contienen ácidos carboxílicos libres se pueden preparar con facilidad haciendo reaccionar la forma ácido libre de la estatina con una base apropiada, por lo general un equivalente, en un disolvente común. Bases típicas son el hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, hidróxido magnésico, hidróxido calcico, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal se aisla por concentración a sequedad o por adición de un no disolvente. En muchos casos las sales se preparan de manera preferible mezclando una disolución del ácido con una disolución de una sal diferente del catión (etilhexanoato de sodio o potasio, oleato de magnesio), empleando un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) en el que precipita la sal catiónica deseada, o puede aislarse de otra forma por concentración y/o adición de un no disolvente. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de las estatinas que contienen grupos amina libres se pueden preparar con facilidad haciendo reaccionar la forma base libre de la estatina con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, ei bromhidrato, el p-toluenosulfonato, el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el bisulfato, el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el hidrógeno fosfato, el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y por lo general un exceso molar del ácido empleado. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, por lo general se emplean los equivalentes químicos del ácido exactos y apropiados. La base libre y el ácido se combinan normalmente en un disolvente común en el cual precipita la sal deseada, o en el que puede aislarse de otra forma por concentración y/o adición de un no disolvente.

Además, el amlodipino y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de la misma pueden darse como hidratos o solvatos. Además, las estatinas de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de las estatinas de la presente invención también se pueden dar como hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos están también dentro del alcance de la invención. Las combinaciones farmacéuticamente y los procedimientos de esta invención están todos adaptados al uso terapéutico como agentes en el tratamiento de la aterosclerosis, angina de pecho y un estado caracterizado por la presencia tanto de hipertensión como hiperlipidemia en mamíferos, concretamente en humanos. Además, dado que estas enfermedades y estados están estrechamente relacionados con el desarrollo de enfermedad cardíaca y de estados cardíacos adversos, estas combinaciones y procedimientos son útiles en virtud de su acción como antíateroscleróticos, antiangina, antihipertensores y antihiperlipidémicos, en el manejo del riesgo cardíaco en sujetos con riesgo de desarrollar estados cardíacos adversos y en sujetos con riesgo de sufrir acontecimientos cardíacos adversos. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento de la aterosclerosis en mamíferos (por ejemplo, humanos) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico que se describe con posterioridad: Efecto de amlodipino y una estatina, solos y en combinación, en el tratamiento de la aterosclerosis Este estudio es una evaluación aleatorizada prospectiva del efecto de una combinación de amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una estatina sobre la progresión/regresión de la enfermedad arterial coronaria y carotidea. El estudio se usa para demostrar que una combinación de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable y una estatina es eficaz disminuyendo o deteniendo la progresión o causando la regresión de enfermedad arterial coronaria (CAD) tal como se pone de manifiesto por cambios en la angiografía coronaria o ultrasonidos de la carótida, en sujetos con enfermedad conocida. Este estudio es una documentación angiográfica de la enfermedad arterial coronaria llevado a cabo como un ensayo doble ciego controlado con placebo de un mínimo de unos 500 sujetos y preferiblemente entre unos 780 y unos 1200 sujetos. En este estudio es especialmente preferido estudiar unos 1200 sujetos. Los sujetos son admitidos en el estudio tras cumplir ciertos criterios de inclusión que se describen a continuación.

Criterios de inclusión Los sujetos aceptados para incluirse en este ensayo deben cumplir ciertos criterios. Así el sujeto deber ser un adulto, hombre o mujer, de 18 a 80 años de edad en quien esté clínicamente indicada una angiografía clínica. Los sujetos mostrarán presencia angiográfica de una lesión focal significativa tal como del 30% al 50% en la evaluación posterior por angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento (en un vaso que no haya sufrido PTCA, ni by-pass ni IM) del que no se considere probable que requiera intervención en los 3 años siguientes. Se requiere que no se haya interferido con los segmentos que vayan a ser analizados. Dado que la angioplastia cardíaca transluminal percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos por la inserción de un catéter ¡nflable, para el análisis se requieren segmentos que no hayan sufrido PTCA. También se requiere que los segmentos a analizar no hayan sufrido un suceso trombótico, tal como infarto de miocardio (IM). De ahí el requerimiento de vasos que no hayan sufrido IM. Entre los segmentos a analizar se incluyen: el izquierdo principal, descendente anterior izquierdo proximal, medio y distal, la primera y segunda rama diagonal, el circunflejo izquierdo proximal y distal, primero o marginal obtuso mayor, y la arteria coronaria derecha proximal, media y distal. Los sujetos tendrán una fracción de eyección mayor del 30% determinada por cateterización o ventriculografía con radionucleidos o ecocardiograma en el momento del angiograma de cualificación o en los tres meses anteriores de la aceptación del angiograma de cualificación a condición de que no se haya producido ningún suceso interfiriente tal como un suceso trombótico o un procedimiento como PTCA. Por lo general, debido al número de pacientes y a las limitaciones físicas de cualquier instalación, el estudio se lleva a cabo en varios centros. A la inclusión en el estudio, los sujetos se someten a una angiografía coronaria cuantitativa así como a una ultrasonografía de modo B de la arteria carótida y una valoración del funcionamiento de la arteria carótida en puntos de ensayo designados. Así se establece la línea base de cada sujeto. Una vez admitido en el ensayo, los sujetos se distribuyen de forma aleatoria para recibir besilato de amlodipino (10 mg) y placebo o una estatina (la dosis depende de la estatina concreta empleada, aunque al principio por lo general se emplearán 80 mg) y placebo o besilato de amlodipino (10 mg) y una estatina (80 mg). Una persona iniciada advertirá que en esta invención se puede emplear la forma base libre u otras formas de sal del besilato de amlodipino o la forma base libre u otras formas de sal de la estatina. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas de la estatina y el besilato de amlodipino se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla relación de los pesos moleculares de las especies implicadas. La cantidad de amlodipino puede variarse según sea necesario. Generalmente, un sujeto comenzará tomando 10 mg y la cantidad será disminuida hasta 5 mg como determine el médico clínico. La cantidad de la estatina se disminuirá del mismo modo desde los 80 mg si el médico determina que es mejor para los intereses del sujeto. Los sujetos son controlados durante un período de uno a tres años, prefiriéndose por lo general tres años. A lo largo del estudio se realizan a intervalos regulares valoraciones del cumplimiento y la aterosclerosis de la arteria carótida por ultrasonidos de modo B de la carótida. Por lo general son adecuados intervalos de seis meses. De manera típica esta valoración se realiza empleando un equipo de ultrasonidos de B. No obstante, una persona iniciada en la técnica puede emplear otros procedimientos para llevar a cabo esta valoración. A la conclusión del periodo de uno a tres años de tratamiento se realiza una angiografía coronaria. En los angiogramas de base y post-tratamiento y en los ultrasonogramas de modo B de la arteria carótida intermedios se evalúan nuevas lesiones o la progresión de lesiones ateroscleróticas existentes. En las medidas del funcionamiento arterial se valoran cambios respecto a la línea base y durante los periodos de evaluación de 6 meses. El objetivo principal de este estudio es demostrar que la combinación de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable y una estatina reduce la progresión de lesiones ateroscleróticas medidas por angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedad arterial coronaria clínica. La QCA mide la apertura de la luz de las arterias medidas. La finalidad principal de este estudio es el cambio de la media del diámetro del segmento promedio del árbol arterial coronario. Así, se mide el diámetro de un segmento arterial en varias partes a lo largo de la longitud de ese segmento. A continuación se determina el diámetro promedio de ese segmento. Una vez que se ha determinado el promedio del diámetro del segmento de muchos segmentos, se determina la media de todos los promedios de los segmentos para llegar a la media del diámetro del segmento promedio. La media del diámetro del segmento de sujetos que toman una estatina y amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable disminuirá más lentamente, se detendrá por completo o habrá un aumento de la media del diámetro del segmento. Estos resultados representan una progresión más lenta de la aterosclerosis, una detención de la progresión de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. El objetivo secundario de este estudio es que la combinación de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable y una estatina reduce la velocidad de progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas medida por la pendiente de las medidas del espesor máximo de la intima-media promediadas de 12 segmentos distintos de pared (Media Max) como función del tiempo, más que amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una estatina solos. El espesor de la intima-media de los sujetos que toman una estatina y amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuirá más lentamente, dejará de aumentar o disminuirá. Estos resultados representan una progresión más lenta de la aterosclerosis, una detención de la progresión de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. Además, estos resultados se pueden usar para facilitar las determinaciones de la dosificación. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento de la angina de pecho en mamíferos (por ejemplo, humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico que se describe seguidamente: Efecto de amlodipino y una estatina, solos y en combinación, en el tratamiento de la angina Este estudio es un estudio aleatorizado, paralelo, doble ciego para demostrar la efectividad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y una estatina dados en combinación en el tratamiento de la angina sintomática.

Criterios de inclusión: Los sujetos son hombres y mujeres de entre 18 y 80 años de edad con una historia de dolor torácico típico asociado con una de las siguientes evidencias objetivas de isquemia cardíaca: (1) elevación del segmento de aproximadamente 1 mm o más en el ECG en la prueba de esfuerzo; (2) prueba de esfuerzo en cinta rodante positiva; (3) anormalidad en el movimiento de pared nueva por ultrasonidos; o (4) angiograma coronario con una estenosis cualificante significativa. Por lo general se considera que una estenosis de aproximadamente un 30-50% es significativa. Cada sujeto es evaluado durante aproximadamente diez a treinta y dos semanas. Por lo general se requieren aproximadamente diez semanas para finalizar el estudio. En esta investigación se emplean suficientes sujetos como para asegurar que aproximadamente de 200 a 800 sujetos y preferiblemente unos 400 sujetos son evaluados para completar el estudio. Se investiga si los sujetos cumplen los criterios de inclusión, descritos a continuación, durante una fase de rodaje de cuatro semanas. Una vez que se cumplen los criterios de la investigación, los sujetos son aclarados de su medicación actual frente a la angina y estabilizados con un nitrato de actuación prolongada tal como nitroglicerina, isosorbida-5-monon ¡trato o dinitratro de isosorbida. El término "aclarado", cuando se emplea referido a esta investigación, significa la retirada de la medicación actual frente a la angina de modo que se elimine del cuerpo del sujeto prácticamente toda la citada medicación. Preferiblemente se deja un periodo de ocho semanas para el periodo de aclarado y para el establecimiento de dosis estables del nitrato citado en el sujeto. A los sujetos que tienen uno o dos ataques de angina por semana aunque con dosis estables de nitrato de actuación prolongada por lo general se les permite pasar por alto la fase de aclarado. Una vez que los sujetos se han estabilizado con nitratos, los sujetos entran en la fase de aleatorización con la condición de que los sujetos sigan teniendo uno o dos ataques de angina por semana. En la fase de aleatorización los sujetos se distribuyen aleatoriamente en uno de los cuatro brazos del estudio que se describen con posterioridad. Una vez finalizada la fase de aclarado, los sujetos que cumplen con los criterios de inclusión se someten a un electrocardiograma (ECG) ambulatorio de veinticuatro horas tal como una monotorización de Holter, una prueba de esfuerzo en ejercicio como una cinta rodante y evaluación de la perfusión miocárdica mediante escaneo de PET (tomografía de emisión de fotones) para establecer una línea base de cada sujeto. Cuando se realiza una prueba de esfuerzo, la velocidad de la cinta rodante y el gradiente de la cinta rodante puede ser controlado por un técnico.

Por lo general la velocidad de la cinta rodante y el ángulo del gradiente se aumentan durante la prueba. Los intervalos de tiempo entre cada aumento de velocidad y gradiente se determinan normalmente empleando un Protocolo de Bruce modificado. Una vez que han finalizado las investigaciones de la línea base, los sujetos son introducidos en uno de los siguientes cuatro brazos del estudio: (1) placebo; (2) una estatina (de unos 2.5 mg a unos 160 mg); (3) besilato de amlodipino (de unos 2.5 a unos 20 mg); o (4) una combinación de las dosis anteriores de besilato de amlodipino y una estatina juntos. A continuación se controlan los sujetos durante dos a veinticuatro semanas. Una persona iniciada advertirá que en esta invención se puede emplear la forma base libre u otras formas de sal del besilato de amlodipino o la forma base libre u otras formas de sal de la estatina. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas de la estatina y el besilato de amlodipino se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla relación de los pesos moleculares de las especies implicadas. Una vez finalizado el periodo de control, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones: (1 ) ECG ambulatorio de veinticuatro horas, tal como una monitorización de Holter; (2) prueba de esfuerzo en ejercicio (por ejemplo en cinta rodante empleando el Protocolo de Bruce modificado citado); y (3) evaluación de la perfusión miocárdica mediante escaneo PET. Los pacientes llevan un diario de acontecimientos isquémicos dolorosos y del consumo de nitroglicerina. Por lo general es deseable tener un registro exacto del número de ataques de angina sufridos por el paciente durante la duración del ensayo. Dado que un paciente normalmente toma nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque de angina, el número de veces que el paciente se administra nitroglicerina proporciona un registro razonablemente preciso del número de ataques de angina. Para demostrar la efectividad y dosificación de la combinación de fármacos de esta invención, la persona que realiza el ensayo evaluará al sujeto empleando las pruebas descritas. Un tratamiento con éxito dará menos casos de acontecimientos isquémicos tal como se detectan por ECG, permitirán al sujeto hacer ejercicio durante más tiempo o a un nivel de intensidad más alto, o hacer ejercicio sin dolor de la cinta rodante, o darán una mejor perfusión o menos defectos de perfusión en la tomografía de fotoemisión (PET). La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento de la hipertensión e hiperlipidemia en mamíferos (por ejemplo, humanos) que padecen una combinación de hipertensión e hiperlipidemia se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico que se describe seguidamente: Efecto de amlodipino y una estatina, solos y en combinación, en el tratamiento de sujetos que tienen hipertensión e hiperlipidemia Este estudio es un estudio aleatorizado, paralelo, doble ciego para demostrar la efectividad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y una estantina dados en combinación en el control de la hipertensión y la hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión e hiperlipidemia leve, moderada o grave. Cada sujeto es evaluado durante 10 a 20 semanas y preferiblemente durante 14 semanas. En esta investigación se emplean suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan aproximadamente de 400 a 800 sujetos para completar el estudio.

Criterios de inclusión: Los sujetos son hombres o mujeres adultos de entre 18 y 80 años de edad que tienen hiperlipidemia e hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se pone de manifiesto por la evaluación del nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL) respecto a ciertos factores de riesgo positivos. Si el sujeto no tiene enfermedad cardíaca coronaria (CHD) y tiene menos de dos factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene una hiperlipidemia que requiere tratamiento con fármacos si la LDL del sujeto es mayor o igual a 190. Si el sujeto no tiene CHD y tiene dos o más factores de riesgo positivo, entonces se considera que el sujeto tiene una hiperlipidemia que requiere tratamiento con fármacos si la LDL del sujeto es mayor o igual a 160. Si el sujeto tiene CHD, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto es mayor o igual a 130. Entre los factores de riesgo positivo se incluyen (1) ser varón mayor de 45 años, (2) ser mujer mayor de 55 años que no esté en tratamiento de sustitución hormonal (TSH), (3) historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, (4) el sujeto sea fumador en ese momento, (5) el sujeto tenga diabetes, (6) una HDL de menos de 45, y (7) el sujeto tenga hipertensión. Una HDL mayor de 60 se considera un factor de riesgo negativo y compensará unos de los factores de riesgo positivo mencionados con anterioridad. La presencia de hipertensión se pone de manifiesto por una presión sanguínea (PS) diastólica sentado mayor de 90 o una PS sistólica sentado mayor de 140. Por lo general todas las presiones sanguíneas se determinan como la media de tres medidas tomadas con cinco minutos de diferencia. Se investiga si los sujetos cumplen con criterios de inclusión descritos con anterioridad. Una vez que se cumplen todos los criterios de la investigación, los sujetos son aclarados de su medicación antihipertensora y de disminución de lípidos actual y se pasan a una dieta NCEP ATP II Etapa 1. La dieta NCEP ATP II (grupo de tratamiento de adultos, 2a revisión) etapa 1 describe la cantidad de grasa saturada e insaturada que puede consumirse en proporción a la ingesta calórica total. El término "aclarado", cuando se emplea referido a esta investigación, significa la retirada de la medicación antihipertensora y de disminución de lípidos actual de modo que se elimine del cuerpo del sujeto prácticamente toda la cita medicación. Por lo general los sujetos recién diagnosticados permanecen sin tratar hasta que empieza el ensayo. Estos sujetos también se ponen en la dieta NCEP Etapa 1. Tras el período de cuatro semanas de aclarado y estabilización de la dieta, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones de línea de base: (1 ) presión sanguínea y (2) investigación de lípidos en ayunas. La investigación de lípidos en ayunas determina los niveles de lípidos básales en el estado de ayuno de un sujeto. Por lo general el sujeto se abstiene de alimentarse durante doce horas, momento en que se miden los niveles de lípidos. Una vez que se han realizado las investigaciones de línea de base se comienza con los individuos con una de las siguientes: (1 ) una dosis fija de besilato de amlodopino, por lo general de unos 2.5 a unos 10 mg; (2) una dosis fija de una estatina, por lo general de unos 2.5 mg a unos 160 mg; o (3) una combinación de las dosis anteriores de besilato de amlodipino y una estatina juntos. Una persona iniciada advertirá que en esta invención se puede emplear la forma base libre u otras formas de sal del besilato de amlodipino o la forma base libre u otras formas de sal de la estatina. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas de la estatina y el besilato de amlodipino se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla relación de los pesos moleculares de las especies implicadas. Los sujetos se mantienen con esta dosis durante un mínimo de seis semanas y por lo general no más de ocho semanas. Al término de las seis a ocho semanas los sujetos regresa al centro del análisis con el fin de que se puedan repetir las evaluaciones de línea de base. Se compara la presión sanguínea del sujeto a la conclusión del estudio con la presión sanguínea del sujeto a la inclusión. La investigación de lípidos mide el colesterol total, el LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicéridos, apoB, VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y otros componentes del perfil lipídico del sujeto. Las mejoras de los valores obtenidos tras el tratamiento respecto a los valores previos al tratamiento indican la utilidad de la combinación de fármacos. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento de riesgo cardíaco en mamíferos (por ejemplo, humanos) con riesgo de un acontecimiento cardíaco adverso se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico que se describe seguidamente: Efectos de amlodipino y una estatina, solos y en combinación, en sujetos con riesgo de futuros acontecimientos cardiovasculares Este estudio es un estudio aleatorizado, paralelo, doble ciego para demostrar la efectividad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y una estatina dados en combinación en la reducción del riesgo calculado global de acontecimientos futuros en sujetos que tienen riesgo de tener acontecimientos cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula empleando la Ecuación de Riesgo de Framingham. Se considera que un sujeto tiene riesgo de tener un acontecimiento cardiovascular futuro si ese sujeto está más de una desviación estándar por encima de la media tal como se calcula mediante la Ecuación de Riesgo de Framingham. El estudio se emplea para evaluar la eficacia de una combinación fija de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable y una estatina en el control del riesgo cardiovascular controlando la hipertensión y la hiperlipidemia en pacientes que tienen hipertensión e hiperlipidemia de leve a moderada. Cada sujeto se evalúa durante 10 a 20 semanas y preferiblemente durante 14 semanas. Se recluían suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan de aproximadamente 400 a 800 sujetos para completar el estudio.

Criterios de inclusión: Los sujetos incluidos en el estudio son sujetos adultos hombres o mujeres de entre 18 y 80 años con una línea de base de cinco años de riesgo el cual está por encima de la mediana para el sexo y edad del sujeto, tal como se define en el Framingham Heart Study, que es un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos que muestra que se pueden emplear ciertos factores de riesgo para predecir el desarrollo de enfermedad cardíaca coronaria. Se evalúan la edad, sexo, presión sanguínea sistólica y diastólica, hábito de fumar, presencia o ausencia de intolerancia a carbohidratos, presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, colesterol sérico y lipoproteína de alta densidad (HDL) de más de una desviación estándar por encima de la norma de la Población de Framingham para determinar si un paciente tiene riesgo de un acontecimiento cardíaco adverso. Los valores de los factores de riesgo se introducen en la Ecuación de Riesgo de Framingham y se calcula para determinar si un sujeto tiene riesgo de un futuro acontecimiento cardiovascular. Se investiga si los sujetos cumplen los criterios de inclusión descritos con anterioridad. Una vez que se cumplen todos los criterios de la investigación, los sujetos son aclarados de su medicación antihipertensora y de disminución de lípidos actual y de cualquier otra medicación que influya en los resultados de la investigación. A continuación los pacientes se pasan a una dieta NCEP ATP II Etapa 1 , tal como se describió con anterioridad. Por lo general los sujetos recién diagnosticados permanecen sin tratar hasta que empieza el ensayo. Estos sujetos también se ponen en la dieta NCEP ATP II Etapa 1. Tras el período de cuatro semanas de aclarado y estabilización de la dieta, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones de línea de base: (1) presión sanguínea; (2) ayuno; (3) investigación de lípidos; (4) prueba de tolerancia a la glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonidos cardíacos. Estas pruebas se llevan a cabo empleando procedimientos convencionales bien conocidos por personas iniciadas en la técnica. El ECG y los ultrasonidos cardíacos se usan normalmente para medir la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda. Una vez que se han realizado las investigaciones de línea de base se comienza con los individuos con una de las siguientes: (1) una dosis fija de besilato de amlodipino, (de unos 2.5 a unos 10 mg); (2) una dosis fija de una estatina, ( de unos 2.5 mg a unos 160 mg); o (3) la combinación de las dosis anteriores de besilato de amlodipino y una estatina. Los pacientes se mantienen con esta dosis y se les pide que regresen de seis a ocho semanas después con el fin de que se puedan repetir las evaluaciones de línea de base. En este momento se introducen los nuevos valores en la Ecuación de Riesgo de Framingham para determinar si el sujeto tiene un riesgo de acontecimiento cardiovascular futuro menor, mayor o sin cambio. Los ensayos anteriores que demuestran la efectividad de amlodipino o sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en el tratamiento de la angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia juntas, y el manejo del riesgo cardíaco, también aportan un medio por el que las actividades de los compuestos de esta invención se pueden comparar entre ellas y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo humanos, en el tratamiento de tales enfermedades. Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación descritas en otras partes de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas son para un sujeto humano promedio que tenga un peso de unos 65 kg a unos 70 kg. El médico iniciado será capaz de determinar con facilidad la cantidad de dosificación requerida para un sujeto cuyo peso esté fuera del intervalo de 65 a 70 kg, basándose en la historia médica del sujeto y la presencia de enfermedades, por ejemplo diabetes, en el sujeto. Todas las dosis descritas en la presente, y en las reivindicaciones anexas, son dosis diarias. En general, de acuerdo con esta invención, el amlodipino se administra por lo general a una dosificación de entre unos 2.5 mg y unos 20 mg. Preferiblemente, el amlodipino se administra a una dosificación de entre unos 5 mg y unos 10 mg. Una persona iniciada advertirá que en esta invención se puede emplear la forma base libre u otras formas de sal del besilato de amlodipino. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas de la forma base libre u otras formas de sal del besilato de amlodipino se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla relación de los pesos moleculares de las especies implicadas. En general, de acuerdo con esta invención, las estatinas anteriores se administran a las siguientes cantidades de dosificación: La simvastatina, por lo general entre unos 2.5 mg y unos 160 mg, y preferiblemente entre unos 10 mg y unos 40 mg; La pravastatina, por lo general entre unos 2.5 mg y unos 160 mg, y preferiblemente entre unos 10 mg y unos 40 mg; La cerivastatina, por lo general entre unos 26 µg y unos 5 mg, y preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y unos 3.2 mg; La fluvastatina, por lo general entre unos 2.5 mg y unos 160 mg, y preferiblemente entre unos 20 mg y unos 80 mg; y La lovastatina, por lo general entre unos 2.5 mg y unos 160 mg, y preferiblemente entre unos 10 mg y unos 80 mg. Una persona iniciada advertirá que en esta invención se puede emplear la forma base libre u oras formas de sal de las estatinas anteriores. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas de la forma base libre u otras formas de dichas estatinas se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla relación de los pesos moleculares de las especies implicadas. Los compuestos de la presente invención se administran por lo general en forma de una composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los compuestos de esta invención se pueden administrar bien individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica convencional. Para administración oral una composición farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen excipientes diversos tal como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico junto con diversos desintegrantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Con frecuencia, adicionalmente son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco con fines de compresión. Composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas de cápsulas de gelatina duras y blandas; a este respecto entre los materiales preferidos se incluyen también la lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes suspensores, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Las combinaciones de esta invención también se pueden administrar en una formulación de liberación controlada tal como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales formulaciones de liberación controlada de la combinación de esta invención se pueden preparar empleando procedimientos bien conocidos por los iniciados en la técnica. El procedimiento de administración será determinado por el médico encargado u otra persona iniciada en la técnica tras una evaluación del estado y las necesidades del sujeto. La formulación de amlodipino generalmente preferida es Norvasc®. Con fines de administración parenteral, se pueden emplear disoluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de las sales hidrosolubles correspondientes. Tales disoluciones acuosas se pueden tamponar de manera adecuada, si es necesario, y hacerse el diluyente líquido primero isotónico con glucosa o disolución salina suficiente. Estas disoluciones acuosas son especialmente apropiadas con fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos fácilmente mediante técnicas estándar bien conocidas por los iniciados en la técnica. Los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos, o serán evidentes a la vista de esta descripción, por los iniciados en la técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15a Edición (1975). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener 0.1%-95% del compuesto (s) de esta invención, preferiblemente 1 %-70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de un compuesto (s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar el estado o enfermedad del que se esté tratando al sujeto. Dado que la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades y estados con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar por separado, la invención también se refiere a combinar en forma de estuche composiciones farmacéuticas distintas. El estuche incluye dos composiciones farmacéuticas distintas: amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El estuche incluye un envase para contener las composiciones distintas tal como un frasco dividido o un sobre laminado dividido, sin embargo, las composiciones distintas pueden contenerse también en un único envase no dividido. De forma típica el estuche incluye instrucciones para la administración de los distintos componentes. La forma de estuche es especialmente ventajosa cuando los distintos componentes se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran con intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico prescriptor desea la valoración de los componentes individuales de la combinación. Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones concretas que se describen en la presente, sino que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y el alcance de este nuevo concepto tal como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (69)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende: a. una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; b. una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la citada estatina no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

3.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, mevastatina, lovastatina o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

4.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende besilato de amlodipino.

5.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

7.- Una composición de la reivindicación 6, en la que la segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

8.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o a sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9.- Una composición de la reivindicación 8 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o un sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

10.- Una composición de la reivindicación 9 que comprende besilato de amlodipino.

11.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidémico que se consiguen con la administración por separado de la primera o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

12.- Una composición de la reivindicación 11 que comprende besilato de amlodipino.

13.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidémico que se consiguen con la administración por separado de la primera o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

14.-Una composición de la reivindicación 13 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

15.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto frente a la angina en un mamífero que padezca angina de pecho, efecto que es mayor que la suma de los efectos frente a la angina que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

16.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 15 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

17.- Una composición de la reivindicación 16 que comprende besilato de amlodipino.

18.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto frente a la angina en un mamífero que padece angina de pecho, efecto que es mayor que la suma de los efectos frente a la angina que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

19.- Una composición de la reivindicación 18 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

20.- Una composición de la reivindicación 19 en la que la segunda composición farmacéutica citada comprende besilato de amlodipino.

21.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto frente a la angina en un mamífero que padece angina de pecho, efecto que es mayor que los efectos frente a la angina que se consiguen con la administración por separado de la primera o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

22.- Una composición de la reivindicación 21 que comprende besilato de amdipino.

23.-Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto frente a la angina en un mamífero que padece angina de pecho, efecto que es mayor que los efectos frente a la angina que se consiguen con la administración por separado de la primera o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

24.- Una composición de la reivindicación 23 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastativa, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

25.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiateroscleróticos que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

26.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 25 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

27.- Una composición de la reivindicación 26 en la que la segunda composición farmacéutica citada comprende besilato de amlodipino.

28.- Una composición de la reivindicación 27 en la que el efecto antiaterosclerótico citado se pone da manifiesto por una ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas.

29.- Una composición de la reivindicación 28 en la que la progresión de las placas ateroscleróticas citada se ralentiza en las arterias coronarias.

30.- Una composición de la reivindicación 28 en la que la progresión de las placas ateroscleróticas citada se ralentiza en las arterias carótidas.

31.- Una composición de la reivindicación 28 en la que la progresión de las placas ateroscleróticas citada se ralentiza en el sistema arterial periférico.

32.- Una composición de la reivindicación 27 en la que el efecto antiaterosclerótico citado se pone de manifiesto por una regresión de las placas ateroscleróticas.

33.- Una composición de la reivindicación 32 en la que la regresión de las placas ateroscleróticas citada se produce en las arterias coronarias.

34.- Una composición de la reivindicación 32 en la que la regresión de las placas ateroscleróticas citada se produce en las arterias carótidas.

35.- Una composición de la reivindicación 32 en la que la regresión de las placas ateroscleróticas citada se produce en el sistema arterial periférico.

36.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiateroscleróticos que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

37.- Una composición de la reivindicación 36 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocaompactina, compactina o lovastatina.

38.- Una composición de la reivindicación 37 que comprende besilato de amlodipino.

39.- Una composición de la reivindicación 38 en la que el efecto antiaterosclerótico citado se pone de manifiesto por una ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas.

40.- Una composición de la reivindicación 39 en la que la progresión de las placas ateroscleróticas citada se ralentiza en las arterias coronarias.

41.- Una composición de la reivindicación 39 en la que la progresión de las placas ateroscleróticas citada se ralentiza en las arterias carótidas.

42.- Una composición de la reivindicación 39 en la que la progresión de las placas ateroscleróticas citada se ralentiza en el sistema arterial periférico.

43.- Una composición de la reivindicación 38 en la que el efecto antiaterosclerótico citado se pone de manifiesto por una regresión de las placas ateroscleróticas.

44.- Una composición de la reivindicación 43 en la que la regresión de las placas ateroscleróticas citada se produce en las arterias coronarias.

45.- Una composición de la reivindicación 43 en la que la regresión de las placas ateroscleróticas citada se produce en las arterias carótidas.

46.- Una composición de la reivindicación 43 en la que la regresión de las placas ateroscleróticas citada se produce en el sistema arterial periférico.

47.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que los efectos antiateroscleróticos que se consiguen con la administración por separado de la primera o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

48.- Una composición de la reivindicación 47 que comprende besilato de amlodipino.

49.- Un primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que los efectos antiateroscleróticos que se consiguen con la administración por separado de la primer o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amiodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

50.- Una composición de la reivindicación 49 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

51.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para el manejo del riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de manejo del riesgo cardíaco que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

52.- Una composición de la reivindicación 51 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

53.- Una composición de la reivindicación 52 que comprende besilato de amlodipino.

54.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para el manejo del riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de manejo del riesgo cardíaco que se consiguen con la administración por separado de la primera y la segunda composiciones farmacéutica citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica comprende una cantidad amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

55.- Una composición de la reivindicación 54 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostantina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

56.- Una composición de la reivindicación 55 en la que la segunda composición farmacéutica citada comprende besilato de amlodipino.

57.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para el manejo dei riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, efecto que es mayor que los efectos de manejo del riesgo cardíaco que se consiguen con la administración por separado de la primera o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

58.- Una composición de la reivindicación 57 que comprende besilato de amlodipino.

59.- Una primera composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para el manejo del riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, efecto que es mayor que los efectos de manejo del riesgo cardíaco que se consiguen con la administración por separado de la primera o la segunda composiciones farmacéuticas citadas y comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable dei mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la primera composición farmacéutica citada una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la estatina citada no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

60.- Una composición de la reivindicación 59 en la que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

61.- Un estuche para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero que comprende: a.- una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b.- una cantidad de una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c- un envase para contener la primera y segunda forma de dosificación citadas; con la condición de que la citada estatina no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

62.- Un estuche de la reivindicación 61 que comprende besilato de amlodipino.

63.- El uso de una cantidad de un primer compuesto, siendo el primer compuesto citado amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con una cantidad de un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto citado estatina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad en un mamífero, en donde dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran de manera opcional e independiente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con la condición de que la citada estatina no sea atorvastatina ni una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

64.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63 en el que la estatina citada es simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

65.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63 en donde dicho amlodipino es besilato de amlodipino.

66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dichas enfermedades son una enfermedad antihipertensora y una enfermedad antihiperlipidémica.

67.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dicha enfermedad es una enfermedad antianginal.

68.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dicha enfermedad es un manejo del riesgo cardíaco.

69.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dicha enfermedad es una enfermedad antiaterosclerótica. HOJA ANEXA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a combinaciones farmacéuticas de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y estatinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, estuches que contienen tales combinaciones y procedimientos de uso de tales combinaciones para tratar sujetos que padezcan angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y para tratar sujetos que presenten síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo humanos; esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y estatinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas siendo estas combinaciones aditivas y sinérgicas útiles en el tratamiento de sujetos que padezcan angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y de aquellos sujetos que presenten síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo humanos.