DE10140421A1 - Neue Kombination - Google Patents

Neue Kombination

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DE10140421A1
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straight
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alkyl
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Johannes-Peter Stasch
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Abstract

Es wird ein Kombinationspräparat beschrieben, das als pharmazeutisch wirksame Bestandteile mindestens eine Wirkstoffkomponente A und mindestens eine Wirkstoffkomponente B enthält, wobei die Wirkstoffkomponente A ein direkter Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und die Wirkstoffkomponente B ein Lipidsenker ist. DOLLAR A Die beiden Wirkstoffkomponenten A und B können entweder gleichzeitig oder aber zeitlich abgestuft angewandt werden, d. h. funktionelle Einheit oder getrennt voneinander vorliegen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Kombinationspräparat, umfassend mindestens einen Lipidsenker und mindestens eine Verbindung, welche in der Lage ist, die lösliche Guanylatcyclase zu stimulieren.
  • Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffinonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
  • Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen.
  • Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf der Freisetzung von NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
  • In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223).
  • Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben.
  • Es wurde nun überraschen herausgefunden, dass die Wirkung der vorstehend beschriebenen direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase verstärkt werden kann, wenn in Kombination zu diesen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ein Lipidsenker verabreicht wird.
  • Des weiteren betrifft die vorliegenden Erfindung die Verwendung von Lipidsenkern zur Verstärkung der Wirkung von direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bei der Behandlung von durch Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase beeinflussbaren Krankheiten.
  • Auf diese Weise kann zum Beispiel die zur Behandlung von Krankheiten erforderliche Menge an dem direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase oder erforderliche Menge an Lipidsenker gesenkt und somit das Potential an Nebenwirkungen verringert werden.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombinationspräparat, enthaltend
    • - als Wirkstoffkomponente A mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase; und
    • - als Wirkstoffkomponente B mindestens einen Lipidsenker.
  • Der Begriff "Kombinationspräparat", wie er im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet, dass die beiden Wirkstoffkomponenten A und B entweder gleichzeitig oder aber auch zeitlich abgestuft (d. h. also getrennt voneinander) angewandt werden können.
  • Somit umfasst der Begriff "Kombinationspräparat" erfindungsgemäß die Bestandteile A und B entweder in einer funktionellen Einheit, d. h. als echte Kombination (z. B. als Mischung, Gemisch oder Gemenge), oder aber auch (räumlich) getrennt nebeneinander, d. h. als sogenanntes "kit-of-parts".
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine Kombinationstherapie für von durch Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase beeinflussbaren Krankheiten mit einem Kombinationspräparat, das mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und mindestens einen Lipidsenker umfasst.
  • Wie zuvor erwähnt, kann die erfindungsgemäße Kombination so verabreicht werden, d. h. die erfindungsgemäße Kombinationstherapie dadurch erfolgen, dass die Wirkstoffkomponenten A und B gleichzeitig verabreicht werden. Dabei können in die Wirkstoffkomponenten A und B, wie zuvor geschildert, entweder in einer funktionellen Einheit (d. h. als echte Kombination wie z. B. als Mischung, Gemisch oder Gemenge) oder aber auch (räumlich) getrennt nebeneinander (d. h. als sogenanntes "kit" oder "kit-of-parts") vorliegen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Wirkstofflcomponenten A und B getrennt voneinander verabreicht, und zwar insbesondere zeitlich abgestuft.
  • Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass einige Tage (z. B. etwa 1 Woche oder auch nur 1-4 Tage) vor Verabreichung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase bereits eine tägliche Dosis des Lipidsenkers verabreicht wird.
  • Auch besteht die Möglichkeit, den direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase in eine bereits bestehende Lipidsenker-Therapie hinein zu verabreichen, beispielsweise bei Patienten mit starker Hypercholesterinämie, bei denen die erhöhten Cholesterinspiegel bereits dauerhaft mit Lipidsenkern behandelt werden. Im diesem Fall kann die Gabe des Lipidsenkers also auch vor und parallel zur Gabe des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase fortgesetzt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Wirkstoffbestandteile A und B des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates also zeitlich abgestuft verabreicht, vorzugsweise der Lipidsenker vorab, d. h. zeitlich vor Gabe des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase.
  • Ohne sich hierbei auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, lässt sich die Verbesserung der Wirkung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase durch die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte oder parallele Gabe von Lipidsenkern vermutlich dadurch erklären, dass die Lipidsenker die gestörte Endothel-Funktion durch Generierung von Stickstoffinonoxid (NO) verbessern (Current Opinion in Lipidology, 1997, Vol. 8, Seiten 362-368 und Circulation 1998, 97, Seiten 1129-1135). Es konnte gezeigt werden, dass direkte Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase in Kombination mit NO eine synergistische Wirkung zeigen (vgl. z. B. WO 00/06569, Fig. 1).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Lipidsenker ausgewählt sein der Gruppe von:
    • - HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren,
    • - Squalen-Synthase-Inhibitoren,
    • - Gallensäure-Absorptionshemmern (auch "Gallensäure-Anionenaustauscher" oder "Bile acid sequestrants" genannt),
    • - Fibrinsäure und ihren Derivaten,
    • - Nikotinsäure und ihren Analogen sowie
    • - ω3-Fettsäuren.
  • Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Lipidsenkern wird in diesem Zusammenhang verwiesen auf den Aufsatz von Gilbert R. Thompson & Rissitaza P. Naoumova "New prospects for lipid-lowering drugs" in Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715-727, dessen gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme ausdrücklich eingeschlossen ist.
  • Unter den zuvor genannten Lipidsenkern werden die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erfindungsgemäß bevorzugt. Die Abkürzung "HMG-CoA" steht hierbei für "3- Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A".
  • Unter den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wiederum wird erfindungsgemäß insbesondere die Substanzklasse der Vastatine - der Einfachheit halber in der Literatur meist nur als "Statine" bezeichnet - bevorzugt.
  • Unter den Statinen wiederum erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind
    • - Atorvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipitor® von Parke- Davis);
    • - Cerivastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipobay® oder Baycol® von Bayer);
    • - Fluvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lescol® von Novartis);
    • - Lovastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Mevacor® von Merck);
    • - Pravastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipostat® von Bristol- Myers Squibb);
    • - Simvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Zocor® von Merck);
    • - Pitavastatin (auch "Nisvastatin" genannt; NK-104; systematischer Name: [S- [R*, S*-(E)]]-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolinyl]-3,5-dihydroxy-6- heptensäure);
    • - Dalvastatin;
    • - Mevastatin;
    • - Dihydrocompactin;
    • - Compactin; und
    • - Rosuvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Crestor® von AstraZeneca; systematische Name: (+ )-(3R,55)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy- 6(E)-heptensäure);
    sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
  • Hierunter ganz besonders bevorzugt sind Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Rosuvastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
  • Hierunter wiederum ganz besonders bevorzugt sind das Cerivastatin und das Atorvastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
  • Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Statinen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537-541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme im vollen Umfang eingeschlossen ist.
  • Der Begriff "Salz" im Sinne der vorliegenden Erfindung meint jeweils physiologisch unbedenkliche Salze der jeweiligen Verbindungen: Dies können z. B. können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure oder auch Mischsalze hiervon. Es kann sich aber auch um Salze mit üblichen Basen handeln, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methylpiperidin sowie Mischsalze hiervon.
  • Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statin-Salze sind das Fluindostatin (das Mononatriumsalz des Fluvastatins); das Monokaliumsalz und das Calciumsalz des Pitavastatins; sowie das Calciumsalz der (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl-2-(N-methyl-N-methane-sulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy- 6(E)-heptensäure ("Rosuvastatin", "ZD 4522" oder "S 4522" von den Firmen Shionogi bzw. AstraZeneca). Weitere Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statinsalze sind die Mononatrium- und die Monokaliumsalze sowie die Calciumsalze des Cerivastatins, des Atorvastatins und des Pravastatins.
  • Weitere bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine, und in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyldihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0-491 226).
  • Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind die in der WO-A-99/11263 genannten Statine, deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Erfindungsgemäß gleichermaßen bevorzugt sind die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, welche in der Druckschrift Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, Seiten 437-444 (1997) genannt sind, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-1152 (1999) enthalten.
  • Unter den zuvor genannten Gallensäureabsorptionshemmern ("Bile acid sequestrants") erfindungsgemäß bevorzugt sind Cholestyramin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Qestran® von Bristol-Myers Squibb) und Colestipol (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Colestid® von Pharmacia & Upjohn) (siehe auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715-727).
  • Unter den zuvor genannten Fibrinsäure-Derivaten erfindungsgemäß bevorzugt sind Ciprofibrat (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Modalim® von Sanofi Winthrop), Fenofibrat (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipantil® von Fournier), Gemfibrozil (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lopid® von Parke-Davis), Bezafibrat und Clofibrat (siehe auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715-727).
  • Unter den zuvor genannten Nikotinsäure-Analogen erfindungsgemäß bevorzugt ist Acipimox (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Olbetam® von Pharmacia & Upjohn) (siehe auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(S), Seiten 715-727).
  • Unter den zuvor genannten ω3-Fettsäuren erfindungsgemäß bevorzugt ist Maxepa (vertrieben von Seven Seas) (siehe hierzu auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715-727).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase vorzugsweise ausgewählt sein aus den in den Offenlegungsschriften WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 beschriebenen Verbindungen. Auf den Inhalt dieser Offenlegungsschriften wird ausdrücklich Bezug genommen.
  • Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung eines direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase der folgenden Formel (I):


    in welcher
    R1 für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, und der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
    Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes und gegebenenfalls durch Halogen, Acyloxy, Arylthio oder Heteroarylthio substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiertes C6-10-Aryl, NO, NHCO-C1-6-alkyl, N(CO-C1-6-alkyl)2, NHSO2-C1-6-alkyl;
    einen Rest der Formel RINCORII, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei
    RI und RII zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6-10-Arylring oder an einen C3-8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann;
    einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus -OSO2-C1-6-Alkyl, -OSO2- C3-8-Cycloalkyl, -OSO2-Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann;
    einen Rest der Formel -O-CX-NRIIIRIV steht, wobei
    X für O oder S steht;
    RIII und RIV gleich oder voneinander verschieden sein können und für einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Hydroxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, gegebenenfalls mit einem C1-6 -Alkylrest substituiertem Phenyl, einem gegebenenfalls über einen C1-6 -Alkylrest an das Stickstoffatom gebundenen gesättigten fünf bis siebengliedrigen Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertem C3-8-Cycloalkyl, steht, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig H sein können;
    oder
    RIII und RIV zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfbis siebengliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten und/oder gegebenenfalls substituiert bzw. mit einem Phenylring anneliert sein kann;
    einen Rest der Formel NRVSO2RVI, worin
    RV und RVI zusammen mit den Heteroatomen, an welche sie gebunden sind, einen fiinfbis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann;
    geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
    einen 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl, Pyrrol, Pyridin, Thiomorpholino, s-Oxothiomorpholino und S,S-Dioxothiomorpholino oder ein Rest der Formel


    worin n für 1 oder 2 steht;
    besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl, durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    einen Rest der Formel


    worin
    a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
    R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Asyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR8 enthalten kann, worin
    R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel


    oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
    Reste der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9, worin
    d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
    R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    einen Rest der Formel PO(OR10)(OR11), worin
    R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
    Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13, worin
    e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    und im Fall, dass e = 1 bedeutet,
    R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 3-fach substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
    und im Fall, dass e = 0 bedeutet,
    R12 und R13 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R14 bedeuten können, worin
    R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    mit der Maßgabe, dass im Fall, dass e = 0 bedeutet, R12 und R13 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
    einen Purinrest, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann,
    R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O oder einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, welche jeweils gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)fNR15R16 substituiert sind, worin
    d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    sowie deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Verwendung eines direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase der Formel (Ia)


    worin
    Ri für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes C3-8- Cycloalkyl steht, oder
    für einen gesättigten, ungesättigten oder partiell ungesättigten 3-8-gliedrigen Heterocyclus steht, der 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann, oder
    für einen Rest der Formel RiiiCORiiiii steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei Riii und Riiii zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-4-Alkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring anelliert sein kann; oder
    für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
    Rii für H, Halogen oder NH2 steht, oder
    Ri und Rii zusammen einen Rest der Formel


    bilden.
  • Bevorzugt ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia), bei denen
    Ri für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder 1-(Fluormethyl)cyclopropylrest oder für gegebenenfalls substituiertes Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, Triazolyl oder Thiomorpholino steht;
    Rii für H, Halogen oder NH2 steht, oder
    Ri und Rii zusammen einen Rest der Formel


    bilden.
  • Bevorzugt ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia), bei der
    Ri für einen Cyclopropylrest, einen 1-Hydroxyl-cyclopropylrest, Morpholino, 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht,
    Rii für H oder NH2 steht, oder
    Ri und Rii zusammen einen Rest der Formel


    bilden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der cis- oder trans-Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.
  • Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Hydrate vorkommen, wobei die Zahl der an das Molekül gebundenen Wassermoleküle von der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung abhängt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
  • Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
  • Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
  • Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
  • Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
  • Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
  • Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel


    dargestellt werden.
  • Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl steht im allgemeinen ihr einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
  • Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung ihr einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkykest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
  • Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • Halogen steht im Rahmen der Erfindung ihr Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
  • Außer den beiden zuvor genannten Wirkstofflcomponenten A und B kann das erfindungsgemäße Kombinationspräparat noch weitere beliebige Wirkstoffe enthalten, sofern diese nicht dem Indikationsgebiet zuwiderlaufen und nicht die Wirkung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase und des Lipidsenkers beeinträchtigen. Insbesondere können organische Nitrate oder NO-Donatoren - also Verbindungen, welche die Synthese von cGMP stimulieren - oder Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugesetzt werden.
  • Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
  • Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
  • Diese weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffe können - wie schon die Wirkstoffkomponenten A und B - entweder als echte Mischung zusammen mit A und/oder B vorliegen oder aber auch räumlich getrennt hiervon vorliegen. Ihre Verabreichung kann parallel oder gleichzeitig oder zeitlich abgestuft zu der/den Wirkstoffkomponente(n) A und/oder B erfolgen.
  • Zu den weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffen des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates zählen beispielsweise:
    • - weitere, die Erektionsfähigkeit verbessernde Wirkstoffe, so z. B.: cGMP PDE- Inhibitoren wie beispielsweise Sildenafil (EP-B-0 463 756), IC 351 (WO 95/19978) oder Vardenafil (WO 99/24433), α-adrenergische Antagonisten wie z. B. Yohimbin oder Vasomax® von der Firma Zonagen; oder auch solche Substanzen, wie sie in der WO-A-98/52569 genannt sind, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist; oder Prostaglandine-E1; oder Seretonin-Antagonisten;
    • - Wirkstoffe aus dem kardiovaskulären Indikationsbereich;
    • - Wirkstoffe aus dem ZNS- und cerebralen Indikationsbereich;
    • - Vitamine;
    • - Mineralstoffe;
    • - Spurenelemente.
  • Für die Applikation der beiden Wirkstoftkomponenten A und B (und der gegebenenfalls vorhandenen weiteren Wirkstoffe) kommen jeweils alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, perlingual, sublingual, nasal, transdermal, buccal, intravenös, rektal, inhalativ oder parenteral. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, sublingual oder nasal. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Des weiteren ist es möglich, die beiden Wirkstoffkomponenten A und B bei räumlicher getrennter bzw. zeitlich versetzter Verabreichung in unterschiedlicher Darreichungsform zu applizieren.
  • Die beiden Wirkstoffkomponenten A und B können - zusammen oder räumlich getrennt - jeweils in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei sollten die therapeutisch wirksamen Komponenten A und B jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der beiden Wirkstoffkomponenten A und B mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise von 0,001 mg/kg bis 20 mg/kg, insbesondere 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt 0,001 mg/kg bis 5 mg/kg, der jeweiligen Wirkstoffkomponente A oder B zur Erzielung wirksamer und sinnvoller Ergebnisse verabreicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den hier genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Kombinationspräparat, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
  • Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Claims (24)

1. Kombinationspräparat, enthaltend als pharmazeutisch wirksame Bestandteile mindestens eine Wirkstoffkomponente A und mindestens eine Wirkstoftkomponente B, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoftkomponente A ein direkter Stimulator der löslichen Guanylatcyelase und die Wirkstoftkomponente B ein Lipidsenker ist.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Wirkstofflcomponenten A und B entweder gleichzeitig oder aber zeitlich abgestuft angewandt werden.
4. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoftkomponenten A und B als funktionelle Einheit vorliegen, insbesondere in Form einer Mischung, eines Gemisches oder eines Gemenges.
5. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoftkomponenten A und B (räumlich) getrennt voneinander vorliegen, insbesondere als "kit-of-parts".
6. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) ausgewählt ist aus der Gruppe von (a) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren; (b) Squalen-Synthase- Inhibitoren; (c) Gallensäure-Absorptionshemmern ("Bile acid sequestrants"); (d) Fibrinsäure und ihren Derivaten; (e) Nikotinsäure und ihren Analogen; (f) ω3-Fettsäuren.
7. Kombinationspräparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist und insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe der Statine, vorzugsweise aus der Gruppe von Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Rosuvastatin, sowie deren jeweiligen Salzen, Hydraten, Alkoholaten, Estern und Tautomeren.
8. Kombinationspräparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) Atorvastatin oder dessen Salz, Hydrat, Alkoholat, Ester und Tautomeres ist.
9. Kombinationspräparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) Cerivastatin oder dessen Salz, Hydrat, Alkoholat, Ester und Tautomeres ist.
10. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (Wirkstoffkomponente A) ausgewählt ist aus Verbindungen der folgenden Formel (I):


in welcher
R1 für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, und der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes und gegebenenfalls durch Halogen, Acyloxy, Arylthio oder Heteroarylthio substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiertes C6-10-Aryl, NO, NHCO-C1-6-alkyl, N(CO-C1-6-alkyl)2, NHSO2-C1-6-alkyl;
einen Rest der Formel RINCORII, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei
RI und RII zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6- alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6-10 -Arylring oder an einen C3-8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann;
einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus -OSO2-C1-6-Alkyl, -OSO2- C3-8-Cycloalkyl, -OSO2-Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann;
einen Rest der Formel -O-CX-NRIIIRIV steht, wobei
X für O oder S steht;
RIII und RIV gleich oder voneinander verschieden sein können und für einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Hydroxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Hydroxycarbonyl- C1-6-alkyl, gegebenenfalls mit einem C1-6-Alkylrest substituiertem Phenyl, einem gegebenenfalls über einen C1-6-Alkylrest an das Stickstoffatom gebundenen gesättigten fünf bis siebengliedrigen Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertem C3-8-Cycloalkyl, steht, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig H sein können;
oder
RIII und RIV zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis siebengliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten und/oder gegebenenfalls substituiert bzw. mit einem Phenylring anneliert sein kann;
einen Rest der Formel NRVSO2RVI, worin
RV und RVI zusammen mit den Heteroatomen, an welche sie gebunden sind, einen fünf bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann;
geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
einen 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl, Pyrrol, Pyridin, Thiomorpholino, s-Oxothiomorpholino und S,S-Dioxothiomorpholino oder ein Rest der Formel


worin n für 1 oder 2 steht;
besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl, durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
einen Rest der Formel


worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,
das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR8 enthalten kann, worin
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel


oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
Reste der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9, worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, einen Rest der Formel PO(OR10)(OR11), worin
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13, worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, dass e = 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 3-fach substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
und im Fall, dass e = 0 bedeutet,
R12 und R13 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R14 bedeuten können, worin
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, dass im Fall, dass e = 0 bedeutet, R12 und R13 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
einen Purinrest, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O oder einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, welche jeweils gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)fNR15R16 substituiert sind, worin
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
11. Kombinationspräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (Ia)


worin
Ri für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes C3-8-Cycloalkyl steht, oder
für einen gesättigten, ungesättigten oder partiell ungesättigten 3-8- gliedrigen Heterocyclus steht, der 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann,
oder
für einen Rest der Formel RiiiNCORiiiii steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei Riiii und Riiii zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-4-Alkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring anelliert sein kann; oder
für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
Rii für H, Halogen oder NH2 steht, oder
Ri und Rii zusammen einen Rest der Formel


bilden.
12. Kombinationspräparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
Ri für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder 1-(Fluormethyl)cyclopropylrest oder für gegebenenfalls substituiertes Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, Triazolyl oder Thiomorpholino steht;
Rii für H, Halogen oder NH2 steht, oder
Ri und Rii zusammen einen Rest der Formel


bilden.
13. Kombinationspräparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
Ri für einen Cyclopropylrest, einen 1-Hydroxyl-cyclopropylrest, Morpholino, 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht,
Rii für H oder NH2 steht, oder
Ri und Rii zusammen einen Rest der Formel


bilden.
14. Verwendung von Lipidsenkern zur Steigerung der Wirksamkeit von direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase.
15. Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens einen Lipidsenker und mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, in eine geeignete Applikationsform überführt.
16. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
17. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
18. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
19. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.
20. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
21. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Osteoporose.
22. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischer Wirkung.
23. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
24. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 23, wobei die Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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