SK16802001A3 - Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu - Google Patents

Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu Download PDF

Info

Publication number
SK16802001A3
SK16802001A3 SK1680-2001A SK16802001A SK16802001A3 SK 16802001 A3 SK16802001 A3 SK 16802001A3 SK 16802001 A SK16802001 A SK 16802001A SK 16802001 A3 SK16802001 A3 SK 16802001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mammal
administering
pharmaceutical composition
amlodipine
compound
Prior art date
Application number
SK1680-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
Ernest Seiichi Hamanaka
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK16802001A3 publication Critical patent/SK16802001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu, farmaceutických kompozícií na jej báze a použitia tejto soli a kompozícií pre liečenie subjektov trpiacich angínou pectoris, aterosklerózou, kombinovanou hypertenziou a hyperlipidémiou a pre liečenie subjektov so symptómami kardiálneho rizika, vrátane ludi.
Doterajší stav techniky
Konverzia 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je časným a časovo obmedzeným stupňom dráhy biosyntézy cholesterolu. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom HMG-CoA reduktázou. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu pri katalýze tejto konverzie. Statíny ako také sú súhrnne hypolipidemickými činidlami.
Vápenatá sol atorvastatínu (atorvastatín-kalcium) je popísaná v US patente č. 5 273 995, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu, je v súčasnej dobe predávaná ako Lipitor(R) a odpovedá nasledujúcemu vzorcu o
01-3214-01-Ma
Atorvastatín-kalcium je selektívnym kompetitívnym inhibítorom HMG-CoA. Ako taký je účinným hypolipidemickým činidlom. Atorvastatín vo forme volnej karboxylovej kyseliny sa vyskytuje prevážne ako laktón vzorca
a je popísaný v US patente č. 4 682 893, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Amlodipín a príbuzné dihydropyridínové zlúčeniny sú popísané v US patente č. 4 572 909, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu, ako účinné antiischemické a antihypertenzívne činidlá. V US patente č. 4 879 303, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu, je popísaná benzénsulfonátové sol amlodipínu (označovaná tiež ako amlodipín besylát). Amlodipín a amlodipín besylát sú účinnými a dlhodobými blokátormi vápnikového kanála. Amlodipín, amlodipín besylát a iné farmaceutický vhodné adičné soli amlodipínu s kyselinami sú zlúčeniny užitočné ako antihypertenzívne a antiischemické činidlá. Amlodipín a jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami sú tiež popísané v US patente č. 5 155 120 ako látky užitočné pri liečení miestnavého srdcového zlyhania. Amlodipín besylát je v súčasnej dobe predávaný ako Norvasc<R). Amlodipín odpovedá
01-3214-01-Ma nasledujúcemu vzorcu
CH .N ch2och,chau * £ č £
CH.O
J ty
CCĽCHXH.
* ť j
Cf
Ateroskleróza je stav, pre ktorý sú charakteristické nepravidelne distribuované lipidové usadeniny v intime artérii, ako sú artérie koronárne, karotídová a periférne.
At erosklerickéj skratkou CHD) koronárnej chorobe srdcovej (tu označovaná sa pričíta asi 53 % všetkých úmrtí, ktoré možno prisúdiť kardiovaskulárnym príhodám. Na CHD pripadá takmer polovina (asi 50 až 60 mld. dolárov) celkových výdajov na kardiovaskulárnu zdravotnú starostlivosť v USA a asi 6 % celkových ročných výdajov štátu na zdravotníctvo. Cez snahu ovplyvniť sekundárne rizikové faktory, ako je okrem iného fajčenie, obezita a nedostatok telesnej námahy, a liečenie dyslipidémie dietetickými opatreniami a liekovou terapiou, CHD v Spojených Štátoch zostáva najčastejšou príčinou smrti.
Vysoké hladiny krvného cholesterolu a krvných lipidov sú stavy,' ktoré sa podielajú na nástupu aterosklerózy. Je dobre známe, že inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) sú u človeka účinné pri znižovaní hladiny cholesterolu, najmä lipoproteínu o nízkej hustote - cholesterolu (LDL-C), v krvnej plazme (Brown a Goldstein, New England Journal of Medicíne, 1981, 305, č. 9,
515 až 517) . Teraz sa zistilo, že znižovanie hladiny LDL-C umožňuje ochranu pred koronárnou chorobou srdcovou (viď napríklad The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group:
01-3214-01-Ma
Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383 až 1389: a Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicíne, 1995, 333, 1301 až 1307).
Angína pectoris je ostrou zvieravou bolesťou v hrudi, ktorá často vyžaruje z prekardia do ľavého ramena a dole do ľavej ruky. Je často vyvolaná ischémiou srdca a jej príčinou je zvyčajne koronárna choroba.
V súčasnej dobe sa liečenia symptomatickej angíny pectoris v jednotlivých krajinách líšia. V USA sú pacienti so symptomatickou stabilní angínou pectoris často liečení chirurgicky alebo PTCA. U pacientov, ktorí prekonali PTCA alebo iný chirurgický zákrok za účelom liečenia angíny pectoris, často dochádza ku komplikáciám, ako je restenóza. Táto restenóza sa môže manifestovať buď ako krátkodobá proliferačná odpoveď na poranenie indukované angioplastikou alebo ako dlhodobo progredujúci aterosklerotický proces, ako u transplantovaných ciev, tak aj segmentov podrobených angioplastike.
V rámci symptomatického liečenia angíny pectoris sa používa rad liečiv, často ako kombinácia dvoch či viacej liečiv z nasledujúcich tried: beta blokátorov, nitrátov a blokátorov vápnikového kanála. Väčšinu týchto pacientov, pokial nie všetky, je tiež treba liečiť činidlom znižujúcim lipidy. The National Cholesterol Education Program (NCEP) radí pacientov s existujúcou chorobou koronárnych artérií do zvláštnej triedy vyžadujúcej agresívne liečenie zvýšeného LDLC.
01-3214-01-Ma
U pacientov s námahovou angínou pectoris amlodipín napomáha prevencii ischémie myokardu tým, že znižuje celkovú periférnu rezistenciu, či afterload, čo znižuje doťaženie, a teda kyslíkové nároky myokardu pri akékolvek danej úrovni námahy. Bolo preukázané, že amlodipín u pacientov s vazospastickou angínou pectoris blokuje konstrikciu, a teda obnovuje zásobovanie myokardu kyslíkom. Ďalej sa ukázalo, že amlodipín dilatáciou koronárnych artérií zvyšuje zásobovanie myokardu kyslíkom.
Hypertenzia sa často vyskytuje spolu s hyperlipidémiou, pričom oba tieto stavy sú považované za hlavné rizikové faktory rozvoja srdcovej choroby v konečnom štádiu vedúce k srdcovým príhodám. K tomuto nahromadeniu rizikových faktorov teoreticky dochádza na základe ich spoločného mechanizmu. Ďalej, kompliancia pacientov s liečením hypertenzie je zvyčajne lepšia ako kompliancia pacientov s hyperlipidémiou. Pre pacientov by teda bolo výhodné mať k dispozícii terapiu pre liečenie oboch týchto stavov.
Koronárna choroba srdcová je multifaktoriálnou chorobou, ovplyvnená pohlavím ktorej incidencia a závažnosť je profilom, prítomnosťou diabetes a Incidencia je tiež ovplyvnená fajčením a hypertrofiou lavého ventrikula, ktorá je druhotným následkom hypertenzie. Aby došlo k významnému zníženiu rizika koronárnej choroby srdcovej je dôležité liečenie celého spektra rizík. Napríklad pri intervenčných skúškach proti hypertenzii sa nepodarilo preukázať plnú normalizáciu v kardiovaskulárnej mortalite vyvolanej koronárnou chorobou srdcovou. Liečenie inhibítormi syntézy cholesterolu u pacientov s chorobou koronárnych artérií aj bez nej znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
lipidovým subjektu.
Ol-3214-Ol-Ma
Framingham Heart Study, pokračujúca prospektívna štúdia dospelých mužov a žien, ukázala, že pre predikciu rozvoja koronárnej choroby srdcovej je možno použiť určitých rizikových faktorov (viď Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G až 94G). K týmto faktorom patrí vek, pohlavie, l
celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteínov o nízkej hustote (HDL), systolický krvný tlak, fajčenie cigariet, intolerancia glukózy a zväčšenie srdca (hypertrofia lavej komory na elektrokardiograme, echokardiograme alebo zväčšené srdce na rôntgenu hrudi). Na základe logistickej funkcie s viacej premennými možno lahko zostaviť výpočtové alebo počítačové programy umožňujúce výpočet podmienenej pravdepodobnosti kardiovaskulárnych príhod. Tieto zistenia, založené na dátach o 5 209 mužoch a ženách, účastniacich sa Framinghamskej štúdie, stanovujú riziko choroby koronárnych artérií počas rôznych následných období. Hodnoty modelované incidencie počas ľubovolne zvoleného šesťročného intervalu kolísajú v rozmedzí od menej ako 1 % až po viacej ako 80 %, typicky však činia 10 % a zriedkavo prekračujú 45 % u mužov a 25 % u žien.
V Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (doplnok 1), 53 až 59 je popísané použitie blokátorov vápnikového kanála vrátane amlodipínu pre liečenie aterosklerózy. V tejto publikácii je ďalej navrhnutá možnosť liečenia aterosklerózy amlodipínom a činidlom znižujúcim lipidy. Skúšky na luďoch ukázali, že blokátory vápnikového kanála majú pozitívne účinky pri liečení raných aterosklerotických lézií (viď napr. Lichtlen, P. R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109 až 1113 a
Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940 až
01-3214-01-Ma
1953). V US 4 681 893 je uvedené, že niektoré statíny, vrátane atorvastatínu, sú hypolipidemickými činidlami a ako také sú užitočné pri liečení aterosklerózy. V Jukema et al., Circulation, 1995 (doplnok 1), 1 až 197, je uvedené, že existuje dôkaz, že blokátory vápnikového kanálu v kombinácii
I s činidlami znižujúcimi lipidy (napríklad inhibítory HMG-CoA reduktázy), najmä pravastatínom, pôsobia synergicky. V Orekhov et al., Cardiovaskular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350, je popísané použitie amlodipínu v kombinácii s lovastatínom pre liečenie aterosklerózy.
V medzinárodnej patentovej publikácii č. WO 99/11259 (ktorej prihlasovateľ je rovnaký ako u tejto prihlášky) sú popísané farmaceutické kompozície obsahujúce kombináciu amlodipínu a atorvastatínu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina, ktorou je atorvastatínová sol amlodipínu. Pojem amlodipínová sol atorvastatínu je synonymom pojmu atorvastatínová sol amlodipínu”. V tomto popise a pripojených nárokoch sú tieto pojmy vzájomne zamenitelné.'
Predmetom vynálezu je najmä atorvastatínová sol amlodipínu, čo je zlúčenina vzorca I 1
01-3214-01-Ma
V ešte konkrétnejšom prevedení je predmetom vynálezu zlúčenina vzorca I, kde atóm uhlíka v polohe 4 dihydropyridínového kruhu má (R)-konfiguráciu, napríklad 7-[2(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-pyrrol-11 .1 yl]-3,5-dihydroxyheptanoátová sol s 3-etylesterom 5metylesterom 2-(2-aminoetoxymetyl)-4(R)-(2-chlórfenyl)-6metyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.
Súčasne je predmetom vynálezu tiež zlúčenina vzorca I, kde atóm uhlíka v polohe 4 dihydropyridínového kruhu má (S)konfiguráciu, 7-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoátová sol s 3etylesterom 5-metylesterom 2-(2-aminoetoxymetyl)-4(S)-(2chlórfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú zlúčeninu vzorca I a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia angíny pectoris u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia angíny pectoris u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris, pričom táto kompozícia obsahuje vzájomnú sol amlodipinu a atorvastatinu a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
01-3214-01-Ma
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov, ktorí nimi trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov, ktorí, nimi trpí, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie, pričom táto kompozícia obsahuje vzájomnú sol amlodipínu a atorvastatínu a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia aterosklerózy u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I v antiateroskleroticky účinnom množstve. Predmetom vynálezu sú najmä tie prípady, v ktorých sa antiaterosklerotický účinok manifestuje spomalením progresie aterosklerotických plátov, vrátane prípadu spomalenia tvorby aterosklerotického plátu v koronárnych artériách, karotídovej artérii alebo v periférnom arteriálnom systéme. Predmetom vynálezu sú najmä tie prípady, v ktorých sa antiaterosklerotický účinok manifestuje regresiou aterosklerotických plátov, vrátane prípadu regresie, ku ktorej dochádza v koronárnych artériách, karotídovej artérii a/alebo periférnom arteriálnom systéme.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia aterosklerózy u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva antiateroskleroticky účinné množstvo farmaceutickej kompozície obsahujúcej vzájomnú soľ amlodipínu a atorvastatínu a farmaceutický vhodný nosič,
01-3214-01-Ma vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby zvládnutia kardiálneho rizika u cicavcov, ktorí sú ohrození srdcovou príhodou, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva 1 1 zlúčenina vzorca I v množstve účinnom pre zvládnutie kardiálneho rizika.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby zvládnutia kardiálneho rizika u cicavcov, ktorí sú ohrození srdcovou príhodou, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia v množstve, ktoré je účinné pre zvládnutie kardiálneho rizika, pričom táto kompozícia obsahuje vzájomnú sol amlodipínu a atorvastatínu a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I a amlodipín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, napríklad amlodipín besylát. Ďalej sú predmetom vynálezu spôsoby liečenia chorôb a stavov u cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcom, napríklad ľuďom, podáva taká farmaceutická kompozícia. Ako choroby a stavy, ktoré možno liečiť za použitia tejto farmaceutickej kompozície, je možno uviesť angínu pectoris, aterosklerózu, kombinovanú hypertenziu a hyperlipidémiu a kardiálne riziko. 1 1
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu vzorca I a atorvastatín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, napríklad polvápenatú soľ atorvastatínu. Ďalej sú predmetom vynálezu spôsoby liečenia chorôb a stavov u cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcom, napríklad luďom, podáva taká farmaceutická kompozícia. Ako choroby a stavy, ktoré možno
01-3214-01-Ma liečiť za použitia tejto farmaceutickej kompozície, je možno uviesť angínu pectoris, aterosklerózu, kombinovanú hypertenziu a hyperlipidémiu a kardiálne riziko.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby dodávky amlodipínu in vivo, ktorých podstata spočíva v tom,' že sa cicavcovi, napríklad človeku podáva zlúčenina vzorca I.
Predmetom vynálezu sú taktiež spôsoby dodávky atorvastatínu, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, napríklad človeku podáva zlúčenina vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I a amlodipín alebo jeho farmaceutický vhodná sol.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I a atorvastatín alebo jeho. farmaceutický vhodná sol.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov amlodipínom, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov atorvastatínom, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I.
Vzhladom k symetrii v polohe 4 dihydropyridínového kruhu je amlodipín racemickou zlúčeninou. R a S enantioméry je možno pripravovať spôsobom popísaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696. Aktivita amlodipínu ako blokátora
01-3214-01-Ma vápnikového kanála sa v podstate obmedzuje na S(-) izomér a na racemickú zmes obsahujúcu R(+) a S(-) formy (viď medzinárodnú patentovú prihlášku PCT/EP94/02697) . R( + ) izomér vykazuje malú alebo nevykazuje žiadnu aktivitu blokátora vápnikového kanála. R(+) izomér je však silným inhibítorom migrácie buniek hladkého svalstva, a je teda užitočný pri liečení alebo prevencii aterosklerózy (viď medzinárodná patentová prihláška PCT/EP95/00847). Na základe vyššie popísaných vlastností bude odborník v tomto odbore schopný pre použitie v kombinácii podía tohto vynálezu zvoliť R(+) izomér, S(-) izomér alebo racemickú zmes R(+) izoméru a S(+) izoméru.
Pod pojmom kardiálne riziko, ako sa ho používa v tomto texte a pripojených nárokoch, sa rozumie pravdepodobnosť, že u subjektu v budúcnosti dôjde k srdcovej príhode, ako napríklad infarktu myokardu', srdcovej zástave, srdcovému zlyhaniu a/alebo srdcovej ischémii. Kardiálne riziko sa vypočíta za použitia Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika, ako je uvedené vyššie. Pod pojmom zvládanie kardiálneho rizika alebo zvládnutie kardiálneho rizika sa rozumie podstatné zníženie rizika budúcej srdcovej príhody.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
Vzájomnú sol amlodipínu a atorvastatínu podía tohto vynálezu a farmaceutické kompozície na jej báze možno pripraviť lahko. Táto príprava je popísaná ďalej v nasledujúcom popise a príkladoch prevedenia.
Konkrétne sa vzájomná sol atorvastatínu a amlodipínu pripravuje tak, že sa amlodipín vo forme voinej bázy rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle inertnom voči reakcii a k vzniklému roztoku sa pridá atorvastatín vo forme voinej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Pojem rozpúšťadlo
01-3214-01-Ma inertné voči reakcii a inertné rozpúšťadlo označuje rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, neinteragujúce s východzími látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý by negatívne ovplyvňoval výťažok požadovaného produktu. Ako neobmedzujúce príklady prednostných
I rozpúšťadiel pre amlodipín je možno uviesť acetón, zmesi vody a acetónu a alkoholické rozpúšťadlá, ako metanol a etanol. Zvlášť prednostným rozpúšťadlom pre amlodipín je zmes vody a .acetónu v pomere
1. Ako neobmedzujúce príklady prednostných rozpúšťadiel pre atorvastatín je možno uviesť etylacetát, toluén, acetón a alkoholické rozpúšťadlá, ako metanol a etanol. Zvlášť prednostným rozpúšťadlom pre atorvastatín je etylacetát. Reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote okolia. Vykryštalovania sa dosiahne prídavkom menej polárnych rozpúšťadiel, ako toluénu (20 ml) , čím sa získa vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že amlodipín je racemickou zmesou dvoch enantiomérov a že sol vzniklá za použitia racemickej zmesi amlodipínu povedie k diastereomérnej zmesi soli amlodipínu a atorvastatínu.
amlodipínu a atorvastatínu je
Opticky čistou formu soli možno pripraviť za použitia rovnakého postupu, aký je popísaný vyššie, pri ňom sa však racemická zmes nahradí (R)-enantiomérom amlodipínu alebo sa racemická zmes nahradí (S)-enantiomérom.
Amlodipín je možno získať jednoduchým spôsobom, popísaným v US patente č. 4 572 909, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Amlodipín besylát, ktorý je v súčasnosti predávaný ako Norvasc® možno pripraviť spôsobom popísaným v US patente č. 4 879 303, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Amlodipín a amlodipín besylát sú účinné a dlhodobé blokátory vápnikového kanála.
01-3214-01-Ma
R a S enantioméry amlodipínu je možno pripravovať spôsobom popísaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696.
Atorvastatín možno lahko pripraviť spôsobom popísaným v US patente č. 4 681 893, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Polvápenatú sol atorvastatínu, ktorá je v súčasnosti predávaná ako Lipitor(R), je možno jednoducho pripraviť spôsobom popísaným v US patente č. 5 273 995, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Okrem toho sa vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu môže vyskytovať vo forme hydrátu alebo vo forme solvátu. Tieto hydráty a solváty taktiež spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Vzájomná sol, farmaceutické kompozície a spôsoby podlá tohto vynálezu je možno lahko prispôsobiť terapeutickému použitiu ako činidla pri liečení aterosklerózy, angíny pectoris a stavu charakterizovaného prítomnosťou ako hypertenzia, tak aj hyperlipidémia. u cicavcov, najmä ľudí. Nakoľko tieto choroby úzko súvisia s rozvojom srdcovej choroby a nežiadúcimi kardiálnymi stavmi, sú vzájomná sol, kompozícia a spôsoby na jej báze prostredníctvom svojho antiaterosklerotického, antianginóžneho, antihypertenzívneho' a antihyperlipidemického pôsobenia užitočné pri zvládaní kardiálneho rizika.
Užitočnosť soli a kompozícií podľa vynálezu ako medicinálnych činidiel pri liečení aterosklerózy u cicavcov (napríklad ludí) je doložená aktivitou zlúčenín podľa tohto vynálezu pri zvyčajných skúškach a klinickom protokole popísanom ďalej.
01-3214-01-Ma
Účinok vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na liečenie aterosklerózy
Táto skúška je prospektívnym randomizovaným hodnotením účinku kombinácie vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na progresiu/regresiu choroby koronárnej a karotídovej artérie. Tejto skúšky sa používa, aby sa preukázalo, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná pri spomalení alebo zastavení progresie alebo pri vyvolaní regresie existujúcej choroby koronárnych artérii (CAD), čo je doložené zmenami v koronárnej angiografii alebo ultrazvuku karotídy, u subjektov s rozvinutou chorobou.
Táto skúška zahrnuje angiografickú dokumentáciu choroby koronárnych artérii a je prevádzaná ako dvojito slepá skúška kontrolovaná placebom na minimálne asi 500 subjektoch, prednostne 780 až asi 1200 subjektoch. Zvlášť prednostne sa táto skúška prevádza na asi 1200 subjektoch. Subjekty sú do skúšky pripustené po splnení určitých vstupných kritérií, ktoré sú uvedené ďalej.
Vstupné kritériá:
Subjekty prijaté do tejto skúšky musia spĺňať určité kritériá. Subjektom musí byť dospelá osoba mužského alebo ženského pohlavia, u ktorej bola klinicky indikovaná koronárna angiografia. Subjekty budú vykazovať angiografickú prítomnosť signifikantných ložiskových lézií, ako 30 % až 50 % pri následnom hodnotení kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) minimálne v jednom segmente (cieva bez zákroku PTCA, bypass alebo MI) , u ktorého je nepravdepodobné, že bude v priebehu nasledujúcich troch rokov vyžadovať intervenciu. Je treba, aby segmenty podrobené analýze boli neovplyvnené
01-3214-01-Ma zákrokom. Nakolko perkutánna transluminálna srdcová angioplastika (PTCA) zasahuje do segmentov tým, že dochádza k prieniku balónikového katétra, je treba, aby v segmentoch, ktoré majú byť podrobené analýze, nebola v minulosti prevedená PTCA (teda non-PTCA segmenty). Ďalej je treba, aby segmenty, ktoré majú byť podrobené analýze neboli postihnuté trombotickou príhodou, ako je infarkt myokardu. To je teda požiadavka na cievy bez infarktu (non-MI). Ako segmenty pre analýzu je možno uviesť: iavú hlavnú, proximálnu, strednú a distálnu ľavú ventrálnu zostupnú, prvú a druhú diagonálnu vetvu, proximálnu a distálnu lavú ohnutú, prvú alebo najväčšiu tupú marginálnu, proximálnu, strednú a distálnu koronárnu artériu. Subjekty budú v dobe kvalifikačného angiogramu alebo v priebehu troch predchádzajúcich mesiacov vykazovať ejekčnú frakciu viacej ako 30 %, stanovené katétrizaciou alebo rádionuklidovou ventrikulografiou alebo echokardiografiou, pričom však u nich nedošlo k žiadnej intervenčnej príhode, ako je trombotická príhoda, alebo zásahu, ako je PTCA.
]
Vzhľadom na počet pacientov a fyzické obmedzenia akéhokoľvek prístroja sa skúška prevádza na viacej miestach. Pri vstupe do tejto skúšky sú subjekty v určených skúšobných centroch podrobené kvantitatívnej koronárnej angiografii, ako aj ultrasonografii (B-obraz) karotídovej artérie a hodnotení kompliancie karotídovej artérie. Pomocou týchto výsledkov sa získa základná línia každého subjektu. Po prijatí do skúšky sú subjekty randomizované: podá sa im amlodipín besylát (10 mg) a placebo alebo atorvastatín-kalcium (10 mg) a placebo alebo vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu (asi 5 až 160 mg) . Všetky dávky uvádzané v tomto protokole sú dávkami dennými. Množstvo amlodipín besylátu, atorvastatín-kalcia a vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu môžu kolísať podlá potreby. Obvykle sa subjektu začne podávať dávka 10 mg a ďalej sa na základe posúdenia klinického lekára titruje až na minimum 5
01-3214-01-Ma mg.
Subjekty sú monitorované po dobu jedného roku až troch rokov, pričom trojročnému období sa dáva prednosť. V pravidelných intervaloch počas skúšky sa prevádza ultrazvukové hodnotenie (B-obraz) aterosklerózy a kompliancie karotídovej artérie. Toto hodnotenie sa typicky prevádza za použitia zariadení pre ultrazvukový B-obraz. Odborník v tomto odbore však môže zvoliť metódu inú.
Koronárna angiografia sa prevádza na záver jedno- až trojročného obdobia liečenia.. Základná línia a angiogramy v období po liečení a intervenčné ultrasonogramy (B-obraz) karotídovej artérie sa hodnotia z hľadiska nových lézií alebo progresie skoršie existujúcich aterosklerotických lézií. U výsledkov arteriálnej kompliancie sa sledujú zmeny od základnej línie a počas šesťmesačných hodnotiacich období.
Primárnym cielom tejto skúšky je ukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu znižuje progresiu aterosklerotických lézií, merané kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) u subjektov s klinickou chorobou koronárnych artérií. QCA meria priesvit v lúmen meraných artérií.
Primárnym výsledkom tejto skúšky je zmena priemernej strednej hodnoty priemeru segmentu kmeňa koronárnej artérie. Priemer arteriálneho segmentu sa meria pri rôznych dielach pozdĺž celého segmentu. Potom sa stanoví priemerná hodnota tohto priemeru. Po stanovení priemerných priemerov u veľa segmentov sa vypočíta priemerná hodnota priemerov všetkých segmentov, čím sa získa priemerný stredný priemer segmentu. Stredná hodnota priemeru segmentu u subjektov, ktorým je podávaná vzájomná soľ atorvastatínu a amlodipínu sa bude
01-3214-01-Ma znižovať pomalšie, úplne sa zastaví alebo dôjde k jej zvýšeniu. Tieto výsledky v uvedenom poradí predstavujú spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie progresie a regresiu aterosklerózy.
Sekundárnym cieľom tejto skúšky je ukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu znižuje rýchlosť progresie aterosklerózy karotídových artérií, merané ako sklon maxima hodnôt hrúbky intima-média spriemerovaných zo 12 oddelených segmentov steny (Mean Max) ako funkcie času. Hrúbka intimamédia u subjektov, ktorým je podávaná vzájomná sol atorvastatínu a amlodipínu bude narastať pomalšie, tento nárast sa zastaví alebo dôjde k poklesu. Tieto výsledky v uvedenom poradí predstavujú spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie jej progresie alebo jej regresiu.
Užitočnosť vzájomných solí a kompozícií podía vynálezu ako terapeutických činidiel pri liečení angíny pectoris u cicavcov (napríklad ludí) je doložená aktivitou zlúčenín podľa vynálezu pri zvyčajných skúškach a ďalej popísanom klinickom protokole.
Účinok vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na liečenie angíny
Táto skúška sa prevádza ako dvojito slepá, paralelne na niekoľkých skupinách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná pri liečení symptomatickej angíny.
Vstupné kritériá:
Subjektami sú muži alebo ženy vo veku medzi 18 až 80 rokov, ktorí v anamnéze majú typickou bolesť na hrudi spojenú
01-3214-01-Ma s jedným z nasledujúcich objektívnych preukazov srdcovej ischémie: (1) elevácia úseku pri záťažovom EKG o asi 1 mm alebo viacej; (2) pozitívny záťažový test na bežadle; (3) nová abnormalita pohybu steny na ultrazvuku; alebo (4) koronárny angiogram so signifikantnou kvalifikujúcou stenózou. Obecne sa za signifikantné považuje asi 30 až 50% stenóza.
Každý subjekt je sledovaný po dobu 10 až 32 týždňov. Pre dokončenie skúšky je potrebné aspoň desaťtýždenné sledovanie. Pri výbere je treba pracovať s dostatočným počtom subjektov, aby bolo zaistené, že skúšku dokončí asi 200 až 800, prednostne asi 400, subjektov. Subjekty sa vyberú na základe splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie počas štvortýždňovej fázy. Po splnení vstupných kritérií je u subjektov eliminovaná ich súčasná antianginózna medikácia a subjekty sa stabilizujú na nitrátoch s dlhodobým účinkom, ako je napríklad nitroglycerín, izosorbid-5-mononitrát alebo izosorbid dinitrát. Pod pojmom eliminácia sa v súvislosti s touto skúškou rozumie odobratie súčasnej antianginóznej medikácie tak, že je z organizmu subjektu v podstate vylúčená. Pre fázu eliminácie, tak pre prevedenie subjektu na stabilné dávky nitrátu sa vyhradí období prednostne 8 týždňov. Subjekty s jedným alebo dvomi záchvatmi angíny pectoris týždne, ktoré sú na stabilných dávkach nitrátov s dlhodobým účinkom, zvyčajne môžu fázu eliminácie preskočiť. Potom, čo sú subjekty stabilizované na nitrátoch, vstupujú do randomizovanej fázy, pričom naďalej majú týždne jeden alebo dva anginózne záchvaty. V randomizovanej fáze sa subjekty náhodné umiestnia do jednej zo štyroch skupín skúšky uvedených ďalej. Po dokončení eliminačnej fázy sa subjekty v súlade so vstupnými kritériami podrobia 24hodinovému EKG, ako je Holterov monitoring, záťažovému testu, ako je skúška na bežadle, skúške perfúzie myokardu za použitia PET (fotónová emisná tomografia) , čím sa získa základná línia pre každý subjekt. Pri prevádzaní
01-3214-01-Ma záťažového testu môžu byť rýchlosť a stúpanie bežadla riadené technikom. Rýchlosť bežadla a uhol stúpania sa počas testu zvyčajne zvyšujú. Časové intervaly medzi každým zvýšením rýchlosti a stúpania sa zvyčajne stanovujú za použitia modifikovaného Brucovho protokolu.
Po stanovení základnej línie sa subjekty pridelia do jednej zo štyroch nasledujúcich skupín: (1) placebo; (2) atorvastatín-kalcium (asi 2,5 mg až asi 160 mg); (3) amlodipín besylát (asi 2,5 až asi 20 mg); alebo (4) vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu (asi 5 až 160 mg) . Subjekty sú monitorované po dobu 2 až 24 týždňov.
Po dokončení monitorovacieho obdobia sa subjekty podrobia nasledujúcim vyšetreniam: (1) 24hodinovému ambulantnému EKG, ako je Holterov monitoring; (2) záťažovej skúške (napríklad na bežadle za použitia uvedeného modifikovaného Brucovho protokolu); a (3) hodnoteniu perfúzie myokardu za použitia PET. Pacienti naďalej vedú denné záznamy ischemických príhod a požívajú nitroglycerín, žiadúce, aby údaje o počtu anginóznych záchvatov, ku ktorým u pacienta počas skúšky došlo, boli presné. Pretože pacient pre zmiernenie bolesti pri anginóznom záchvate zvyčajne berie nitroglycerín, početnosť podania nitroglycerínu celkom presne zachycuje počet anginóznych záchvatov.
bolestivých Obecne je
Za účelom preukázania účinnosti sloučenin a kompozícií podlá vynálezu a za účelom stanovenia velkosti ich dávok bude subjekt podrobený vyššie popísaným testom hodnotiť osoba, ktorá test prevádza. Úspešné liečenie povedie k menšiemu počtu ischemických príhod detekovaných EKG, subjekt bude záťaž na bežadle zvládať dlhšie a jej intenzita bude vyššia, alebo ju bude zvládať bez bolesti, alebo sa u subjektu podlá fotoemisné tomografie (PET) dosiahne lepšej perfúzie alebo u nej dôjde k
01-3214-01-Ma menšiemu počtu perfúznych defektov.
Užitočnosť vzájomných solí a kompozícií podlá vynálezu ako terapeutických činidiel pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov (napríklad ludí), ktorí trpia kombináciou hypertenzie a hyperlipidémie je demonštrovaná ako aktivita zlúčenín podlá vynálezu pri zvyčajných skúškach a klinickým protokolom popísaným ďalej.
Účinok vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na liečení subjektov trpiacich ako hypertenziou, tak hyperlipidémiou.
Táto skúška sa prevádza ako dvojíto slepá, paralelne na niekolkých skupinách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná pri liečení hypertenzie aj hyperlipidémie u subjektov trpiacich miernou, strednou alebo závažnou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý subjekt je sledovaný po dobu 10 až 20 týždňov, prednostne po dobu 14 týždňov. Pri výbere sa pracuje s dostatočným množstvom subjektov, aby sa zaistilo, že skúšku dokončia 400 až 800 subjektov.
Vstupné kritériá:
Subjekty sú muži alebo ženy vo veku medzi 18 až 80 rokmi, ktoré trpia hyperlipidémiou aj hypertenziou. Preukazom hyperlipidémie je vyhodnotenie hladiny nízkohustotného lipoproteínu (LDL) vzhladom k určitým pozitívnym rizikovým faktorom. Pokial subjekt nemá žiadnu koronárnu srdcovú chorobu (CHD) a vykazuje menej ako dva pozitívne rizikové faktory, potom je považovaný za hyperlimidemického, pokial je jeho LDL
01-3214-01-Ma vyšší alebo rovný 190. Pokial subjekt nemá žiadnu CHD a vykazuje dva či viacej pozitívnych rizikových faktorov, je považovaný za hyperlipidemického, ak je jeho LDL vyšší alebo rovný 160. Pokial trpí CHD, je za hyperlipidemického považovaný v prípade, že jeho LDL je vyšší alebo rovný 130.
Medzi pozitívne rizikové faktory spadajú (1) vek nad 45 rokov u mužov, (2) vek nad 55 let u žien, u ktorých neprebieha hormonálna substitučná terapia (HRT), (3) predčasná kardiovaskulárna choroba v rodinnej anamnéze, (4) subjekt je v čase skúšky fajčiarom, (5) diabetes, (6) HDL menej ako 45 a (7) hypertenzia. HDL vyšší ako 60 je považovaný za negatívny rizikový faktor a kompenzuje jeden z vyššie uvedených pozitívnych rizikových faktorov.
Dôkazom hypertenzie je pokojný diastolický tlak krvi viacej ako 90 alebo pokojný systolický tlak krvi viacej ako 140. Výška krvného tlaku sa zvyčajne stanoví ako priemer z troch meraní, ktoré sú oddelené 5 minútovými intervalmi.
Subjekty sa vyberú na základe splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie. Po splnení všetkých vstupných kritérií je u subjektov eliminovaná ich súčasná antihypertenzívna a hypolipidemická medikácia, a subjekty sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP ATP II (panel liečenia dospelých, 2. revízia). Tento stupeň 1 vymedzuje množstvo nasýtených a nenasýtených tukov, ktoré môže byť skonzumované, ako podiel na celkovom príjmu kalórií. Pod pojmom eliminácia sa v súvislosti s týmto protokolom rozumie odňatie prebiehajúcej antihypertenzívnej a hypolipidemickej medikácie, takže dôjde v podstate k jej vylúčeniu z organizmu subjektu. Subjekty s novou diagnózou až do započatia skúšky zostanú neliečené a až sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP. Po štyroch týždňoch eliminácie a stabilizácie diéty sa u subjektov stanoví
01-3214-01-Ma základná línia: (1) krvný tlak a (2) lipidy na lacno. Stanovením lipidov na lacno sa určí základná línia hladiny lipidov. Subjekt obvykle neprijíma stravu po dobu 24 hodín a potom sa prevedie meranie hladiny lipidov.
I
Po stanovení základnej línie sa subjektom začnú podávať zlúčeniny podľa jednej z nasledujúcich schém: (1) pevná dávka amlodipín besylátu, zvyčajne asi 2,5 až 10 mg: (2) pevná dávka atorvastatín-kalcia, zvyčajne asi 10 až 80 mg alebo (3) vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu (asi 5 až 160 mg) . Tieto dávky sa udržujú po dobu minimálne 6 týždňov a zvyčajne kratšiu ako 8 týždňov. Na konci 6. až 8. týždňa sa subjekty vrátia do skúšobného centra, takže je možno zopakovať hodnotenie základnej línie. Krvný tlak subjektu na záver skúšky sa porovná s jeho krvným tlakom po vstupu do skúšky. Pri stanovení lipidov sa meria celkový cholesterol, LDLcholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL (lipoproteín o veľmi nízkej hustote) a iné zložky tvoriace lipidový profil subjektu. Zlepšenie hodnôt nameraných po liečení v zrovnaní s hodnotami získanými pred liečením dokladá užitočnosť liečiva.
Užitočnosť vzájomných solí a kompozícií podlá vynálezu ako terapeutických činidiel pri zvládaní kardiálneho rizika u cicavcov (napríklad ludí), ktorí sú ohrození srdcovou príhodou je demonštrovaná ako aktivita zlúčenín podľa vynálezu pri zvyčajných skúškach a klinickým protokolom popísanom ďalej.
Účinky vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na subjekty, ktorým v budúcnosti hrozí kardiovaskulárna príhoda
Táto skúška sa prevádza ako dvojito slepá, paralelne na niekoľkých skupinách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať,
01-3214-01-Ma že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná, pri znižovaní celkového vypočítaného rizika kardiovaskulárnej príhody u subjektov, ktorým v budúcnosti taká príhoda hrozí. Toto riziko sa vypočíta pomocou Framinghamskej rizikovej rovnice. Za subjekt, ktorému v budúcností i hrozí kardiovaskulárna príhoda je považovaný subjekt, pokial je viacej ako jedna štandardná odchýlka nad strednou hodnotou, vypočítanej podlá Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika. Tejto skúšky sa používa pre hodnotenie účinnosti vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu pri zvládaní kardiovaskulárneho rizika prostredníctvom ovplyvňovania ako hypertenzie, tak aj hyperlipidémie u pacientov, ktorí súčasne trpia miernou až strednou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý subjekt sa hodnotí po dobu 10 až 20 týždňov, pričom prednosť sa dáva 14 týždňom. Je treba získať dostatočný počet subjektov, aby sa zaistilo, že skúšku dokončí 400 až 800 subjektov.
Vstupné kritériá:
Subjekty, ktoré sa účastnia skúšky, sú dospelí mužského alebo ženského pohlavia o veku 18 až 80 rokov so základnou líniou päťročného rizika, ktoré je vyššie ako medián pre vek a pohlavie, subjektu definovaný Framinghamskou srdcovou štúdiou, čo je stále pokračujúca prospektívna štúdia, ktorej sa účastnia muži a ženy vykazujúci určité rizikové faktory, ktoré je možno použiť pre predpoveď vývoja koronárnej srdcovej choroby. Vek, pohlavie, systolický a diastolický tlak krvi, fajčiarstvo, prítomnosť alebo absencia intolerancie glycidov, prítomnosť alebo absencia hypertrofie ľavej komory, sérový cholesterol a vysokohustotný lipoproteín (HDL) o viacej ako 1 štandardnú odchýlku nad normál pre Framinghamskú populáciu. Pri stanovení, či je pacient ohrozený srdcovou príhodou sa
01-3214-01-Ma hodnotí celá populácia. Hodnoty pre rizikové faktory sa dosadia do Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika a prevedie sa výpočet, ktorým sa stanoví, či je subjekt v budúcnosti ohrozený kardiovaskulárnou príhodou.
Subjekty sa vytriedia z hladiska splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie. Po splnení všetkých kritérií sa u subjektov eliminuje prebiehajúca antihypertenzívna, hypolipidemická aj iná medj.kácia, ktorá by mohla ovplyvniť výsledky skúšky. Pacienti sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP ATP popísaný vyššie v súvislosti so skúškou účinnosti pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie. Po štyroch týždňoch eliminácie a stabilizácie diéty sa u subjektov stanoví základná línia: (1) krvný tlak; (2) pôst; (3) lipidy; (4) tolerancia glukózy; (5) EKG a (6) ultrazvuk srdca. Tieto skúšky sa prevádzajú za použitia štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. EKG a ultrazvuk srdca sú zvyčajne prevádzané za účelom diagnózy hypertrofie lávej komory.
Po stanovení· základnej línie sa subjektom začnú podávať zlúčeniny podía. jednej z nasledujúcich schém: (1) nemenná dávka amlodipín besylátu (asi 2,5 až 10 mg): (2) nemenná dávka atorvastatinu (asi 10 až 80 mg) alebo (3) vzájomná soľ amlodipinu a atorvastatinu (asi 5 až 160 mg) . Tieto dávky sa udržujú a pacienti sú požiadaní, aby sa po 6 až 8 týždňoch vrátili. Tak je možno zopakovať stanovenie základnej línie. Nové hodnoty sa potom dosadia do Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika, a určí sa, či sa riziko, že u subjektu v budúcnosti dôjde ku kardiovaskulárnej príhode, znížilo, zvýšilo alebo zostalo nezmenené.
Vyššie uvedené skúšky preukazujú účinnosť vzájomnej soli amlodipinu a atorvastatinu pri liečení angíny pectoris,
01-3214-01-Ma aterosklerózy, hypertenzie a hyperlipidémie spoločne a zvládanie kardiálneho rizika a tiež poskytujú prostriedky, ktorými možno porovnávať aktivitu medzi nimi samotnými a s aktivitou iných známych zlúčenín. Výsledky týchto zrovnaní sú užitočné pri stanovovaní výšky dávok u cicavcov, vrátane ludí, pri liečení vyššie uvedených chorôb.
Nasledujúce aj iné dávkové množstvá kdekoľvek v tomto texte a pripojených nárokoch sú uvádzané pre priemerný subjekt o hmotnosti asi 65 až asi 70 kg. Výšku dávok pre subjekt, ktorého hmotnosť leží zvonku vyššie uvedeného intervalu, je odborník v tomto odbore schopný lahko určiť na základe lekárskej anamnézy subjektu a diagnózy chorôb, napríklad diabetes. Všetky dávky uvádzané v tomto texte a pripojených nárokoch sú dávkami dennými.
Vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu sa zvyčajne podáva v dávke od asi 2,5 mg do asi 20 mg.
Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu sa zvyčajne podáva vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá túto vzájomnú sol podlá vynálezu obsahuje spoločne s farmaceutický vhodným nosičom, vehikulom alebo riedidlom. Vzájomnú sol podľa vynálezu je teda možno podávať v obvyklých formách pre perorálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie.
Farmaceutické kompozície pre perorálne podávanie môžu mať formu roztokov, suspenzií, tabliet, pilúl, toboliek, práškov apod. Je možno použiť tabliet obsahujúcich rôzne excipienty, ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý spolu s rôznymi napučadlami, ako je škrob, prednostne zemiakový alebo tapiokový škrob, a určité komplexné silikáty a spojivá, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a glejovina. Pre tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné
01-3214-01-Ma lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v mäkkých a tvrdých želatínových tobolkách.
prostriedky prednostne polyetylénglykôly. Pri
V tomto prípade obsahujú použité tiež laktózu a vysokomolekulárne výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia pre perorálne podávanie, sa môže sladidlami alebo účinná prísada miešať s rôznymi aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami či farbivami, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Vzájomná sol podlá vynálezu tiež môže byť podávaná vo forme kompozície s riadeným uvoľňovaním, ako sú formulácie s pomalým alebo rýchlym uvoľňovaním. Také formulácie vzájomných solí podlá tohto vynálezu je možno pripravovať za použitia o sebe známych spôsobov. Spôsob prednostného podávania stanoví ošetrujúci lekár alebo iný odborník po zhodnotení stavu a potrieb subjektu.
Pre parenterálne podávanie sa môže použiť roztokov v sezamovom · alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Odpovedajúce vodorozpustné soli tiež možno podávať vo forme sterilných vodných roztokov. Také vodné roztoky by mali byť účelné pufrované, pokial je to nutné, a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované za použitia dostatočného množstva soľného roztoku alebo glukózy. Také vodné roztoky sa zvlášť hodí pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné médiá možno lahko získať za použitia štandardných postupov známych odborníkom v tomto odbore.
Spôsoby výroby farmaceutických kompozícií s určitým
01-3214-01-Ma množstvom účinnej prísady sú známe alebo odborníkovi v tomto odbore budú zrejmé vo svetle tohto popisu. Napríklad viď Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Edston, PA, USA, 19. vydanie(1995).
Farmaceutické kompozície podía vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95 % zlúčeniny (zlúčenín) podía vynálezu, prednostne 1 až 70 %. Kompozícia, ktorá má byť podávaná, v každom prípade bude obsahovať zlúčeninu (zlúčeniny) podľa vynálezu v množstve, ktoré je účinné pri liečení stavu alebo choroby liečeného subjektu.
Tento vynález sa neobmedzuje na konkrétne prevedenia popísané v tomto texte a možno ho rôzne meniť a modifikovať, ani by to viedlo k odklonu od ducha a úniku z rozsahu tohto nového konceptu, ako je definovaný v pripojených patentových nárokoch.
Príklad prevedenia vynálezu
Príklad 1
Vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu
K roztoku atorvastatínu vo forme voľnej kyseliny (5,0 g, 8,9mM) v etylacetáte (300 ml) sa za intenzívneho miešania pri izbovej teplote pridá racemický amlodipín vo forme voľnej bázy (3,7 g, 8,9mM) vo zmesi acetónu a vody v pomere 1 : 1 (25 ml, 25 ml) alebo v metanole (25 ml) . Prídavkom menej polárneho rozpúšťadla, ako toluénu (20 ml) sa dosiahne kryštalizácie, čím sa získa diastereomérna vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu.

Claims (34)

  1. 01-3214-01-Ma
    01-3214-01-Ma trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podlá nároku 16 v množstve, ktoré je účinné pri liečení aterosklerózy.
    01-3214-01-Ma v množstve účinnom pri zvládaní kardiálneho rizika.
    01-3214-01-Ma cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris.
    1. Zlúčenina, ktorou je atorvastatínová sol amlodipínu.
  2. 2. Zlúčenina podía nároku 1 vzorca
    F
  3. 3. Zlúčenina podía nároku 2, kde atóm uhlíka v polohe
  4. . , 4.. Zlúčenina pcdla nároku 2, kde atóm uhlíka v polohe 4 dihydropyridínového kruhu má (S)-konfiguráciu.
    4 dihydropyridínového kruhu má (R)-konfiguráciu.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
  6. 6. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podía nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris.
  7. 7. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému
  8. 8. Spôsob liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavca, ktorý nimi trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
  9. 9. Spôsob liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavca, ktorý nimi trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
  10. 10. Spôsob liečenia aterosklerózy u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 v antiateroskleroticky účinnom množstve.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, pri ktorom sa ateroskleróza manifestuje spomalením progresie aterosklerotických plátov.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 10, pri ktorom sa ateroskleróza manifestuje regresiou aterosklerotického plátu.
  13. 13. Spôsob liečenia aterosklerózy u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 v antiateroskleroticky účinnom množstve.
  14. 14. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, ktorý je ohrozený srdcovou príhodou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podlá nároku 1
  15. 15. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, ktorý je ohrozený srdcovou príhodou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia
    I podľa nároku 5 v množstve účinnom pri zvládaní kardiálneho rizika.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a amlodipín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje amlodipín besylát.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a atorvastatín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  19. 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že obsahuje polvápenatú sol atorvastatínu.
  20. 20. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo farmaceutickej kompozície podlá nároku 16.
  21. 21. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo farmaceutickej kompozície podľa nároku 18.
  22. 22. Spôsob liečenia aterosklerózy u cicavca, ktorý ňou
  23. 23. Spôsob liečenia aterosklerózy u cipavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 18 v množstve, ktoré je účinné pri liečení aterosklerózy.
  24. 24. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 16 v množstve, ktoré je účinné pri zvládaní kardiálneho rizika.
  25. 25. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 18 v množstve, ktoré je účinné pri zvládaní kardiálneho rizika.
  26. 26. Spôsob liečenia cicavca, ktorý trpí hypertenziou a hyperlipidémiou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku· 16 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
  27. 27. Spôsob liečenia cicavca, ktorý trpí hypertenziou a hyperlipidémiou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 18 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
  28. 28. Spôsob dodávky amlodipínu in vivo, vyznačuj úci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je človek.
  30. 30. Spôsob dodávky atorvastatínu in vivo, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodná sol.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je človek.
  32. 32. Spôsob liečenia cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli.
  33. 33. Spôsob liečenia cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli.
  34. 34. Spôsob liečenia cicavca amlodipínom, vyzná č u - j ú c i s a t ý m , že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podía nároku 1. 35. Spôsob liečenia cicavca atorvastatínom, v y z n a - čujú c i sa t ý m , že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1.
SK1680-2001A 1999-05-27 2000-05-08 Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu SK16802001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13626999P 1999-05-27 1999-05-27
PCT/IB2000/000590 WO2000073271A1 (en) 1999-05-27 2000-05-08 Mutual salt of amlodipine and atorvastatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16802001A3 true SK16802001A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=22472108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1680-2001A SK16802001A3 (sk) 1999-05-27 2000-05-08 Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6262092B1 (sk)
EP (1) EP1180097B1 (sk)
JP (1) JP2003500473A (sk)
KR (1) KR20020019450A (sk)
CN (1) CN1373753A (sk)
AP (1) AP2001002347A0 (sk)
AR (1) AR028994A1 (sk)
AT (1) ATE367376T1 (sk)
AU (1) AU4138200A (sk)
BG (1) BG106128A (sk)
BR (1) BR0011008A (sk)
CA (1) CA2375225C (sk)
DE (1) DE60035581T2 (sk)
EA (1) EA200101132A1 (sk)
EE (1) EE200100632A (sk)
ES (1) ES2287009T3 (sk)
GT (1) GT200000077A (sk)
HN (1) HN2000000050A (sk)
HR (1) HRP20010857A2 (sk)
HU (1) HUP0202070A3 (sk)
IL (1) IL145837A0 (sk)
IS (1) IS6133A (sk)
MA (1) MA26739A1 (sk)
MX (1) MXPA01012126A (sk)
NO (1) NO20015757L (sk)
OA (1) OA11951A (sk)
PA (1) PA8494501A1 (sk)
PE (1) PE20010168A1 (sk)
PL (1) PL352828A1 (sk)
SK (1) SK16802001A3 (sk)
TN (1) TNSN00110A1 (sk)
TR (1) TR200103411T2 (sk)
UA (1) UA56363C2 (sk)
UY (1) UY26163A1 (sk)
WO (1) WO2000073271A1 (sk)
ZA (1) ZA200109693B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
US6835742B2 (en) * 2000-08-04 2004-12-28 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release
US20050119270A1 (en) * 2000-08-04 2005-06-02 Mason R. P. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
DE10140421A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Bayer Ag Neue Kombination
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
JP2005509631A (ja) * 2001-10-18 2005-04-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｔ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬から形成される塩
CN1152013C (zh) * 2001-11-22 2004-06-02 张喜田 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
KR100462304B1 (ko) * 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
WO2005097191A2 (en) * 2004-04-04 2005-10-20 Sepracor Inc. COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
US20100029743A1 (en) * 2006-09-27 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin pharmaceutical compositions
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
US20090042849A1 (en) * 2006-12-06 2009-02-12 Yochai Birnbaum Phosphorylation of 5-lipoxygenase at ser523 and uses thereof
JP2018516624A (ja) * 2015-04-15 2018-06-28 コンシーヴァルブ エルエルシー 自然心臓弁、ステント装着された心臓弁またはバイオプロテーゼの狭窄、閉塞または石灰化を抑制するためのデバイスおよび方法
CN105012258B (zh) * 2015-08-06 2017-11-03 北京嘉林药业股份有限公司 阿托伐他汀钙和氨氯地平片剂的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5155120A (en) 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003500473A (ja) 2003-01-07
ES2287009T3 (es) 2007-12-16
PL352828A1 (en) 2003-09-08
AR028994A1 (es) 2003-06-04
EP1180097B1 (en) 2007-07-18
IS6133A (is) 2001-10-30
HRP20010857A2 (en) 2003-02-28
UA56363C2 (uk) 2003-05-15
CA2375225A1 (en) 2000-12-07
EP1180097A1 (en) 2002-02-20
HUP0202070A2 (en) 2002-10-28
OA11951A (en) 2006-04-13
PA8494501A1 (es) 2002-07-30
US6262092B1 (en) 2001-07-17
EA200101132A1 (ru) 2002-04-25
UY26163A1 (es) 2000-12-29
EE200100632A (et) 2003-02-17
BR0011008A (pt) 2002-02-19
HUP0202070A3 (en) 2003-03-28
GT200000077A (es) 2001-11-16
HN2000000050A (es) 2001-02-02
TR200103411T2 (tr) 2002-04-22
IL145837A0 (en) 2002-07-25
TNSN00110A1 (fr) 2005-11-10
AU4138200A (en) 2000-12-18
ZA200109693B (en) 2002-11-26
CN1373753A (zh) 2002-10-09
ATE367376T1 (de) 2007-08-15
BG106128A (en) 2002-05-31
MA26739A1 (fr) 2004-12-20
KR20020019450A (ko) 2002-03-12
PE20010168A1 (es) 2001-02-10
CA2375225C (en) 2007-02-20
AP2001002347A0 (en) 2001-12-31
MXPA01012126A (es) 2002-06-04
NO20015757L (no) 2001-12-20
WO2000073271A1 (en) 2000-12-07
NO20015757D0 (no) 2001-11-26
DE60035581D1 (de) 2007-08-30
DE60035581T2 (de) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1003503B1 (en) Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin
SK16802001A3 (sk) Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu
AP1207A (en) Combination therapy.
EP1180102B9 (en) Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin
US20070149578A1 (en) Combination Therapy