MXPA00002087A - Combinaciones terapeuticas que contienen amlodipino y atorvastatina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas de amlodipino o a una sal de adición deácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a estuches que contienen tales combinaciones y a procedimientos para usar talescombinaciones para tratar sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y para tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo a los seres humanos;esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de amlodipino y atorvastatina, de forma que esas combinaciones sinérgicas seanútiles en el tratamiento de sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y de los sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo los seres humanos.

Description

COMBINACIONES TERAPÉUTICAS QUE CONTIENEN AMLODIPINO Y ATORVASTATINA Esta invención se refiere a combinaciones farmacéuticas de amlodipino y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, a estuches que contienen tales combinaciones y a procedimientos para usar tales combinaciones para tratar sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y para tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo a los seres humanos. Esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de amlodipino y atorvastatina, de forma que esas combinaciones aditivas y sinérgicas sean útiles en el tratamiento de sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y de los sujetos que presentan síntomas o signos de riesgo cardíaco, incluyendo los seres humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG- CoA) en mevalonato es una etapa temprana y limitante de la velocidad de la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta conversión realizada por la HMG-CoA reductasa. Como tales, las estatinas son, colectivamente, potentes agentes reductores de lípidos. La atorvastatina calcica, descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,273,995, que se incorpora aquí por referencia, se vende actualmente como Lipitor® y tiene la fórmula La atorvastatina calcica es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA. Como tal, la atorvastatina calcica es un compuesto reductor de lípidos potente. La forma de ácido carboxílico libre de la atorvastatina existe predominantemente como la lactona de la fórmula "OH y se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4,681 ,893, que se incorpora aquí por referencia. En la Patente de Estados Unidos No. 4,572,909, que se incorpora aquí por referencia, se describen el amlodipino y compuestos de dihidropiridina relacionados como potentes agentes anti-isquémicos y anti-hipertensores. La Patente de Estados Unidos No. 4,879,303, que se incorpora aquí por referencia, escribe la sal bencenosulfonato de amlodipino (también denominada besilato de amlodipino). El amlodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración. Como tales, el amlodipino, el besilato de amlodipino y otras sales de amlodipino, tienen utilidad como agentes anti-hipertensores y como agentes anti-isquémicos. En la Patente de Estados Unidos No. 5,515,120 también se describe que el amlodipino y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tienen utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. El besilato de amlodipino se vende actualmente como Norvasc®. El amlodipino tiene la fórmula La aterosclerosis es una afección caracterizada por depósitos de lípidos distribuidos de forma irregular en la íntima de las arterias, incluyendo las arterias coronaria, carótida y periféricas. La enfermedad cardíaca aterosclerótica coronaria (denominada en la sucesivo "CHD") es la responsable del 53% de todas las muertes atribuibles a sucesos cardiovasculares. La CHD es la causa de casi la mitad de los gastos totales (de aproximadamente 50 a 60 mil millones de dólares) de asistencia sanitaria para problemas cardiovasculares en los Estados Unidos y es la causa de aproximadamente un 6% de la factura médica nacional total cada año. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios tales como, entre otros, fumar, la obesidad y la ausencia de ejercicio, y del tratamiento de la dislipidemia con la modificación de la dieta y la terapia con fármacos, la CHD sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos. Los altos niveles de colesterol y de lípidos en sangre son afecciones implicadas en el comienzo de la aterosclerosis. Es bien conocido que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) son eficaces en la reducción del nivel de colesterol en el plasma sanguíneo, especialmente del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), en el ser humano (Brown y Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981 , 305, No. 9, 515-517). Ahora se ha establecido que la reducción de los niveles de LDL-C produce protección contra la enfermedad cardíaca coronaria (véase, por ejemplo; The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group; Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronan/ hearth disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89, y Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07). La angina de pecho es un dolor opresivo fuerte en el pecho, que a menudo se extiende desde el precordio al hombro izquierdo y por debajo del brazo izquierdo. A menudo, la angina de pecho es debida a una isquemia del corazón y normalmente está provocada por una enfermedad coronaria. Actualmente, el tratamiento de la angina de pecho sintomática varía significativamente de un país a otro. En los Estados Unidos, los pacientes que presentan angina de pecho sintomática y estable se tratan frecuentemente con procedimientos quirúrgicos o PTCA. Los pacientes que sufren PTCA u otro procedimiento quirúrgico diseñados para tratar la angina de pecho, a menudo experimentan complicaciones tales como restenosis. Esta restenosis puede manifestarse como una respuesta proliferativa a corto plazo a un trauma inducido por angioplastia o como una progresión a largo plazo del proceso aterosclerótico tanto en vasos injertados como en los segmentos sometidos a angioplastia. El tratamiento sintomático de la angina de pecho implica el uso de varios fármacos, frecuentemente como una combinación de dos o más de las siguientes clases: bloqueantes beta, nitratos y bloqueantes de los canales de calcio. La mayoría, si no todos, de estos pacientes necesitan también una terapia con un agente reductor de lípidos. El National Cholesterol Education Program (NCEP) reconoce a los pacientes en los que existen enfermedades de las arterias coronarias, como una clase especial que requiere un tratamiento agresivo de la elevación del LDL-C. El Amlodipino ayuda a prevenir la isquemia de miocardio en pacientes con angina de pecho producida por esfuerzo mediante la reducción de la Resistencia Periférica Total, o después de la carga, que reduce el producto de ritmo de presión y, por lo tanto, la demanda de oxígeno del miocardio en cualquier nivel particular de ejercicio. En pacientes con angina de pecho vasospástica, se ha demostrado que el amlodipino bloquea la constricción y, por lo tanto, restaura el suministro de oxígeno al miocardio. Además se ha demostrado que el amlodipino aumenta el suministro de oxígeno al miocardio dilatando las arterias coronarias. La hipertensión frecuentemente coexiste con la hiperlipidemia y ambas se consideran factores de riesgo principales para la aparición de enfermedades cardíacas que, a la larga, dan como resultado casos cardíacos adversos. Este cúmulo de factores de riesgo, potencialmente es debido a un mecanismo común. Además, la conformidad del paciente con el tratamiento de la hipertensión generalmente es mejor que la conformidad del paciente con el de la hiperlipidemia. Por lo tanto, sería ventajoso para los pacientes tener una sola terapia que tratara estas dos afecciones. La enfermedad cardíaca coronaria es una enfermedad multifactorial en la que la incidencia y la gravedad se ven afectadas por el perfil de lípidos, la presencia de diabetes y el sexo del sujeto. La incidencia también se ve afectada por fumar y por hipertrofia ventricular izquierda, que es secundaria a la hipertensión. Para reducir significativamente el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria, es importante tratar el espectro de riesgos entero. Por ejemplo, los ensayos de intervención de la hipertensión no ha podido demostrar una normalización total en la mortalidad cardiovascular debida a la enfermedad cardíaca coronaria. El tratamiento con inhibidores de la síntesis de colesterol en pacientes con y sin enfermedad de las arterias coronarias, reduce el riesgo de morbididad y mortalidad cardiovascular. El estudio Cardíaco de Framingham, un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos, ha demostrado que pueden usarse ciertos factores de riesgo para predecir el desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria, (véase Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59 (14):91G-94G). Estos factores incluyen la edad, el sexo, el nivel total de colesterol, el nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL), la presión sanguínea sistólica, el hábito de fumar cigarrillos, la intolerancia a glucosa y el aumento cardíaco (hipertrofia ventricular izquierda observada al realizar un electrocardiograma o un ecocardiograma, o corazón grande observado en una radiografía de tórax). Las calculadoras y los ordenadores pueden programarse fácilmente usando una función logística multivariante que permite calcular la probabilidad condicional de casos cardiovasculares. Estas determinaciones, basándose en la experiencia con 5.209 hombres y mujeres que participaron en el estudio de Framingham, estiman el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias durante períodos variables de seguimiento. Las proporciones de incidencia modelo varían entre menos de un 1% y más de un 80%, en un intervalo de seis años seleccionado arbitrariamente. Sin embargo, estas proporciones típicamente son menores de un 10% y rara vez exceden de un 45% en hombres y de un 25% en mujeres. Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1 ), 53-59 describen el uso de bloqueantes de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, para tratar la aterosclerosis. La referencia sugiere además que la aterosclerosis puede tratarse con una combinación de amlodipino y un agente reductor de lípidos. Los ensayos en los seres humanos han demostrado que los bloqueantes de los canales de calcio tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de lesiones ateroscleróticas recientes, (véase, por ejemplo, Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13; y Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53). El documento US. 4,681 ,893 describe que ciertas estatinas, incluyendo la atorvastatina, son agentes hipolipidémicos y que, como tales, son útiles en el tratamiento de la aterosclerosis. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1 ) 1-197 describen que hay una evidencia de que los bloqueantes de los canales de calcio actúan sinérgicamente en combinación con los agentes reductores de lípidos (por ejemplo, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa), específicamente la pravastatina. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11 , 350, describe el uso de amlodipino en combinación con lovastatina para el tratamiento de la aterosclerosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición A", que comprende: a. una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; b. una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición AA", de la Composición A que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición AB" de la composición AA que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición B", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición BA", de la Composición B en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición BB", de la Composición BA que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición C", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición CA", de la Composición C que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición CB", de la Composición CA en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcida de atorvastatina. La invención también se dirige a una primera composición farmacéutica denominada en lo sucesivo "Composición D", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidémico conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición DA", de la Composición D que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición DB", de la Composición DA en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. La invención también se dirige a una primera composición farmacéutica denominada en lo sucesivo "Composición E", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidérmico conseguido mediante la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición EA", de la Composición E en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición EB", de la Composición EA que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. La invención también se dirige a una primera composición farmacéutica denominada en lo sucesivo "Composición F", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antianginal en una mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que la suma de los efectos antianginales conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición FA", de la Composición F que comprende besilato de amlofipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición FB", de la Composición FA en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

La invención también se dirige a una primera composición farmacéutica denominada en lo sucesivo "Composición G", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antianginal en un mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que la suma de los efectos antianginales conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición GA", de la Composición G en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición GB", de la Composición G que comprende la sal hemicálcia de atorvastatina. La invención también se dirige a una primera composición farmacéutica denominada en lo sucesivo "Composición H", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antianginal en un mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que los efectos antianginales conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipíno o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición HA", de la Composición H que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición HB", de la Composición HA en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. La invención también se dirige a una primera composición farmacéutica denominada en lo sucesivo "Composición J", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antianginal en un mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que los efectos antianginales conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición JA", de la Composición J en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición JB", de la Composición JA que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. La invención también se dirige a una primera composición farmacéutica denominada en lo sucesivo "Composición K", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiateroscleróticos conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición KA", de la Composición K en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición KB", de la Composición KA que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición KC", de la Composición KB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante la ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición de la Composición KC, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la Composición KB, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la Composición KB, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. Esta invención se dirige más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición KD", de la Composición KB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición de la Composición KD, en la que dicha regresión de placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la Composición KD, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la Composición KD, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición L", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiateroscleróticoas conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéutica aceptable, comprendiendo dicha primera composición dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición LA", de la composición L que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición LB", de la composición LA en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición, denominada en los sucesivo "LC", de la composición LB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante una ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "LC", en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición LC, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición LC, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. Esta invención se dirige más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición LD", de la composición LB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas.

Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición de la composición LD, en la que dicha regresión de placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición LD, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención se dirige particularmente a una composición de la composición LD, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición M", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que los efectos antiateroscleróticos conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición MA", de la composición M que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición MB", de la composición MA en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición MC", de la composición MB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante la ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición de la composición MC en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición MC en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición MC, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. Esta invención se dirige más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición MD", de la composición MB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición de la composición MD, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición MD, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición MD, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición N", para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que los efectos antiateroscleróticos conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición NA", de la composición N en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición NB", de la composición NA que comprende la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición NC", de la composición NB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante la ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición de la composición NC en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición NC, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición NC, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. ***** Esta invención se dirige más particularmente a una composición, denominada en lo sucesivo "Composición ND", de la composición NB en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige aún más particularmente a una composición de la composición ND, en la que dicha regresión de placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición ND, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención también se dirige particularmente a una composición de la composición ND, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición P", para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición PA", de la composición P que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica de la composición PA, en la que dicha composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición Q", para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal de farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición QA", de la composición Q en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica de la composición QA, que comprende la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición R", para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administraciones de dichas primera o segunda composición farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición RA", de la composición R que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica de la composición RA, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición S", para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dichas primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlidipino o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición RA", de la composición R que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica de la composición RA, en la que dicha composición farmacéutico comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención también se dirige a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición S", para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco de un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composición farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad atorvastatina o una sal de farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a una primera composición farmacéutica, denominada en lo sucesivo "Composición SA", de la composición S en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a una primera composición farmacéutica de la composición S, que comprende la sal hemicálcica de la atorvastatina. Esta invención también se dirige a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche A", para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero, que comprende: a.- una cantidad de amlodipíno o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación. Esta invención se dirige particularmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AA", del estuche A que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a un estuche, denominado en los sucesivo "Estuche AB", del estuche AA que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención se dirige aún más particularmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AC", del estuche AB en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la hipertensión e hiperlipidemia. Esta invención se dirige aún más particularmente a un estuche, denominado en los sucesivo "Estuche AD", del estuche AB en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la angina de pecho. Esta invención también se dirige particularmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AE", del estuche AB en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento del riesgo cardíaco. Esta invención también se dirige particularmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AF", del estuche AB en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la aterosclerosis. Esta invención se dirige aún más particularmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AG", del estuche AF en el que dicho tratamiento de la aterosclerosis ralentiza la progresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige además a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AH", del estuche AG en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

Esta invención se dirige además a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AJ", el estuche AG en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas. Esta invención se dirige además a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AK", del estuche AG en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico. Esta invención se dirige aún más particularmente a un estuche, denominado en lo sucesivo "Estuche AL", del estuche AF en el que dicho tratamiento de la aterosclerosis provoca la regresión de las placas ateroscleróticas. Esta invención se dirige además a un estuche del estuche AL, en el que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias. Esta invención se dirige además a un estuche del estuche AL, en el que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas. Esta invención se dirige además a un estuche del estuche AL, en el que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico. Esta invención también se dirige a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento A" para tratar a un mamífero en necesidad de tratamiento terapéutico, que comprende administrar a dicho mamífero (a) una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; donde dicho primero compuesto y dicho segundo compuesto se administran opcional e independientemente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se dirige particularmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo procedimiento B, del procedimiento A que comprende besilato de amlodipino. Esta invención se dirige más particularmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento C, del procedimiento B que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina. Esta invención se dirige aún más particularmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento D", del procedimiento A, en el que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran simultáneamente. Esta invención se dirige aún más particularmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento E", del procedimiento A en el que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran secuencialmente en cualquier orden.

Esta invención se dirige aún más particularmente a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento F", del procedimiento C en el que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran simultáneamente. Esta invención se dirige además a un procedimiento, denominado en lo sucesivo "Procedimiento G", del procedimiento C en el que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran secuencialmente en cualquier orden. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antihipertensor y un tratamiento antihiperlipidémico. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento F, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antihipertensor y un tratamiento antihiperlipidémico. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento G, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antihipertensor y un tratamiento antihiperlipidémico. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antianginal. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento F, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antianginal.

Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento G, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antianginal. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento de riesgo cardíaco. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento F, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento de riesgo cardíaco. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento G, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento de riesgo cardíaco. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento A, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antiaterosclerótico. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento F, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antiaterosclerótico. Esta invención se dirige además a un procedimiento del procedimiento G, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende un tratamiento antiaterosclerótico. El amlodipino es un compuesto racémico debido a la simetría en la posición 4 del anillo de dihidropiridina. Los enantiómeros R y S pueden prepararse como se describe por Arrowsmith et al, J. Med. Chem 1986, 29 1696. La actividad bloqueante de los canales de calcio del amlodipino se limita sustancialmente al isómero S(-) y a la mezcla racémica que contiene las formas R(+) y S(-). (véase la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/EP94/02679). El isómero R(+) tiene una actividad bloqueante de los canales de calcio pequeña o nula. Sin embargo, el isómero R(+) es un potente inhibidor de las migración de las células del músculo liso. Así pues, el isómero R(+) es útil en el tratamiento o prevención de la aterosclerosis. (véase la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/EP95/00847). Basándose en lo anterior, una persona especialista podría elegir el isómero R(+), el isómero S(-) o la mezcla racémica del isómero R(+) y el isómero S(-) para uso en la combinación de esta invención. Cuando se usa en este documento, el término "riesgo cardíaco" significa la probabilidad de que un sujeto sufra un caso cardíaco adverso futuro tal como, por ejemplo, un infarto de miocardio, un paro cardíaco, insuficiencia cardíaca e isquemia cardíaca. El riesgo cardíaco se calcula usando la ecuación de riesgo de Framingham como se ha indicado anteriormente. El término "tratamiento del riesgo cardíaco" significa que el riesgo de casos cardíacos adversos futuros se reduce sustancialmente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden amlodipino a una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y/o atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El amlodipino puede prepararse fácilmente como se describe en la patente de Estados Unidos No. 4,572,909, que se incorpora aquí por referencia. El besilato de amlodipino, que se vende actualmente como Norvasc®, puede prepararse como se describe en la patente de Estados Unidos No.4,879,303, que se incorpora aquí por referencia. El amlodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin limitación, sales tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógeno sulfato, el fosfato, el hidrógeno fosfato, el dihidrógeno fosfato, el acetato, el besilato, el succinato, el citrato, el metanosulfonato (mesilato) y el p-toluenosulfonato (tosilato). Pueden prepararse otras sales de adición de ácidos de amlodipino mediante la reacción de la forma de base libre del amlodipino con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluenosulfonato o el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrógeno sulfato o el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrógeno fosfato o el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y normalmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, generalmente su usarán los equivalentes químicos exactos y apropiados del ácido. La base libre de amlodipino y el ácido normalmente se combinan en un co-disolvente del cual precipita la sal deseada, o puede aislarse de otra forma mediante concentración y/o adición de un no disolvente. La atorvastatina puede prepararse fácilmente como se describe en la patente de Estados Unidos No. 4,681 ,892, que se incorpora aquí por referencia. La sal hemicálcica de la atorvastatina, que se vende actualmente como Lipitor®, puede prepararse fácilmente como se describe en la patente de Estados Unidos No. 5,273,995, que se incorpora aquí por referencia. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin limitación, sales tales como las sales de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, de calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidrox¡met¡l-1 ,3-propanodiol) y procaína. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin limitación, sale tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógeno sulfato, el fosfato, el hidrógeno fosfato, el dihidrógeno fosfato, el acetato, el succinato, el citrato, el metanosulfonato (mesilato) y el p-toluenosulfonato (tosilato). Pueden prepararse fácilmente otras sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de atorvastatina mediante la reacción de la forma del ácido libre de atorvastatina con una base apropiada, normalmente un equivalente, en un co-disolvente. Las bases típicas son el hidróxido sódico, el metóxido sódico, el etóxido sódico, el hidruro sódico, el metóxido potásico, el hidróxido de magnesio, el hidróxido calcico, la benzatina, la colina, la dietanolamina, la piperazina y la trometamina. La sal se aisla mediante concentración hasta la sequedad o mediante la adición de un no disolvente. En muchos casos, las sales se preparan preferiblemente mezclando una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (por ejemplo, etilhexanoato sódico o potásico u oleato de magnesio) y empleando un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo), en el cual precipita la sal catiónica deseada. Las sales también pueden aislarse concentrando la solución de reacción y/o añadiendo un no disolvente. Las sales de adición de ácidos de atorvastatina pueden prepararse fácilmente mediante la reacción de la forma de base libre de atorvastatina con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluenosulfonato o el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrógeno sulfato o el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrógeno fosfato o el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y normalmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, generalmente se usan los equivalentes apropiados y exactos del ácido. La base libre y el ácido normalmente se combinan en un co-disolvente a partir del cual precipita la sal deseada, o puede aislarse de otra forma mediante concentración y/o adición de un no disolvente. Además, el amlodipino, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo, la atorvastatina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, pueden aparecer en forma de hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos también están dentro del alcance de la invención. Todas las combinaciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención están adaptadas al uso terapéutico como agentes en el tratamiento de la aterosclerosis, la angina de pecho y una afección caracterizada por la presencia de hipertensión e hiperlipidemia en los mamíferos, particularmente en los seres humanos. Además, como estas enfermedades y afecciones están muy relacionadas con el desarrollo de enfermedades cardíacas y condiciones cardíacas adversas, estas combinaciones y procedimientos en virtud de su acción como antiateroscleróticos, antianginales, antihipertensores y antihiperlipidémicos, son útiles en el tratamiento del riesgo cardíaco.

La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la aterosclerosis en mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito a continuación: Efecto de amlodipino y atorvastatina, solos y en combinación, en el Tratamiento de la Aterosclerosis Este estudio es una evaluación aleatoria prospectiva del efecto de una combinación de amlodipino y atorvastatina sobre la progresión/regresión de la enfermedad de las arterias coronarias y carótidas. El estudio se usa para demostrar que una combinación de amlodipino y atorvastatina es eficaz para reducir o detener la progresión, o de causar la regresión de una enfermedad de las arterias coronarias (CAD) existente, como se demuestra por cambios en una angiografía de coronarias o una ecografía de carótidas, en sujetos en los que se ha establecido la enfermedad. Este estudio es una documentación angiográfica de la enfermedad de las arterias coronarias, realizada como un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de un mínimo de aproximadamente 500 sujetos y, preferiblemente, de aproximadamente 780 a aproximadamente 1200 sujetos. En este estudio, es especialmente preferido estudiar aproximadamente 1200 sujetos. Los sujetos se admiten en el estudio después de satisfacer ciertos criterios de entrada indicados a continuación.

Criterio de entrada Los sujetos aceptados para entrar en este ensayo tienen que satisfacer ciertos criterios. Así pues, el sujeto tiene que ser un adulto, hombre o mujer, con una edad de 18 a 80 años, para el que esté indicada clínicamente una angiografía coronaria. Los sujetos tendrán presencia angiográfica coronaria. Los sujetos tendrán presencia angiográfica de una lesión focal significativa, tal como de un 30% a un 50%, al realizar una evaluación posterior mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento (sin PTCA, sin desviación o sin vasos Ml), de la que se considera que no requerirá intervención en los 3 años siguientes. Se requiere que los segmentos en los que se van a realizar los análisis no estén afectados. Como la angioplastia cardíaca transluminal percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos mediante la inserción de un catéter de balón, para realizar el análisis se requiere que haya segmentos no sometidos a PTCA. También se requiere que los segmentos a analizar no hayan sufrido un caso trombótico, tal como un infarto de miocardio (Ml). De aquí el requisito de la ausencia de vasos con Ml. Los segmentos que se analizarán incluyen: arteria coronaria descendente anterior principal izquierda, proximal, media y distal izquierda, primera y segunda ramificaciones diagonales, arteria coronaria circunfleja izquierda proximal y distal, marginal obtusa del primer espacio o del espacio mayor, arteria coronaria derecha proximal, media y distal. Los sujetos tendrán una fracción de expulsión mayor de un 30% determinada mediante cateterización, ventriculografía con radionúclidos o cardiograma ECHO en el momento del angiograma de cualificación o dentro del período de tres meses anterior a la aceptación del angiograma de cualificación, siempre que no se haya producido ningún caso de intervención tal como un caso trombótico o un procedimiento tal como PTCA. Generalmente, debido al número de pacientes y a las limitaciones físicas de cualquier instalación, el estudio se realiza en múltiplos sitios. Al entrar en el estudio, los sujetos se someten a una angiografía coronaria cuantitativa, así como a ultrasonografía de modo B de la arteria carótida y a una evaluación del cumplimiento de los requisitos de las arterias carótidas en los centros de ensayo designados. Con esto se establecen valores iniciales para cada sujeto. Una vez admitidos en el ensayo, los sujetos se distribuyen aleatoriamente para recibir besilato de amlodipino (10 mg) y placebo, atorvastatina calcica (80 mg) y placebo o besilato de amlodipino (10 mg) y atosvastatina calcica (80 mg). Todas las dosis indicadas en este protocolo son dosis diarias. La cantidad de besilato de amlodipino puede variarse cuando sea necesario. Generalmente, un sujeto empezará tomando 10 mg y la cantidad se reducirá a 5 mg cuando lo determine el médico. La cantidad de atorvastatina calcica se reducirá análogamente desde 80 mg, si el médico determina que es lo más beneficioso para el sujeto. La persona especialista reconocerá que en esta invención puede usarse la forma de base libre u otras formas de sales de besilato de amlodipino o la forma de base libre u otras formas de sales de atorvastatina calcica. El cálculo de la cantidad de dosificación de estas otras formas de atorvastatina calcica y besilato de amlodipino se realiza fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas. Los sujetos se controlan durante un período de uno a tres años, siendo preferido generalmente un período de tres años. La evaluación por ultrasonidos de modo B de la aterosclerosis de la arteria carótida y del cumplimiento se realizan a intervalos regulares a lo largo de todo el estudio. Generalmente, son adecuados intervalos de seis meses. Típicamente, esta evaluación se realiza usando equipos de ultrasonidos de modo B. Sin embargo, una persona especialista en la técnica puede usar otros procedimientos para realizar esta evaluación. La angiografía coronaria se realiza al final del período de tratamiento de uno a tres años. Los angiogramas iniciales y de después del tratamiento y los ultrasonogramas intermedios de modo B de las arterias carótidas se evalúan para determinar la existencia de nuevas lesiones o la progresión de las lesiones ateroscleróticas existentes. Las medidas del cumplimiento arterial se evalúan para determinar cambios desde los valores iniciales y durante los períodos de evaluación de 6 meses. El objetivo primario de este estudio es demostrar que la combinación de amlodipino o sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, reduce la progresión de las lesiones ateroscleróticas según se mide por angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedades clínicas de las arterias coronarias. La QCA mide la apertura del lumen de las arterias medidas. El criterio de valoración primario del estudio es el cambio en el promedio de los diámetros medios de los segmentos del árbol arterial coronario. Así pues, se mide el diámetro de un segmento arterial en diversas porciones a lo largo de la longitud de ese segmento. Después se determina el promedio de los diámetros de ese segmento. Después de haber determinado el promedio de los diámetros de muchos segmentos, se determina el promedio de todos los segmentos para conseguir el promedio de los diámetros medios de los segmentos. El diámetro medio de los segmentos de los sujetos que toman atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y amlodipino o sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo se reducirá más lentamente, se detendrá completamente o habrá un aumento en el diámetro medio de los segmentos. Estos resultados representan una progresión ralentizada de la aterosclerosis, una progresión interrumpida de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. El objetivo secundario de este estudio es demostrar que la combinación de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la velocidad de progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas, según se mide por el promedio de la pendiente de las medidas máximas de espesor de la intima-media en 12 segmentos de pared distintos (Mean Max) en función del tiempo, más que el amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma solos. El espesor de la intima-media de sujetos que toman atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo aumentará más lentamente, dejará de aumentar o disminuirá. Estos resultados representan una progresión ralentizada de la aterosclerosis, una progresión interrumpida de la aterosclerosis y una regresión de la aterosclerosis, respectivamente. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la angina de pecho en los mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos), se demuestra que la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito más adelante.

Efecto del amlodipino y atorvastatina, solos o en combinación, en el tratamiento de la angina Este estudio es un estudio doblo ciego, de brazos paralelos, aleatorio, para demostrar la eficacia del amlodipino o las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y la atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, administrados en combinación, en el tratamiento de la angina sintomática.

Criterio de entrada Los sujetos son hombres o mujeres con una edad comprendida entre 18 y 80 años, con una historia de dolor típico de pecho asociado con una de las siguientes evidencias objetivas de isquemia cardíaca: (1 ) elevación del segmento en ensayo de esfuerzo de aproximadamente un milímetro o más, observada en el ECG; (2) ensayo de esfuerzo en tapiz rodante positivo; (3) nueva anormalidad de movimiento de la pared observada con ultrasonidos; o (4) angiograma coronario con una estenosis cualificante significativa. Generalmente, se considera significativa una estenosis de aproximadamente un 30 a un 50%. Cada sujeto se evalúa durante aproximadamente diez a treinta y dos semanas. Generalmente se requieren al menos diez semanas para completar el estudio. En esta selección se usan suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan aproximadamente 400 sujetos, para completar el estudio. Se seleccionan sujetos que cumplan el criterio de entrada, indicado más adelante, durante un ensayo de cuatro semanas en fase. Después de cumplir el criterio de selección, los sujetos se someten a una eliminación de la medicación anti-anginal actual y se estabilizan con nitrato de actuación prolongada, tal como, por ejemplo, nitroglicerina, 5-mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida. El término "eliminación", cuando se usa en relación con esta selección, significa la interrupción de la medicación anti-anginal actual, de forma que sustancialmente toda dicha medicación se elimine del cuerpo del sujeto. Preferiblemente se deja un período de seis semanas tanto para el período de eliminación como para el establecimiento del sujeto en dosis estables de dicho nitrato. A los sujetos que tienen uno o dos ataques de angina por semana mientras que reciben dosis estables de nitrato de actuación prolongada, generalmente se les permite omitir la fase de eliminación. Después de que los sujetos se han estabilizado con los nitratos, los sujetos entran en la fase de aleatorización siempre que los sujetos continúen teniendo uno o dos ataques de angina por semana. En la fase de aleatorización, los sujetos se colocan aleatoriamente en uno de los cuatro brazos del estudio indicado más adelante. Después de completar la fase de eliminación, los sujetos que cumplen el criterio de entrada se someten a un alectrocardiograma (ECG) de ambulatorio de 24 horas, tal como un control de Holter, a ensayos de esfuerzo de ejercicio, tal como en un tapiz rodante, y a la evaluación de la perfusión miocardíaca usando una exploración PET (tomografía de emisión de fotones), para establecer un valor inicial para cada sujeto. Cuando se realiza un ensayo de esfuerzo, la velocidad del tapiz rodante y el gradiente del tapiz rodante pueden controlarse por un técnico. Generalmente, durante el ensayo se aumentan la velocidad del tapiz rodante y el ángulo del gradiente. Los intervalos de tiempo entre cada aumento de velocidad y de gradiente, generalmente se determina, usando un Protocolo Bruce modificado. Después de haber completado las investigaciones iniciales, los sujetos inician uno de los siguientes cuatro brazos del estudio: (1 ) placebo; (2) atorvastatina calcica (de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg); (3) besilato de amlodipino (de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 20 mg); o (4) una combinación de las dosis anteriores de besilato de amlodipino y atorvastatina calcica juntos. Los sujetos después se controlan durante dos a veinticuatro semanas. La persona especialista reconocerá que en esta invención pueden usarse la forma de base libre u otras formas de sales de besilato de amlodipino o la forma de base libre u otras formas de sales de atorvastatina calcica. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas de atorvastatina calcica y besilato de amlodipino se realiza fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas. Después de finalizar el período de control, los sujetos se someterán a las siguientes investigaciones: (1 ) ECG de ambulatorio de veinticuatro horas, tal como control de Holter; (2) ensayo de esfuerzo de ejercicio (por ejemplo, tapiz rodante, usando el Protocolo de Bruce modificado mencionado); y (3) evaluación de perfusión de miocardio usando exploración PET. Los pacientes mantienen un diario de los casos isquémicos dolorosos y del consumo de nitroglicerina. Generalmente es deseable tener un registro preciso del número de ataques de angina sufridos por el paciente durante el ensayo. Como un paciente generalmente toma nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque de angina, el número de veces que el paciente se administra nitroglicerina proporciona un registro razonablemente preciso del número de ataques de angina. Para demostrar la eficiencia de la combinación de fármacos de esta invención y para determinar las cantidades de dosificación de la combinación de fármacos de esta invención, la persona que realiza el ensayo evaluará al sujeto usando los ensayos descritos. El tratamiento satisfactorio producirá menos apariciones de casos isquémicos según se detecta por ECG, permitirá al sujeto realizar ejercicios durante más tiempo o de mayor intensidad en el tapiz rodante, le permitirá realizar ejercicios sin experimentar dolor en el tapiz rodante, o producirá una mejor perfusión o menos defectos de perfusión en la tomografía de fotoemisión (PET). La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión e hiperlipidemia en los mamíferos (por ejemplo, los seres humanos) que sufren una combinación de hipertensión e hiperlipidemia, se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito más adelante: Efecto del amlodipino y atorvastatina, solos o en combinación, en el tratamiento de sujetos que tienen tanto hipertensión como hiperlipidemia Este estudio es un estudio doble ciego, de brazos paralelos, aleatorio, para demostrar la eficacia del amlodipino o las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y la atorvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, administrados en combinación, para controlar tanto la hipertensión como la hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión e hiperlipidemia leve, moderada o grave.

Cada sujeto se evalúa durante 10 a 20 semanas y 6 preferiblemente durante 14 semanas. En esta investigación se usaron suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan aproximadamente 400-800 sujetos para completar el estudio.

Criterio de Entrada Los sujetos son hombres o mujeres adultos con una edad comprendida entre 18 y 80 años y que tienen tanto hiperlipidemia como hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se demuestra mediante la evaluación del nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL) del sujeto con respecto a ciertos factores de riesgo positivos. Si el sujeto no tiene enfermedad cardíaca coronaria (CHD) y tiene menos de dos factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a 190. Si el sujeto no tiene CHD y tiene dos o más factores de riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a 160. Si el sujeto tiene CHD, entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si el nivel de LDL del sujeto es mayor o igual a 130. Los factores de riesgo positivos incluyen (1 ) hombres mayores de 45 años, (2) mujeres mayores de 55 años que no se están sometiendo a una terapia de reposición de hormonas (HRT), (3) historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, (4) el sujeto es fumador habitual, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) un nivel de HDL menor de 45 y (7) el sujeto tiene hipertensión. Un valor de HDL mayor de 60 se considera un factor de riesgo negativo y compensará a una de los factores de riesgo positivo mencionados anteriormente. La presencia de hipertensión se demuestra mediante una presión sanguínea diastólica (BP) en reposo mayor de 90 o una BP sistólilca en reposo mayor de 140. Todas las presiones sanguíneas se determinan generalmente como el promedio de tres medidas tomadas en intervalos de cinco minutos. Los sujetos se seleccionan con respecto al cumplimiento del criterio de entrada indicado anteriormente. Después de cumplir todos los criterios de selección, los sujetos se someten a una eliminación de su medicación antihipertensora y de reducción de lípidos actual y se someten a la dieta NCEP ATP II etapa 1. La dieta NCEP ATP II (panel de tratamiento de adultos, 2a revisión) etapa 1 , indica la cantidad de grasas saturadas e insaturadas que puede consumirse, como una proporción de la ingestión calórica total. El término "eliminación" cuando se usa en relación con esta investigación, significa la interrupción de la medicación antihipertensora y de reducción de lípidos actual, de forma que sustancialmente toda dicha medicación se elimine del cuerpo del sujeto. Los sujetos diagnosticados recientemente generalmente permanecen sin tratar hasta que comienza el ensayo. Estos sujetos también se someten a la dieta NCEP etapa 1. Después del período de eliminación de cuatro semanas y del período de estabilización de la dieta, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones iniciales: (1 ) presión sanguínea y (2) investigación de lípidos en ayunas. La investigación de lípidos en ayunas determina los niveles de lípidos iniciales en ayunas de un sujeto. Generalmente, el sujeto no ingiere ningún alimento durante doce horas, momento en el que se miden los niveles de lípidos. Después de realizar las investigaciones iniciales, los sujetos inician uno de los siguientes tratamientos: (1 ) una dosis fija de besilato de amlodipino, generalmente de aproximadamente 2.5 a 10 mg; (2) una dosis fija de atorvastatina calcica, generalmente de aproximadamente 10 a 80 mg; o (3) una combinación de las dosis anteriores de besilato de amlodipino y atorvastatina calcica juntos. Los sujetos se mantienen en estas dosis durante un mínimo de seis semanas y generalmente durante no más de ocho semanas. La persona especialista reconocerá que en esta invención pueden usarse la formas de base libre u otras formas de sales de besilato de amlodipino o la forma de base libre u otras formas de sales de atorvastatina calcica. El cálculo de la cantidad de dosificación de estas otras formas de atorvastatina calcica y besilato de amlodipino se realiza fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pesos meleculares de las especies implicadas. Los sujetos vuelven al centro de ensayo después de las seis a ocho semanas, de forma que puedan repetirse las evaluaciones iniciales. La presión sanguínea del sujeto al terminar el estudio se compara con la presión sanguínea del sujeto tras la entrada. La investigación de lípidos mide el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos, apoB, VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) y otros componentes del perfil de lípidos del sujeto. Las mejoras de los valores obtenidos después del tratamiento con respecto a los valores anteriores al tratamiento indican la utilidad de la combinación de fármacos. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento del riesgo cardíaco en los mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos) en riesgo de un caso cardíaco adverso, se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito más adelante: Efecto del amlodipino y atorvastatina, solos o en combinación, en sujetos en riesgo de casos cardiovasculares futuros Este estudio es un estudio doble ciego, de brazos paralelos, aleatorio, para demostrar la eficacia del amlodipino o las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo y la atorvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, administrados en combinación, en la reducción del riesgo total calculado de casos futuros en sujetos que tienen riesgo de sufrir problemas cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula usando la ecuación de riesgo de Framingham. Se considera que un sujeto tiene riesgo de sufrir un caso cardiovascular futuro si ese sujeto presenta más de una desviación típica por encima de la media, según se calcula según la ecuación de riesgo de Framingham. El estudio se usa para evaluar la eficacia de una combinación fija de amlodipino y atorvastatina para controlar el riesgo cardiovascular controlando tanto la hipertensión como la hiperlipidemia en pacientes que tienen tanto hipertensión como hiperlipidemia de leve a moderada. Cada sujeto se evalúa durante 10 a 20 semanas y preferiblemente durante 14 semanas. Se incluyen suficientes sujetos como para asegurar que se evalúan de aproximadamente 400 a 800 sujetos para completar el estudio.

Criterio de Entrada Los sujetos incluidos en el estudio son hombres o mujeres adultos, con una edad comprendida entre 18 y 80 años y con un riesgo inicial de cinco años, riesgo que es superior a la media para los sujetos de la misma edad y sexo, como se define por el estudio cardíaco de Framingham, que es un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultas, que demuestra que pueden usarse ciertos factores de riesgo para predecir el desarrollo de enfermedades cardíacas coronarias. Se evalúan la edad, el sexo, la presión sanguínea sistólica y diastólica, el hábito de fumar, la presencia o ausencia de intolerancia a carbohidratos, la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, el colesterol en suero y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) de más de una desviación típica por encima de lo normal para la población de Framingham, para determinar si un paciente tiene riesgo de casos cardíacos adversos. Los valores para los factores de riesgo se introducen en la ecuación de riesgo de Framingham y se realizan los cálculos para determinar si un sujeto tiene riesgo de un caso cardiovascular futuro.

Se seleccionan los sujetos con respecto al cumplimiento de los criterios de entrada indicado anteriormente. Después de cumplir todos los criterios de selección, los pacientes se someten a la eliminación de su medicación antihipertensora y de reducción de lípidos actual y de cualquier otra medicación que pudiera alterar los resultados de la investigación. Después, los pacientes se someten a la dieta NCEP ATP II etapa 1 , como se ha descrito anteriormente. Los sujetos diagnosticados recientemente, generalmente permanecen sin tratamiento hasta que comienza el ensayo. Estos sujetos también se someten a la dieta NCEP ATP II etapa 1. Después del período de eliminación de cuatro semanas y del período de estabilización de la dieta, los sujetos se someten a las siguientes investigaciones iniciales: (1 ) presión sanguínea; (2) ayunas; (3) investigación de lípidos; (4) ensayo de tolerancia a glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonidos cardíacos. Estos ensayos se realizan usando procedimientos convencionales bien conocidos por las personas especialistas en la técnica. Generalmente, el ECG y los ultrasonidos cardíacos se usan para medir la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda. Después de realizar las investigaciones iniciales, los pacientes inician uno de los siguientes tratamientos: (1 ) una dosis fija de amlodipino (de aproximadamente 2.5 a 10 mg); (2) una dosis fija de atorvastatina (de aproximadamente 10 a 80 mg); o (3)- la combinación de las dosis anteriores de amlodipino y atorvastatina. La persona especialista reconocerá que en esta invención pueden usarse la forma de base libre u otras formas de sales de besilato de amlodipino o la forma de base libre u otras formas de sales de atorvastatina calcica. El cálculo de la cantidad de dosificación de estas otras formas de atorvastatina calcica y besilato de amlodipino se realiza fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pasos moleculares de las especies implicadas. Los pacientes mantienen estas dosis y se les pide que vuelvan en seis a ocho semanas de forma que puedan repetirse las evaluaciones iniciales. En este momento, se introducen los nuevos valores en la ecuación de riesgo de Framingham para determinar si el sujeto tiene un cambio menor, mayor o nulo en el riesgo de casos cardiovasculares futuros. Los ensayos anteriores que demuestran la eficacia del amlodipino o las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos y la atorvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en el tratamiento de la angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia conjuntamente, y en el tratamiento del riesgo cardíaco, también proporcionan un medio por el cual las actividades de los compuestos de esta invención pueden compararse entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en los mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación indicadas en otras partes de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son para un ser humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 Kg a aproximadamente 70 Kg. La persona especialista podrá determinar fácilmente la cantidad de dosificación necesaria para un sujeto cuyo peso está fuera del intervalo de 65 a 70 Kg, basándose en la historia médica del sujeto y en la presencia de enfermedades, por ejemplo, de diabetes, en el sujeto. Todas las dosis indicados aquí y en las reivindicaciones adjuntas son dosis diarias. En general, de acuerdo con esta invención, el besilato de amlodipino generalmente se administra en una dosis de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 20 mg. Preferiblemente, el besilato de amlodipino se administra en una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg. Una persona especialista reconocerá que en esta invención puede usarse la forma de base libre u otras formas salinas de besilato de amlodipino. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas, para la forma de base libre o para otras formas salinas del besilato de amlodipino se realiza fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas. En general, de acuerdo con esta invención, la atorvastatina se administra en una dosis de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 160 mg. Preferiblemente, la atorvastina se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg. La persona especialista reconocerá que en esta invención puede usarse la forma de base libre u otras formas de sales de atorvastatina calcica. El cálculo de la cantidad de dosificación de estas otras formas, de la forma de base libre o de otras formas salinas de atorvastatina calcina se realiza fácilmente mediante una relación simple con respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas. Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues, los compuestos de esta invención pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que tienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. La combinación de esta invención también puede administrarse en una formulación de liberación controlada, tal como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales formulaciones de dosificación de liberación controlada de la combinación de esta invención pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica. El procedimiento de administración preferido se determinará por el médico correspondiente o por otra persona especialista en la técnica, después de una evaluación del estado y requisitos del sujeto. La formulación generalmente preferida de amlodipino es Norvasc®. La formulación generalmente preferida de atorvastatina es Lipitor®. Para los fines de administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente líquido hacerse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.

Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción, para los especialistas en esta técnica. Por ejemplo, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener de un 0.1 % a un 95% del (de los) compuesto (s) de esta invención, preferiblemente de un 1 % a un 70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad eficaz de compuesto (s) de acuerdo con la invención como para tratar la afección o enfermedad del sujeto que se está tratando. Como la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a una combinación de las composiciones farmacéuticas separadas en forma de estuche. El estuche incluye dos composiciones farmacéuticas separadas: amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El estuche incluye recipientes para contener las composiciones separadas, tales como un frasco dividido o un envase dividido recubierto con una capa de estaño, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar incluidas en un solo recipiente no dividido. Típicamente, el estuche incluye las instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de estuche es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico desea valorar los compuestos individuales de la combinación. Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares descritas en este documento, sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de este nuevo concepto, según se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (93)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende: a. una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; b. una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 , que comprende besilato de amlodipino.

3.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

4.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5.- una primera composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

6.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

7.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que la suma de los efectos antihipertensor e hipolipidémico conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende besilato de amlodipino.

9.-Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

10.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidémico conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende besilato de amlodipino.

12.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 11 , en que la dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

13.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y un efecto hipolipidémico en un mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia, efectos que son mayores que los efectos antihipertensor e hipolipidémico conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable.

14.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

15.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 14, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

16.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiangina en un mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiangina conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

17.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 16, que comprende besilato de amlodipino.

18.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

19.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antianginal en un mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiangina conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

21.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

22.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antianginal en un mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que los efectos antianginales conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

23.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 22, que comprende besilato de amlodipino.

24.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 23, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

25.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antianginal en un mamífero que sufre angina de pecho, efecto que es mayor que los efectos antianginales conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

26.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 25, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

27.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 26, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

28.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiateroscleróticos conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

29.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 28, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

30.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 29, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

31.- Una composición de la reivindicación 30, en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante la ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas.

32.- Una composición de la reivindicación 31 , en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

33.- Una composición de la reivindicación 31 , en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las carótidas.

34.- Una composición de la reivindicación 31 , en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico.

35.- Una composición de la reivindicación 30, en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas aterosclerótica.

36.- Una composición de la reivindicación 35, en la que dicha regresión de placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias.

37.- Una composición de la reivindicación 35, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas.

38.- una composición de la reivindicación 35, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico.

39.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que la suma de los efectos antiateroscleróticos conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

40.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 39, que comprende besilato de amlodipino.

41.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 40, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

42.- Una composición de la reivindicación 41 , en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante la ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas.

43.- Una composición de la reivindicación 42, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

44.- Una composición de la reivindicación 42, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas.

45.- Una composición de la reivindicación 42, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico.

46.- Una composición de la reivindicación 41 , en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas.

47.- Una composición de la reivindicación 46, en la que dicha regresión de placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias.

48.- Una composición de la reivindicación 46, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas.

49.- Una composición de la reivindicación 46, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico.

50.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiaterosclerótico en un mamífero, efecto que es mayor que los efectos antiateroscleróticos conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

51.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 50, que comprende besilato de amlodipino.

52.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 51 , en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

53.- Una composición de la reivindicación 52, en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante la ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas.

54.- Una composición de la reivindicación 53, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

55.- Una composición de la reivindicación 53, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas.

56.- Una composición de la reivindicación 53, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico.

57.- Una composición de la reivindicación 52, en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas.

58.- Una composición de la reivindicación 57, en la que dicha regresión de placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias.

59.- Una composición de la reivindicación 57, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas.

60.- Una composición de la reivindicación 57, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico.

61.- una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antiateroscleróticos en un mamífero, efecto que es mayor que los efectos antiateroscleróticos conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

62.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 61 , en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

63.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 62, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

64.- Una composición de la reivindicación 63, en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante la ralentización de la progresión de las placas ateroscleróticas.

65.- Una composición de la reivindicación 64, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

66.- Una composición de la reivindicación 64, en la que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas.

67.- Una composición de la reivindicación 64, en la que dicha progresión de las placas eteroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico.

68.- Una composición de la reivindicación 63, en la que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta por una regresión de las placas ateroscleróticas.

69.- Una composición de la reivindicación 68, en la que dicha regresión de placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias.

70.- Una composición de la reivindicación 68, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias carótidas.

71.- Una composición de la reivindicación 68, en la que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en el sistema arterial periférico.

72.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

73.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 72, que comprende besilato de amlodipino.

74.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 73, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

75.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que la suma de los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

76.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 75, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

77.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 76, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

78.- Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor que los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

79.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 78, que comprende besilato de amlodipino.

80.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 79, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

81. -Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un caso cardíaco adverso, efecto que es mayor de los efectos de tratamiento de riesgos cardíacos conseguidos mediante la administración de dicha primera o segunda composiciones farmacéuticas por separado, comprendiendo la segunda composición farmacéutica una cantidad de amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

82.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 81 , en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende besilato de amlodipino.

83.- Una primera composición farmacéutica de la reivindicación 82, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

84.- Un estuche para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero, que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de amlodipino o de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

85.- Un estuche de la reivindicación 84, que comprende besilato de amlodipino.

86.- Un estuche de la reivindicación 85, que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.

87.- El uso de una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad en un mamífero donde dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran cada uno opcional e independientemente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

88.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 87, en el cual dicho primer compuesto es besilato de amlodipino.

89.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 88, en el cual dicho segundo compuesto es la sal hemicálcica de atorvastatina.

90.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 87, en el cual dichas enfermedades son enfermedad antihipertensiva y enfermedad antihiperlipidémica.

91.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 87, en donde la enfermedad es una enfermedad antianginal.

92.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 87, en el cual dicha enfermedad es un manejo de riesgo cardíaco.

93.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 87, en el que dicha enfermedad es una enfermedad antiaterosclerótica. HOJA ANEXA RESUMEN DE LA INVENCIÓN % Esta invención se refiere a combinaciones farmacéuticas de amlodipino o a una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a estuches que contienen tales combinaciones y a procedimientos para usar tales combinaciones para tratar sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y para tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo a los seres humanos; esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de amlodipino y atorvastatina, de forma que esas combinaciones sinérgicas sean útiles en el tratamiento de sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y de los sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo los seres humanos.