DE69933671T2

DE69933671T2 - Adenosin a1 antagonisten gegen männliche sterilität

Info

Publication number: DE69933671T2
Application number: DE69933671T
Authority: DE
Inventors: Satoru Ichikawa-shi KANEKO; Kazuhiko Takatsuki-shi NOMURA; Yutaka Ibaraki-shi KOHNO; Hiroshi Tsukuba-shi KODAMA; Tokuaki Kobe-shi KAJIHO
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1998-06-01
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2019-05-29
Also published as: EP1084710A1; EP1084710B1; ATE342734T1; AU3954999A; WO1999062553A1; ES2273487T3; CA2333947C; CA2333947A1; US6521656B1; EP1084710A4; DE69933671D1; AU754094B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Adenosin A₁ Antagonisten oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der männlichen Sterilität und ist somit auf dem pharmazeutischen Gebiet nützlich.
Die infertile männliche Population nimmt seit kurzem stetig zu und die so genannte männliche Sterilität ist, neben endokrinen Unterbrechern in der Umwelt, einschließlich der Dioxine, in einem großen Maße eine ernsthafte Angelegenheit in der Gesellschaft. Bisher wurde noch kein zufrieden stellendes Mittel für die Therapie dieser Krankheit entwickelt. Die unterstützende reproduktive Technologie, wie die intracytoplasmische (intraoosomale) Spermainjektion (ICSI) ist ein heute verfügbares, exklusives Mittel der Wahl ICSI ist ein lobenswertes, effektives Befruchtungsverfahren, wobei es jedoch hinsichtlich der Sicherheit nachteilig ist, dass keine genetische Überprüfung der Spermien durchgeführt werden kann. Da die Auswahl der fertilen Spermien durch den Menschen erfolgt, hat das Verfahren einen negativen ethischen Aspekt und, da die Kosten des Verfahrens sehr hoch sind und nicht durch eine Versicherung abgedeckt sind, haben ferner viele Patienten die Idee aufgegeben, sich solch einer Behandlung zu unterziehen.
Es gibt somit eine starke Forderung von medizinischer Seite hinsichtlich einer Befruchtungstechnologie, die weniger kostet als ICSI und insofern natürlicher sein soll, als das Spermium auf natürliche Weise in die Eizelle eindringen soll.
Die akrosomale Reaktion ist unbedingt notwendig für die Penetration des Spermiums durch die pelluzide Zone der Eizelle. Es wird als sehr effektiv angesehen, die Induktion der akrosomalen Reaktion von Spermien für die Therapie der männlichen Sterilität zu fördern.
Es ist allgemein anerkannt, dass die Induktion der akrosomalen Spermareaktion beim infertilen Mann durch Hemmung der Spermien- Phosphodiesterase gefördert werden kann, wobei zur Erreichung von dieser Hemmung Substanzen, wie Koffein und Pentoxiphyllin, auf einer empirischen Basis verwendet wurden.
Die Förderung der Induktion der akrosomalen Reaktion von Spermien mit solchen Stoffen ist jedoch nicht ausreichend erfolgreich.
Auf dem Gebiet der Therapie der männlichen Sterilität besteht heute eine Forderung für einen effektiven Promoter für die Induktion der akrosomalen Reaktion, und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, das obige Problem zu lösen.
Die Erfinder kamen zu einer neuen Erkenntnis, die ziemlich unähnlich zu der früheren Anschauung ist, nämlich dass „die Induktion der akrosomalen Reaktion gefördert werden kann durch Hemmung der Bindung von Adenosin an den Adenosin A₁ Rezeptor des Spermiums". Die Erfinder haben dann die vorliegende Erfindung gemacht, Die vorliegende Erfindung stellt somit die Verwendung eines Adenosin A₁ Rezeptorantagonisten oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der männlichen Sterilität bereit, um so das oben erwähnte Problem zu lösen.
Um zu zeigen, dass die Induktion der akrosomalen Reaktion beim infertilen Mann durch Hemmung der Bindung von Adenosin an den Adenosin A₁ Rezeptor des Spermiums gefördert werden kann, wurde der Einfluss von Adenosin A₁ Antagonisten auf die menschliche akrosomale Spermareaktion untersucht, wobei die nachfolgenden Testverbindungen, die gut bekannte, spezifische Adenosin A₁ Antagonisten sind, verwendet wurden.
Testverbindungen

(A) 3-[2-(3-Carboxypropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
(B) (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer)
(C) 3-[2-(2-Carboxymethyl-1 -cyclohexenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin

„Test zur Überprüfung des fördernden Effektes auf die Induktion der akrosomalen Reaktion von Spermien"
1. Verfahren
Percoll für die Spermienwaschung wurde isotonisiert und auf 90 % mit 20 mM Hepes gepufferter Hanks-Lösung (pH 7,4; ergänzt mit 1,0 mg/ml BSA) eingestellt, Die ejakulierte menschliche Samenflüssigkeit verflüssigte sich bei Raumtemperatur und wurde 2-fach mit Hanks-Lösung verdünnt und auf 6,0 ml Percoll geschichtet. In die Percollschicht war zuvor eine Glaskapillare eingefügt worden. Das System wurde bei 1.000 × g für 30 Minuten zentrifugiert, um die beweglichen Spermien zu präzipitieren. Die präzipitierten Spermien wurden durch die Kapillare angesaugt und wieder gewonnen, Die Spermien wurden in Hanks-Lösung bis zu einer Endkonzentration von etwa 50 × 10⁶/ml resuspendiert und bei 37° C kultiviert.
Die akrosomale Reaktion der menschlichen Spermien wurde mittels einer Fluoreszenzfärbetechnik unter Verwendung von FITC-Concanavalin A aufgezeichnet.
Wenn die akrosomale Kappe bei der akrosomalen Reaktion abbricht, wird das Membranprotein, welches reich an einer Hochmannose-Zuckerkette ist, an der akrosomalen Tunica Intima freigelegt. Deshalb wurden die Spermien, die eine gelbe Fluoreszenz in der vorderen Kopfhälfte zeigten, als Spermien angesehen, die durch eine akrosomale Reaktion induziert waren.
Die Verbindung A wurde der Spermiensuspension in einer Endkonzentration von 10^–6 oder 10^–7 M zugesetzt. Die Beobachtung wurde in der Gruppe, bei der 1 I.U./ml an Adenosindeaminase zugesetzt wurde, und in der Gruppe, bei der keine Enzymzugabe erfolgte, durchgeführt.
Die Verbindungen B und C wurden in entsprechender Weise der Spermiensuspension bis zu einer Endkonzentration von 10^–7 M zugegeben. Die Beobachtung wurde in den Gruppen gemacht, die mit 1 I.U./ml an Adenosindeaminase ergänzt waren.
2. Ergebnisse
Die Testergebnisse sind in den folgenden Tabellen gezeigt, Jede Zahl bezeichnet die Induktionsrate der akrosomalen Reaktion (%) (Durchschnittswert ± Standardabweichung von drei Beobachtungen in der Tabelle 1; Durchschnittswert ± Standardabweichung von fünf Beobachtungen in den Tabellen 2 und 3). In der Tabelle 1 stellt die Zahl in der oberen Reihe das Ergebnis dar, welches in Abwesenheit von Adenosindeaminase erzielt wurde, und die Zahlen in der unteren Reihe stellen die Ergebnisse bei Anwesenheit von Adenosindeaminase dar. Tabelle 1
Die Erkenntnis, dass die Induktion der akrosomalen Reaktion in Gegenwart von Adenosindeaminase gefördert wird, lässt vermuten, dass die Induktion der akrosomalen Reaktion in Gegenwart von Adenosin gehemmt wird. Die Erkenntnis, dass die Induktion der akrosomalen Reaktion durch die Verbindungen A, B und C gefördert wird, welche spezifische Adenosin A₁ Antagonisten sind, lässt vermuten, dass die Induktion der akrosomalen Reaktion durch die Bindung von Adenosin an den Adenosin A₁ Rezeptor gehemmt wird.
Es wurde somit gezeigt, dass die Adenosin A₁ Antagonisten die Induktion der akrosomalen Reaktion fördern.
Die vorliegende Erfindung wurde in die Praxis überführt, indem ein Adenosin A₁ Antagonist oder ein Salz davon, entweder wie vorliegend oder in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Adenosin A₁ Antagonisten oder ein Salz davon als ein Wirkstoff enthält, einem Patienten mit männlicher Sterilität zugeführt wurde.
Der Ausdruck „Adenosin A₁ Antagonist", so wie er hier in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet eine Substanz, die sich der Wirkung von Adenosin auf die Adenosin A₁ Rezeptoren entgegenstellt und umfasst alle Substanzen, die innerhalb der Kategorie „Adenosin A₁ Antagonist", wie sie im Stand der Technik aufgestellt wurde, fallen. Eine große Zahl von Verbindungen sind bereits als Adenosin A₁ Antagonisten bekannt und selbst neue Verbindungen, die als Adenosin A₁ Antagonisten betrachtet werden, sollten in die Kategorie der Adenosin A₁ Antagonisten in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden.
Die Existenz sowie die Intensität der Wirkung eines „Adenosin A₁ Antagonisten" kann typischerweise durch das folgende Verfahren getestet werden, Die Intensität der Adenosin A1 Antagonistenwirkung, wie in den Ansprüchen darauf verwiesen wird, bedeutet auch eine Menge, die durch das folgende Testverfahren gefunden wird.
„Test auf Adenosin A₁ Antagonistenwirkung"
(1) Zubereitung eines Rattengehirn-Homogenats
Ein Rattengehirn-Homogenat wird in dem Adenosin A₁ Rezeptorbindungstest verwendet. Die Gehirne werden von männlichen SD-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200–300 g isoliert und homogenisiert in 20 Teilen (Gewicht/Volumen) von 50 mM Tris-HCl Puffer (pH 7,4; 25° C) unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (Kinematica GmbH). Das Homogenat wird zentrifugiert (4° C) bei 41.000 × g für 30 Minuten. Der erzielte Niederschlag wird in 20 Teilen Pufferlösung (50 mM; pH 7,4) resuspendiert. Dazu wird Adenosindeaminase (2 I.U./ml) zugefügt und die Mischung wird bei 37° C für 30 Minuten inkubiert, um endogenes Adenosin zu entfernen. Das Hirnhomogenat wird wieder zentrifugiert und der erzielte Niederschlag wird tiefgefroren bei –70° C, bis er bei dem Bindungstest verwendet wird.
(2) Rezeptorbindungstest unter Verwendung von [³H]-N⁶-Cyclohexyladenosin (³H-CHA) als Radioligand
Der Test wird in einem System, der 1 nM ³H-CHA mit einer spezifischen Aktivität von 25 Ci/mMol enthält, und mit einem Endvolumen von 1 ml durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wird in Gegenwart von CHA (10 μM) bestimmt.
Die Reaktion wird durch Zugabe des oben erwähnten Hirnhomogenats mit einer Endproteinkonzentration von 200–300 μg/ml gestartet und die Reaktionsmischung wird bei 23° C für 3 Stunden inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die gebundene Radioaktivität durch Filtration unter Vakuum durch einen Whatman GF/B Glasfaserfilter isoliert und die nicht-gebundene Radioaktivität wird mit 5 ml eiskalter Pufferlösung zweimal weggewaschen. Der Filter für jede Probe wird in ein Glasröhrchen angeordnet, zu dem Aquasol II (hergestellt von NEN Research Products) (10 ml) zugefügt wird. Nach wenigstens 1 2 Stunden Standzeit wird die Radioaktivität durch Standard-Flüssigszintillations-spektroskopie gemessen.
Bei der Überführung der vorliegenden Erfindung in die Praxis ist es ratsam, einen spezifischen Adenosin A₁ Antagonisten mit einer ausreichend hohen Adenosin A₁ Antagonistenaktivität zu verwenden. Bei dem obigen Test kann in vorteilhafter Weise eine Verbindung benutzt werden mit einem IC₅₀ Wert von nicht mehr als 100 μM, vorzugsweise von nicht mehr als 50 μM, mehr bevorzugt von nicht mehr als 1 0 μM, und insbesondere von nicht mehr als 1 μM (jeder Fachmann sollte die obigen Werte mit experimentellen Fehlern interpretieren und auch andere variable Faktoren berücksichtigen). Somit sollten diese Werte als „über den Daumen gepeilt" angesehen werden. Ein Fachmann kann umsichtig einen Adenosin A₁ Antagonisten auswählen, der für die vorliegende Erfindung geeignet ist, indem der obige „Test für die Bestimmung des fördernden Effektes auf die Induktion der akrosomalen Reaktion" und der „Test für die Adenosin A₁ Antagonistenwirkung" durchgeführt werden.
In dem obigen Sinne kann eine Verbindung, die zusätzlich eine andere pharmakologische Wirkung als die Adenosin A₁ Antagonistenwirkung besitzt, in ähnlicher Weise verwendet werden.
Strukturell können Pyrazolopyridinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel (1) und ihre Salze als typische Beispiele für einen Adenosin A₁ Antagonisten erwähnt werden.
[in der R¹ ein niederes Alkyl, Aryl, das einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann, oder eine heterozyclische Gruppe ist,
R² eine Gruppe der Formel ist:
(in der R⁴ geschütztes Amino oder Hydroxy ist, und R⁵ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist);
Cyano;
eine Gruppe der Formel; -A-R⁶
(in der R⁶ eine Acylgruppe ist und A eine niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann):
amidiertes Carboxyl;
eine ungesättigte, heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann;
Amino; oder
geschütztes Amino, und
R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen ist].
Als obige Pyrazolopyridin-Verbindung (1) können die bekannten Verbindungen erwähnt werden, die unter anderem in den offengelegten japanischen (Kokai Tokkyo Koho) Nr, S64-45385, H2-243689, H4-253978 und H5-1 12566 und in WO95/18128 beschrieben sind.
Geeignete Salze der Pyrazolopyridin-Verbindung (1) sind pharmazeutisch akzeptable Salze von konventioneller Art, zum Beispiel Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc., und Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), Ammoniumsalze, organische basische Salze, wie Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, etc., organische saure Salze, wie Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, Toluolsulfonat, etc., anorganische saure Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, etc., und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw.
Geeignete Beispiele und Besonderheiten von verschiedenen Ausdrücken, welche die obige Pyrazolopyridin-Verbindung (1) definieren, sind im folgenden im Detail erläutert.
Der Ausdruck „nieder" beabsichtigt die Bezeichnung von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, soweit nichts anderes angezeigt ist.
Der Ausdruck „höher" beabsichtigt die Bezeichnung von 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Eine geeignete „niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" kann die folgenden niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- und niederen Alkynylgruppen umfassen.
Geeignetes „niederes Alkyl" kann ein gerades oder verzweigtes Alkyl umfassen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliches, und unter diesen können die Bevorzugten ein (C₁-C₄)Alkyl sein und die mehr bevorzugten Alkyle können Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sein.
Geeignetes „niederes Alkenyl" kann ein gerades oder verzweigtes Alkyl umfassen, wie Vinyl, 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl oder ähnliches, und darunter kann (C₂-C₄)Alkenyl bevorzugt sein und mehr bevorzugt kann Vinyl, 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl und 1,3-Butadienyl sein.
Geeignetes „niederes Alkynyl" kann gerade oder verzweigt sein, wie Ethynyl, 1-Piopynyl, 1-Methylethynyl, 2-Butynyl, 2-Methyl-3-butynyl, 2-Pentynyl, 1-Hexynyl oder ähnliches, und unter diesen kann (C₂-C₄) Alkynyl bevorzugt sein und mehr bevorzugt kann Ethynyl sein.
Die oben erwähnte „niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" hat einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, geeignete Substituenten, wie Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor und Iod).
Die geeignete „geschützte Aminogruppe" kann ein Amino umfassen, das mit konventionellen, Amino-geschützten Gruppen substituiert ist, wie niederes Alkylamino, (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, etc.), di (niederes) Alkylamino, (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethylpropylamino, Dibutylamino, N-(tert-Butyl)pentylamino, Dihexylamino, etc.) und die unten erwähnten Acylaminogruppen.
Ein geeignetes „Acylamino" kann umfassen Ureido; niederes Alkanoylamino, (z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Pivaloylamino, Hexanoylamino, etc.); niederes Alkoxycarbonylamino, (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, Pentyloxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino, etc.); niederes Alkoxycarbonyl-(nieder)alkanoylamino, (z. B. Methoxycarbonylacetylamino, Ethoxycarbonylacetylamino, 2- (Propoxycarbonyl)-propionylamino, 4-(tert-Butoxycarbonyl)butyrylamino, 2-(Butoxycarbonylmethyl)propionylamino, 2-Methyl-2-(pentyloxycarbonylmethyl)propionylamino, 6-Hexyloxycarbonylhexanoylamino, etc.); und niederes Alkansulfonylamino, (z. B. Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, Propansulfonylamino, Butansulfonylamino, tert-Butansulfonylamino, Pentansulfonylamino, Hexansulfonylamino, etc.).
Das oben erwähnte „niedere Alkanoylamino" kann geeignete Substituenten aufweisen, wie Di (nieder) alkylamino-Gruppen, (z. B. Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Dipropylamino, di-tert-Butylamino, N-pentyl-N-Hexylamino, etc.); und zyklische Aminogruppen, die geeignete Substituenten haben können (z. B. Piperidino, etc.). Geeignete Beispiele für die obigen „niederen Alkanoylamino-Gruppen mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten" können umfassen niederes Alkanoylamino mit Di (nieder) alkylamino, wie Dimethylamino-carbonylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-(N-Methyl-N-ethylamino)acetylamino, 2-Dimethylaminopropionylamino, 3-Dipropylaminobutyrylamino, 2-(di-tert-Butylamino)-2-Methylpropionyl-amino, 2-Dimethylaminomethyl-2-methylpropionylamino, 6-(N-Pentyl-N-hexylamino)hexanoylamino oder ähnliche; und niederes Alkanoylamino mit cyclischen Aminogruppen, optional mit niederes Alkyl, wie Piperidinocarbonylamino, 2-Piperidinoacetylamino, 2-(2-Methylpiperidino)acetylamino, 2-(2-Ethylpiperidino)acetylamino, 2-Piperidinopropionylamino, 3-(2-Ethylpiperidino)butyrylamino, 2-(4-Ethylpiperidino)-2-methylpropionylamino, 2-Piperdinomethyl-2-methylpropionylamino, 6-(3-Propylpiperidino)hexanoylamino oder ähnliche.
In den oben erwähnten „Acylamino" umfassen die bevorzugten Gruppen Ureido, (C₁-C₄)Alkanoylamino, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkanoylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino(C₁-C₄)alkanoylamino, (C₁-C₄)Alkylpiperidino(C₁-C₄)alkanoylamino, (C₁-C₄)Alkoxycarbonylamino, (C₁-C₄)Alkansulfonylamino, (C₁-C₄)Alkylamino und Di(C₁-C₄)alkylamino, wobei mehr bevorzugt Ureido, Acetylamino, 2-(Ethoxycarbonyl)acetylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-(2-Ethylpiperidino)acetylamino, Methoxycarbonylamino, Methansulfonylamino, Methylamino und Dimethylamino sein kann.
Ein geeignetes „Acyl" kann ein niederes Alkanoyl umfassen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Hexanoyl oder ähnliches; Carboxy; und geschütztes Carboxy usw.
Geeignete Beispiele für das obige, „geschützte Carboxy" können umfassen verestertes Carboxy, wobei ein geeignetes Beispiel dafür ein niederes Alkoxycarbonyl, (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, etc.) ist, das eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe aufweisen kann; und
amidiertes Carboxy, wobei geeignete Beispiele dafür die folgenden sind;
N-(nieder)Alkylcarbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbomoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N-Pentylcarbamoyl, N-Hexylcarbamoyl oder ähnliches;
N-(höher)Alkylcarbamoyl, wie N-Heptylcarbamoyl, N-(2-Methylheptyl)carbamoyl, N-Nonylcarbamoyl, N-Decanylcarbamoyl, N-Tricyclo[3,3,1,1^3,7]decanylcarbamoyl, N-Undecanylcarbamoyl, N-(bicyclo[4.3.2]undecanyl)carbamoyl, N-Dodecanylcarbamoyl, N-Tridecanylcarbamoyl, N-Tetradecanylcarbamoyl, N-Pentadecanylcarbamoyl, N-Hexadecanylcarbamoyl, N-Heptadecanylcarbamoyl, N-Octadecanylcarbamoyl, N-Nonadecanylcarbamoyl, N-Icosanylcarbamoyl oder ähnliches;
N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl, wie N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N,N-Di(tert-butyl)carbamoyl, N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl oder ähnliches;
N-(nieder)alkyl-N-ar(nieder)alkylcarbamoyl, wie N-Methyl-N-benzylcarbamoyl oder ähnliches;
eine Gruppe der Formel; -CO-R_N
(worin R_N die stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe ist, die optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten aufweisen kann, Diese stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe R_N kann ein oder mehrere, andere Heteroatome, wie N, O und/oder S, in seinem Ring enthalten).
Die geeignete „stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" kann umfassen gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Gruppen, wie eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 7-gliedrige), heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Azepinyl (z. B. 1H-Azepinyl, etc.), Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und das N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.), und Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.);
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (mehr bevorzugt ist 5- bis 7-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Perhydroazepinyl (z. B. Perhydro-1H-azepinyl, etc.), Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino und Piperazinyl;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl oder ähnliches;
eine gesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonanyl oder ähnliches;
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (mehr bevorzugt ist 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl und Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.) oder ähnliches;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (mehr bevorzugt ist 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Morpholinyl, Sydnonyl oder ähnliches;
ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (mehr bevorzugt ist 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolyl, Isothiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.), Dihydrothiazinyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (mehr bevorzugt ist 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolidinyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl oder ähnliches.
Unter diesen Gruppen können die bevorzugten Gruppen eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, eine gesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, und eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, umfassen.
Diese stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppen können jeweils einen oder mehrere, geeignete Substituenten enthalten, wie niederes Alkyl, wie oben erwähnt; Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 1-Methyl-1-hydroxymethylethyl, 4-Hydroxypentyl, 3-Hydroxyhexyl, etc.); niederes Alkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 3-Propoxypropyl, 2-(tert-Butoxy)butyl, 5-Pentyloxypentyl, 3-Hexyloxyhexyl, etc.); Acyloxy(nieder)alkyl, wie niederes Alkanoyloxy(nieder)alkyl (z. B. Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl, 2-Butyryloxybutyl, 4-Pivaloyloxypentyl, 6-Hexanoyloxyhexyl, etc.); geschütztes Carboxy, wie das niedere Alkoxycarbonyloxy; Carboxy; Acyl(nieder)alkyl, wie niederes Alkanoyl(nieder)alkyl (z. B. Formylmethyl, 1-Formylethyl, 2-Acetylethyl, 2-Formylpropyl, 3-Propionylpropyl, 4-Formylbutyl, 2-Butyrylbutyl, 1-Formylmethylethyl, 3-Formylpentyl, 1-Isobutyrylpentyl, 4-Pivaloylpentyl, 2-Formylhexyl, 6-Hexanoylhexyl, etc.), Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 1-Carboxymethylethyl, 4-Carboxybutyl, 3-Carboxypentyl, 2-Carboxyhexyl, etc.), geschütztes Carboxy(nieder)alkyl [vorzugsweise verestertes Carboxy(nieder)alkyl, mehr bevorzugt niederes Alkoxycarbonyl(nieder)alkyl, wie Methoxy-carbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylpropyl, 1-Methoxycarbonylmethylethyl, 4-t-Butoxycarbonylbutyl, 3-Pentyloxycarbonylpentyl, 2-Hexyloxycarbonylhexyl oder ähnliches; und amidiertes Carboxy(nieder)alkyl, mehr bevorzugt Carbamoyl(nieder)alkyl, N- (nieder)alkylcarbamoyl(nieder)alkyl (z. B. N-Ethylcarbamoylmethyl, etc.) und N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl (nieder)alkyl (z. B. N,N-Diethylcarbamoylmethyl, etc.)] oder ähnliches.
Unter diesen „stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppen, die einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben", können die bevorzugten Gruppen umfassen ein Piperidino, das optional 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweist, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkanoyloxy(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, Carboxy, (C₁-C₄)Alkanoyl(C₁-C₄)alkyl, Carboxy(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkyl, Carbamoyl(C₁-C₄)alkyl, N-(C₁-C₄)Alkylcarbamoyl(C₁-C₄)alkyl und N,N-Di(C₁-C₄)alkylcarbamoyl(C₁-C₄)alkyl, wie Piperidino, 2-Methylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 2-Propylpiperidino, 4-Isopropylpiperidino, 2-Butylpiperidino, 3-(tert-Butyl)piperidino, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino, 2,2-Dimethyl-6,6-diethylpiperidino, 2-Hydroxymethylpiperidino, 3-Hydroxymethylpiperidino, 2-(1-Hydroxyethyl)piperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 3-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(2-Hydroxyethyl piperidino, 2-(3-Hydroxypropyl)piperidino, 3-(2-Hydroxybutyl)piperidino, 2-(1 -Methyl-1-hydroxymethylethyl)piperidino, 2-Methoxymethylpiperidino, 2-(2-Methoxyethyl)piperidino, 2-(1-Ethoxyethyl)piperidino, 3-(3-Propoxypropyl)piperidino, 4-(2-(tert-Butoxy)butyl)piperidino, 2-Acetoxymethylpiperidino, 3-(1-Acetoxyethyl)piperidino, 2-(2-Acetoxyethyl)piperidino, 3-(2-Propionyloxyethyl)piperidino, 4-(3-Propionyloxypropyl)piperidino, 2-(2-Butyryloxybutyl)piperidino, 2-Methoxycarbonylpiperidino, 2-Ethoxycarbonylpiperidino, 2-Propoxycarbonylpiperidino, 3-Butoxycarbonylpiperidino, 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperidino, 2-Carboxypiperidino, 3-Carboxypiperidino, 4-Carboxypiperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)-3-methylpiperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)-4-carboxypiperidino, 2-Formylmethylpiperidino, 2-(1-Formylethyl)piperidino, 3-(2-Acetylethyl)piperidino, 4-(2-Formylpropyl)piperidino, 2-(3-Propionylpropyl)piperidino, 2-(4-Formylbutyl)piperidino, 3-(2-Butyrylbutyl)piperidino, 2-[1-(Formylethyl)ethyl)piperidino, 2-Carboxymethylpiperidino, 2-(1-Carboxyethyl)piperidino, 3-(2-Carboxypropyl)piperidino, 4-[1-(Carboxymethyl)ethyl)piperidino, 2-(4-Carboxybutyl)piperidino, 2-Methoxycarbonylmethylpiperidino, 2-(2-Methoxycarbonylethyl)piperidino, 3-(1-Ethoxycarbonylethyl)piperidino, 4-(2- Propoxycarbonylpropyl)piperidino, 2-[1-(Methoxycarbonylmethyl)ethyl]piperidino, 2-(4-t-Butoxycarbonylbutyl)piperidino oder ähnliches;
Pyrrolidin-1-yl, optional mit (C₁-C₄)Alkoxy(C₁-C₄)alkyl, wie Pyrrolidin-1-yl, 2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl, 2-(2-Methoxyethyl)pyrrolidin-1-yl, 2-(1-Ethoxyethyl)pyrrolidin-1-yl, 3-(3-Propoxypropyl)pyrrolidin-1-yl, 3-{2-(tert-Butoxy)butyl}pyrrolidin-1-yl oder ähnliches;
Perhydroazepin-1-yl, wie Perhydro-1H-azepin-1-yl oder ähnliches;
Piperazin-1-yl, optional mit (C₁-C₄)Alkyl, wie Piperazin-1-yl, 2-Methylpiperazin-1-yl, 3-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 2-Ethylpiperazin-1-yl, 3-Propylpiperazin-1-yl, 4-Isopropylpiperazin-1-yl, 2-Butylpiperazin-1-yl, 3-(tert-Butyl)piperazin-1-yl oder ähnliches;
Morpholino;
7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl; und
3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl oder ähnliches, und die am meisten bevorzugten Gruppen können umfassen Piperidino, 2-Methylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 2-Propylpiperidino, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino, 2-Hydroxymethylpiperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 2-Methoxymethyl-piperidino, 2-(2-Methoxyethyl)piperidino, 2-Acetoxymethylpiperidino, 2-(2-Acetoxyethyl)piperidino, 2-Ethoxycarbonylpiperidino, 2-Carboxypiperidino, 2-(Methoxycarbonylmethyl)piperidino, 2-Carboxymethylpiperidino, 2-Carbamoylmethylpiperidino, 2-(N-Ethylcarbamoylmethyl)piperidino, 2-N,N-Diethylcarbamoylmethyl)piperidino, Pyrrolidin-1-yl, 2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl, Perhydro-1H-azepin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Morpholino, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl oder ähnliche Verbindungen.
Ein geeignetes „Aryl" kann Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl oder ähnliches umfassen und diese „Aryle" können einen oder mehrere, geeignete Substituenten aufweisen, wie Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod); niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, tert- Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, etc.); Nitro; Amino; und das geschützte Amino.
Das bevorzugte Beispiel für „Aryl, das optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten hat" kann Phenyl umfassen, das 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweist, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, (C₁-C₄)Alkoxy, Nitro, Amino, (C₁-C₄) Alkanoylamino, (C₁-C₄)Alkoxycarbonylamino, (C₁-C₄)Alkansulfonylamino, (C₁-C₄)Alkylamino und Di(C₁-C₄)alkylamino, wobei das am meisten bevorzugte Beispiel Phenyl, Phenyl mit Chlor, Phenyl mit Methoxy, Phenyl mit Nitro, Phenyl mit Amino, Phenyl mit Acetylamino, Phenyl mit Methoxycarbonylamino, Phenyl mit Methansulfonylamino, Phenyl mit Methylamino und Phenyl mit Dimethylamino umfassen kann.
Eine geeignete „heterocyclische Gruppe" können die Gruppen sein, die für die „stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe", die oben erwähnt ist, dargestellt sind;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, wie Furyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthält, wie Dihydrooxathiinyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält, wie Benzothienyl, Benzodithiinyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthält, wie Benzoxathiinyl oder ähnliches, wobei die bevorzugte Gruppe eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe sein kann, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, und das mehr bevorzugte Beispiel kann Pyridyl sein, und das am meisten bevorzugteste Beispiel kann 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl sein.
Ein geeignetes „niederes Alkenyl mit Halogen" kann umfassen 1-Fluorvinyl, 1-Bromvinyl, 1-Chor-2-methylvinyl, 1-Brom-1-propenyl, 2-Chlor-2-propenyl, 1-Iod-1-butenyl, 1-Brom-2-methyl-1-propenyl, 3-Brom-1,3-butadienyl, 1-Chlor-1-pentenyl, 4-Chlor-4-pentenyl, 1-Brom-1-hexenyl oder ähnliches.
Ein geeignetes „niederes Alkoxy" kann umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder ähnliches.
Ein geeignetes „Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
Eine geeignete „Austrittsgruppe" kann umfassen Di(nieder)alkylamino, wie Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethylpropylamino, Dibutylamino, N-Pentylhexylamino oder ähnliches; ein niederes Alkoxy, wie oben erwähnt; Halogene, wie oben erwähnt; und niederes Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder ähnliches.
Eine geeignete „ungesättigte, heterocyclische Gruppe" von dieser „ungesättigten, heterocyclischen Gruppe, die optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten aufweist" kann umfassen eine ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein Heteroatom enthält, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder ähnliches.
Geeignete Beispiele für die „ungesättigte, heterocyclische Gruppe" können umfassen eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 7-gliedrige), heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Azepinyl (z. B. 1H-Azepinyl, etc.), Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Dihydropyridyl (z. B. 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, etc.), Tetrahydropyridyl (z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, etc.), Pyrimidinyl, Dihydropyrimidinyl (z. B. 1,2-Dihydropyrimidinyl, etc.), Pyrazinyl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl (z. B. 2,3-Dihydropyridazinyl, 1,4-Dihydropyridazinyl, etc.), Tetrahydropyridazinyl (z. B. 2,3,4,5-Tetrahydropyridazinyl, etc.), Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4 Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.) oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Dihydrochinolyl (z. B. 2,3-Dihydrochinolyl, etc.), Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Dihydroisoxazolyl (z. B. 2,5-Dihydroisoxazolyl, etc.), Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.) oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Thiazolyl, Dihydrothiazolyl (z. B. 2,3-Dihydrothiazolyl, etc.), Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.), Dihydrothiadinyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl (z. B. Benzo[d][1,2,3]thiadiazolyl, etc.), Imidazothiadiazolyl (z. B. 5N-Imidazo[2,1 -b][1,3,4]thiadiazolyl, etc.) oder ähnliches;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält, wie Thienyl, Dihydrothiynyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, wie Furyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-dliedrig), heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthält, wie Dihydroxathiinyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält, wie Benzothienyl und Benzodithiinyl oder ähnliches; und
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthält, wie Benzoxathiinyl oder ähnliches; usw.
Unter diesen ist die bevorzugte Gruppe eine ungesättigte, heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, und die mehr bevorzugte Gruppe kann eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, und eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wobei die noch stärker bevorzugten Gruppen die folgenden sein können; Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, Dihydropyrimidinyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl und Imidazothiadiazolyl. Die bevorzugtesten Gruppen können Pyridazinyl, 2,3-Dihydropyridazinyl, 1,4-Dihydropyridazinyl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, 1,2-Dihydropyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl und Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazolyl sein.
Die „ungesättigte, heterocyclische Gruppe", die oben erwähnt ist, kann einen oder mehrere (vorzugsweise 1 bis 4), geeignete Substituenten aufweisen, wie niederes Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, etc.), die einen oder mehrere (vorzugsweise 1 bis 4), geeignete Substituenten aufweisen können, wie im folgenden erwähnt; Carboxy(nieder)alkenyl (z. B. 1-Carboxyvinyl, 2-Carboxyvinyl, 1-Carboxy-2-propenyl, 3-Carboxy-2-propenyl, 3-Carboxy-2-butenyl, 4-Carboxy-2-methyl-2-butenyl, 3-Carboxy-1-hexenyl, etc.); Amino; Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, N-Methylethylamino, Dipropylamino, N-Butyl-(2-methylbutyl)amino, N-Pentylhexylamino, etc.); Halogene (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.); niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, etc.); Oxo; Hydroxy; Cyano; Acylgruppe, wie unten erwähnt, oder ähnliches.
Eine geeignete „Acylgruppe" kann eine niedere Alkanoylgruppe umfassen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, etc.), Carboxy, geschütztes Carboxy oder ähnliches.
Ein geeignetes Beispiel für dieses „geschütztes Carboxy" kann ein verestertes Carboxy sein, wobei ein bevorzugtes Carboxy ein niederes Alkoxycarbonyl sein kann (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, etc.) oder ähnliches; sowie amidiertes Carboxy, wobei ein bevorzugtes davon Carbamoyl- und N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl-Gruppen umfassen kann, wobei die zwei niederen Alkylgruppen davon miteinander verbunden sein können, um einen 3- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden (z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N-Butyl-N-tert-butylcarbamoyl, N,N-Dipentylcarbamoyl, N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl, 1-Aziridinylcarbamoyl, 1-Azetidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, etc.) oder ähnliches.
Ein geeignetes Beispiel für den oder die „geeigneten Substituenten" von diesem „niederen Alkyl, das einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann" umfasst Hydroxy, das Halogen, das niedere Alkoxy, das Acyl oder ähnliches.
Ein geeignetes Beispiel von dieser „niederen Alkylgruppe mit einem oder mehreren, geeigneten Substituenten" kann umfassen ein niederes Alkyl, mit Hydroxy und Halogen, wie 1-Hydroxy-1-chlormethyl, 1-Hydroxy-2-Chlorethyl, 2-Hydroxy-3-fluorpropyl, 2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl, 3-Brom-4-hydroxy-4-iodbutyl, 1-Chlor-2-hydroxy-4-fluorpentyl, 3,4-Dihydroxy-6-chlorhexyl oder ähnliche Verbindungen;
Hydroxy(nieder)alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1 -Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxymethyl-1-methylethyl, 3-Hydroxypenhyl, 2-Hydroxyhexyl oder ähnliche Verbindungen;
niederes Alkoxy(nieder)alkyl, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 1-Propoxyethyl, 3-Isopropoxypropyl, 2-Butoxybutyl, 1-tert-Butoxymethyl-1-methylethyl, 5-Pentyloxypentyl, Hexyloxymethyl, 3-Hexyloxyhexyl oder ähnliche Verbindungen; und
Acyl(nieder)alkyl, bevorzugt davon kann sein Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 2-Carboxy-1-methylethyl, 4-Carboxybutyl, 1-Carboxymethyl-1-methylethyl, 3-Carboxypentyl, 2-Carboxyhexyl, etc.), vorzugsweise geschütztes Carboxy(nieder)alkyl, wie verestertes Carboxy(nieder)alkyl und amidiertes Carboxy(nieder)alkyl; noch mehr bevorzugt ist niederes Alkoxycarbony (nieder)alkyl (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 2-Butoxycarbonylbutyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-1-methylethyl, 5-Pentyloxycarbonylpentyl, Hexyloxycarbonylmethyl, 3-Hexyloxycarbonylhexyl, etc.), Carbamoyl(nieder)alkyl (z. B. Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 2-Carbamoyl-1-methylethyl, 4-Carbamoylbutyl, 1-Carbamoylmethyl-1-methylethyl, 5-Carbamoylpentyl, 3-Carbamoylhexyl, etc.), und N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl(nider)alkyl, bei dem zwei niedere Alkylgruppen an einem Stickstoffatom miteinander verbunden sein können, zur Bildung eines 3- bis 6-gliedrigen Ringes [z. B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methyl-N-ethylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Methyl-N-ethylcarbamoyl)propyl, 2-(N,N-Dipropylcarbamoyl)-1-methylethyl, 4-(N,N-Dipropylcarbamoyl)butyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl-1-methylethyl, 5-(N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl)pentyl, 3-(N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl)hexyl, (1-Aziridinylcarbonyl)methyl, 2-(1-Azetidinylcarbonyl)ethyl, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl, 3-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)propyl, 2-(Piperidinocarbonyl)-1-methylethyl, 4-(1-Azetidinylcarbonyl)butyl, 1-(1- Aziridinylcarbonyl)methyl-1-methylethyl, 3-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)pentyl, 6-(Piperidinocarbonyl)hexyl, etc.] oder ähnliches.
Der bevorzugte Substituent bei dieser „ungesättigten, heterocyclischen Gruppe" kann ein Alkyl sein, ein niederes Alkyl mit Hydroxy und Halogen, Hydroxy(nieder)alkyl, niederes Alkoxy(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, niederes Alkoxycarbonyl(nieder)alkyl, Carbamoyl(nieder)alkyl, N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl(nieder)alkyl, wobei die zwei niederen Alkylgruppen an dem Stickstoffatom miteinander verbunden sein können, um einen 3- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, Carboxy(nieder)alkenyl, Di(nieder)alkylamino, Halogen, niederes Alkoxy, Oxo, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyl, Amino, Cyano und Hydroxy, Von diesen sind mehr bevorzugt (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyl mit Hydroxy und Halogen, Hydroxy(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy(C₁-C₄)alkyl, Carboxy(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkyl, Carbamoyl(C₁-C₄)alkyl, N,N-Di(C₁-C₄)alkylcarbamoyl(C₁-C₄)alkyl, Piperidinocarbonyl(C₁-C₄)alkyl, Carboxy(C₁-C₄)alkenyl, Di(C₁-C₄)alkylamino, Halogen, (C₁-C₄)Alkoxy, Oxo, Carboxy, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkanoyl, Amino, Cyano und Hydroxy. Die bevorzugtesten Gruppen können Methyl, Propyl, 2-Hydroxy-3,3,3-Trichlorpropyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 2-Carbamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl, 2-Carboxyvinyl, Dimethylamino, Chlor, Methoxy, Oxo, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Acetyl, Amino, Cyano und Hydroxy sein.
Die „ungesättigte, heterocyclische Gruppe" von dieser „ungesättigten, heterocyclischen Gruppe, die einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann", kann einen oder mehr (vorzugsweise 1 bis 4) Substituenten, die unten erwähnt sind, zusätzlich zu den oben genannten Substituenten aufweisen.
Der oben erwähnte Substituent kann umfassen Amino(nieder)alkyl; niederes Alkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; niederes Alkylamino(nieder)alkyl mit Hydroxy und Aryloxy; geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; niederes Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, bei der die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann; höheres Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann; Ar(nieder)alkyl; niederes Alkenyl; heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann; Cyclo(nieder)alkyl, das einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann; und Cyclo(nieder)alkenyl, das einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann.
Diese Substituenten werden im Folgenden erläutert.
Ein geeignetes „Amino(nieder)alkyl" kann umfassen ein Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminobutyl, 2-Amino-1,1-dimethylethyl, 5-Aminopentyl, 1-Aminohexyl, etc. Von diesen kann das Amino(C₁-C₄)alkyl bevorzugt sein und mehr bevorzugt kann das 2-Aminoethyl sein.
Ein geeignetes „niederes Alkylamino(nieder)alkyl" kann umfassen ein Mono- oder Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, wie Methylaminomethyl, 2-(Ethylamino)ethyl, 3-(Propylamino)propyl, 2-(Propylamino)butyl, 2-(t-Butylamino)-1,1-dimethylethyl, 4-Pentylaminopentyl, 6-Hexylaminohexyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 1-(N-Methylethylamino) ethyl, 1-Dimethylaminopropyl, 2-Diethylaminopropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-(N-Propylbutylamino)butyl, 4-Dimethylaminobutyl, 2-Dibutylamino-1,1-dimethylethyl, 4-Dipentylaminopentyl, 6-(N-Pentylhexylamino)hexyl oder ähnliches. Von diesen kann das Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl bevorzugt sein und ein mehr bevorzugtes kann Di(C₁-C₄)alkylamino(C₁-C₄)alkyl sein, wobei das am meisten bevorzugte Alkyl das 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl oder das 4-Dimethylaminobutyl sein kann.
Ein geeignetes „Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" kann umfassen Carboxymethylaminomethyl, 2-(Carboxymethylamino)ethyl, 2-(1-Carboxyethylamino)ethyl, 3-(2-Carboxypropylamino)propyl, 2-(3-Carboxypropylamino)butyl, 2-(2-Carboxy-1,1 -dimethylethylamino)-1,1-dimethylethyl, 4-(5-Carboxypentylamino)pentyl, 6-(3-Carboxyhexylamino)hexyl oder ähnliches, wobei das Carboxy(C₁-C₄)alkylamino(C₁-C₄)alkyl bevorzugt sein kann, und wobei das 2-(Carboxymethylamino)ethyl am meisten bevorzugt sein kann.
Ein geeignetes „geschütztes Carboxy" von diesem „geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" kann ein verestertes Carboxy oder ähnliches sein. Ein konkretes Beispiel für die Estergruppe in diesem veresterten Carboxy kann umfassen niedere Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropylethylester, etc.), die geeignete Substituenten haben können, zum Beispiel einen niederen Alkanoyloxy(nieder)alkylester (z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 1-Propionyloxyethylester, 2-Propionyloxyethylester, Hexanoyloxymethylester, etc.), niedere Alkansulfonyl(nieder)alkylester (z. B. 2-Mesylethylester etc.) oder Mono (oder Di oder Tri)-halogen(nieder)alkylester (z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester, etc.); niedere Alkenylester (z. B. Vinylester, Allylester, etc.); niedere Alkynylester (z. B. Ethynylester, Propynylester, etc.); Ar(nieder)alkylester (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester, etc.), die einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben können, und Arylester (z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, 4-tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, etc.), die einen oder mehrere, geeignete Substituenten aufweisen können, oder ähnliches.
Ein geeignetes „geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" kann ein verestertes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl umfassen, wobei bevorzugt ist ein niederes Alkoxycarbonyl(nieder)alkylamino (nieder)alkyl, wie Methoxycarbonylmethylaminomethyl, 2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl, 2-(1-Ethoxycarbonylethylamino)ethyl, 3-(2-Propoxycarbonylpropylamino)propyl, 2-(3-Butoxycarbonylpropyl-amino)butyl, 2-(2-t-Butoxycarbonyl-1,1-dimethylethylamino)-1,1-dimethylethyl, 4-(5-Pentyloxycarbonylpentylamino)pentyl, 6-(3-Hexyloxycarbonylhexylamino)hexyl oder ähnliches. Mehr bevorzugt kann (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkylamino(C₁-C₄)alkyl sein, wobei 2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl am bevorzugtesten sein kann.
Ein geeignetes „niederes Alkylamino(nieder)alkyl mit Hydroxy und Aryloxy" kann das „niedere Alkylamino(nieder)alkyl" mit „Hydroxy" und „Aryloxy" umfassen (z. B. Phenoxy, Tolyloxy, Naphthyloxy, etc.). Ein geeignetes Beispiel davon kann umfassen 1-(1-Naphthyloxy)-1-hydroxymethylaminomethyl, 2-(1-Hydroxy-2-phenoxyethylamino)ethyl, 2-[2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)propylamino]ethyl, 2-[4-Hydroxy-3-(p-tolyloxy)butylamino]propyl, 2-[4-Hydroxy-1-(2-naphthyloxy)butylamino]-1,1-dimethylethyl, 4-[1-Hydroxy-5-(1-naphthyloxy)pentylamino]pentyl und 6-[2-Hydroxy-4-(2-naphthyloxy)hexylamino]hexyl, wobei (C₁-C₄)Alkylamino(C₁-C₄)alkyl mit Hydroxy und Naphthyloxy bevorzugt sein kann und 2-[2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)propylamino]ethyl kann mehr bevorzugt sein.
Ein geeignetes „geschütztes Amino(nieder)alkyl" kann Acylamino(nieder)alkyl umfassen.
Geeignete Beispiele für dieses Acylamino kann ein niederes Alkanoylamino sein (z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Hexanoylamino, Pivaloylamino, etc.), Mono(oder Di oder Tri)halogen(nieder)alkanoylamino (z. B. Chloracetylamino, Trifluoracetylamino, etc.), niederes Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, tert-Pentyloxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino, etc.), Mono(oder Di oder Tri)halogen(nieder)alkoxycarbonylamino (z. B. Chlormethoxycarbonylamino, Dichlorethoxycarbonylamino, Trichlorethoxycarbonylamino, etc.), Aroylamino (z. B. Benzoylamino, Toluoylamino, Xyloylamino, Naphthoylamino, etc.), Ar(nieder)alkanoylamino, wie Phenyl(nieder)alkanoylamino (z. B. Phenylacetylamino, Phenylpropionylamino, etc.), Aryloxycarbonylamino (z. B. Phenoxycarbonylamino, Naphthyloxycarbonylamino, etc.), Aryloxy(nieder)alkanoylamino, wie Phenoxy(nieder)alkanoylamino (z. B. Phenoxyacetylamino, Phenoxypropionylamino, etc.), Arylglyoxyloylamino (z. B. Phenylglyoxyloylamino, Naphthylglyoxyloylamino, etc.), Ar(nieder)alkoxycarbonylamino, das einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann, wie Phenyl(nieder)alkoxycarbonylamino, das Nitro oder niederes Alkoxy haben kann (z. B. Benzyloxycarbonylamino, Phenethyloxycarbonylamino, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino, p-Methoxybenzyloxycarbonylamino, etc), Thienylacetylamino, Imidazolylacetylamino, Furylacetylamino, Tetrazolylacetylamino, Thiazolylacetylamino, Thiadiazolylacetylamino, Thienylpropionylamino, Thiadiazolylpropionylamino, niederes Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Pentylsulfonylamino, Butylsulfonylamino, etc.), Arylsulfonylamino (z. B. Phenylsulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Xylylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, etc.), Ar(nieder)alkylsulfonylamino, wie Phenyl(nieder)alkylsulfonylamino (z. B. Benzylsulfonylamino, Phenethylsulfonylamino, Benzhydrylsulfonylamino, etc.) und Imido (z. B. 1,2-Cyclohexandicarboximido, Succinimido, Phthalimido, etc.) oder ähnliches.
Ein bevorzugtes Beispiel für ein „geschütztes Amino(nieder)alkyl" kann Imido(nieder)alkyl sein, wie Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl, 1-(1,2-Cyclohexandicarboximido)ethyl, 2-Succinimidopropyl, 3-Phthalimidobutyl, 2-(1,2-Cyclohexandicarboximido)-1,1-dimethylethyl, 5-Phthalimidopentyl, 1-Phthalimidohexyl oder ähnliches, Mehr bevorzugt kann Imido(C₁-C₄)alkyl sein und 2-Phthalimidoethyl kann am bevorzugtesten sein.
Ein geeignetes „Cyano(nieder)alkyl" kann umfassen Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoeuhyl, 3-Cyanopropyl, 2-Cyanobutyl, 4-Cyanobutyl, 2-Cyano-1,1-dimethylethyl, 4-Cyanopentyl, 5-Cyanopentyl, 6-Cyanohexyl oder ähnliches, wobei Cyano(C₁-C₄)alkyl bevorzugt sein kann und Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, 5-Cyanopentyl und 6-Cyanohexyl am bevorzugtesten sein können.
Ein geeignetes „Cyano(höher)alkyl" kann umfassen 7-Cyanoheptyl, 8-Cyanooctyl, 4-Cyanooctyl, 8-Cyano-3-methylheptyl, 9-Cyanononyl, 1-Cyanononyl, 10-Cyanodecyl, 8-Cyanoundecyl, 12-Cyanododecyl, 11-Cyano-4-methylundecyl, 13-Cyanotridecyl, 6-Cyanotetradecyl, 15-Cyanopentadecyl, 12-Cyanohexadecyl, 17-Cyanoheptadecyl, 4-Cyanooctadecyl, 19-Cyanononadecyl, 1-Cyano-12-ethylheptadecyl, 20-Cyanoeicosyl oder ähnliches, wobei Cyano(C₇-C₁₆)alkyl bevorzugt sein kann und 7-Cyanoheptyl, 8-Cyanooctyl, 9-Cyanononyl, 10-Cyanodecyl und 12-Cyanodecyl am bevorzugtesten sein können.
Ein geeignetes „niederes Alkyl" kann ein geradkettiges oder ein verzweigtes Alkyl umfassen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliches.
Ein geeignetes „niederes Alkenyl" kann ein geradkettiges oder ein verzweigtes Alkenyl umfassen, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Pentenyl, 3-Hexenyl oder ähnliches, wobei (C₂-C₄)Alkenyl bevorzugt sein kann und wobei Vinyl mehr bevorzugt sein kann.
Ein geeignetes „niederes Alkyl" von diesem „niederen Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann", kann das gleiche niedere Alkyl umfassen, das oben erwähnt ist, und (C₁-C₆)Alkyl kann bevorzugt sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl können am meisten bevorzugt sein.
Ein geeignetes „höheres Alkyl" von diesem „höheren Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann", kann umfassen Heptyl, Octyl, 3-Methylheptyl, Nonyl, 2,6-Dimethylheptyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, 4-Methyldodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, 12-Ethylheptadecyl, Eicosyl oder ähnliches, wobei (C₇-C₁₆)Alkyl bevorzugt sein kann und wobei Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl mehr bevorzugt sein können.
Eine geeignete „heterocyclische Gruppe" von diesem „niederen Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann", und von dem „höheren Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann", kann eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische, polycyclische oder heterocyclische Gruppe umfassen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder ähnliches. Die besonders bevorzugte, heterocyclische Gruppe kann eine 3- bis 8-gliedrige, ungesättigte, heteromonocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, etc.) oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl (z. B. Piperidino, etc.), Piperazinyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl, etc.), Dihydrotriazolopyridazinyl oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, ungesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.) oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Morpholinyl, Oxazolidinyl (z. B. 1,3-Oxazolidinyl, etc.) oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, ungesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl) oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Thiazolidinyl oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, ungesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, wie Thienyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, ungestättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, wie Furyl, Pyranyl, Dioxolyl oder ähnliches;
eine 3- bis 8-gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, wie Oxolanyl, Tetrahydropyranyl (z. B. Tetrahydro-2H-pyran-2-yl, etc.), Dioxolanyl oder ähnliches;
eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, wie Isobenzofuranyl, Chromenyl (z. B. 2H-Chlomen-3-yl, etc.), Dihydrochromenyl (z. B. 3,4-Dihydro-2H-chlomen-4-yl, etc.) oder ähnliches; usw.
Ein bevorzugtes Beispiel für diese „heterocyclische Gruppe" kann eine 3-bis 8-gliedrige, ungesättigte, heteromonocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; eine 3- bis 8-gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; eine 3- bis 8-gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält; und eine 3- bis 8-gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, wobei Pyridyl, Tetrazolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl und Tetrahydropyranyl bevorzugt sein können und wobei 4-Pyridyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, 1,3-Oxazolidin-5-yl und Tetrahydro-2H-pyran-2-yl mehr bevorzugt sein können.
Die oben erwähnte „heterocyclische Gruppe" kann einen oder mehrere (vorzugsweise 1 bis 3), geeignete Substituenten aufweisen, wie Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Nydroxy-1,1-dimethylethyl, 3-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, etc.), Aryl, optional niederes Alkoxy aufweisend (z. B. Phenyl, Naphthyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methoxynaphthyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 2-Butoxyphenyl, 5-Propoxynaphthyl, 3-t-Butoxyphenyl, 4-Pentyloxyphenyl, 2-Nexyloxyphenyl, etc.), Oxo oder ähnliches. Bevorzugt unter diesen „geeigneten Substituenten" können Hydroxy(C₁-C₄)alkyl, Phenyl mit (C₁-C₄)Alkoxy und Oxo sein, wobei 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyphenyl und Oxo mehr bevorzugt sein können.
Eine geeignete „heterocyclische Gruppe" von dieser „heterocyclischen Gruppe, die einen oder mehrere, geeignete Substituenten" haben kann, kann die gleichen Gruppen umfassen, die oben für die „heterocyclische Gruppe" von diesem „niederen Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann" und von diesem „höheren Alkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann" erwähnt sind, wobei eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe bevorzugt sein kann, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, und wobei Dihydrochromenyl mehr bevorzugt sein kann und wobei 3,4-Dihydro-2H-chromen-4-yl am meisten bevorzugt sein kann.
Diese „heterocyclische Gruppe" kann einen oder mehrere (vorzugsweise 1 bis 4), geeignete Substituenten aufweisen, wie das niedere Alkyl, Hydroxy, Cyano oder ähnliches, wobei (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy und Cyano bevorzugt sein können und wobei Methyl, Hydroxy und Cyano am meisten bevorzugt sein können.
Ein geeignetes „Ar(nieder)alkyl" kann ein Mono- oder Di- oder Triphenyl(nieder)alkyl umfassen (z. B. Benzyl, Phenethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 2-Phenyl-1,1-dimethylethyl, 1-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, Benzhydryl, Trityl, etc.) oder ähnliches, wobei Phenyl(C₁-C₄)alkyl bevorzugt sein kann und wobei Benzyl am meisten bevorzugt sein kann.
Eine geeignete „stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" von dieser „stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe, die einen oder mehrere, geeignete Substituenten haben kann", kann eine heterocyclische Gruppe enthalten, die wenigstens ein Stickstoffatom als Ringelement enthält, unter diesen „heterocyclischen Gruppen". Diese „stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" kann einen oder mehrere (vorzugsweise 1 bis 3), geeignete Substituenten haben (z. B. das Hydroxy(nieder)alkyl, das Aryl, welches niederes Alkoxy, Oxo, etc. haben kann).
Ein geeignetes „Tetrazolyl(nieder)alkyl" kann umfassen 1H-Tetrazol-5-ylmethyl, 2-(1 N-Tetrazol-5-yl)ethyl, 3-(1H-Tetrazol-5-yl)propyl, 4-(1H-Tetrazol-5-yl)butyl, 2-(2H-Tetrazol-2-yl)-1,1-dimethylethyl, 4-(1H-Tetrazol-1-yl)pentyl, 5-(1H-Tetrazol-5-yl)pentyl, 6-(1H-Tetrazol-5-yl)hexyl oder ähnliches, wobei Tetrazolyl(C₁-C₆)alkyl bevorzugt sein kann und wobei (1H-Tetrazol-5-yl)methyl, 2-(1H-Tetrazol-5-yl)ethyl, 3-(1H-Tetrazol-5-yl)propyl, 4-(1H-Tetrazol-5-yl)butyl, 5-(1H-Tetrazol-5-yl)pentyl und 6-(1H-Tetrazol-S-yl)hexyl mehr bevorzugt sein können.
Ein geeignetes „Tetrazolyl(höher)alkyl" kann umfassen 7-(1H-Tetrazol-5-yl)heptyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)octyl, 4-(1H-Tetrazol-1-yl)octyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-3-methylheptyl, 9-(1H-Tetrazol-5-yl)nonyl, 1-(1H-Tetrazol-1-yl)nonyl, 10-(1H-Tetrazol-5-yl)decyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)undecyl, 12-(1H-Tetrazol-5-yl)dodecyl, 11-(1H-Tetrazol-5-yl)-4-methylundecyl, 13-(1H-Tetrazol-5-yl)tridecyl, 6-(1H-Tetrazol-5-yl)tetradecyl, 15-(1H-Tetrazol-5-yl)pentadecyl, 12-(1H-Tetrazol-5-yl)hexadecyl, 17-(1H-Tetrazol-1-yl)heptadecyl, 4-(1H-Tetrazol-5-yl)octadecyl, 19-(1H-Tetrazol-5-yl)nonadecyl, 1-(1H-Tetrazol-1-yl)-12-ethylheptadecyl, 20-(1H- Tetrazol-5-yl)eicosyl oder ähnliches, wobei Tetrazolyl(C₇-C₁₆)alkyl bevorzugt sein kann und wobei 7-(1H-Tetrazol-5-yl)heptyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)octyl, 9-(1H-Tetrazol-5-yl)nonyl, 10-(1H-Tetrazol-5-yl)decyl und 12-(1H-Tetrazol-5-yl)dodecyl am bevorzugtesten sein können.
Ein geeignetes „Cyclo(nieder)alkyl" kann Cyclo(C₃-C₈)alkyl umfassen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder ähnliches, wobei ein Cyclo(C₅-C₇)alkyl bevorzugt sein kann, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder ähnliches.
Das „Cyclo(nieder)alkyl", das oben erwähnt ist, kann einen oder mehrere (vorzugsweise 1 bis 3), geeignete Substituenten haben, die ausgewählt sind aus Acyl(nieder)alkyl, Acyl(nieder)alkyliden oder ähnliches.
Ein geeignetes „Cyclo(nieder)alkenyl" kann umfassen Cyclo(C₃-C₈)alkenyl, wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl oder ähnliches, wobei Cyclo(C₅-C₇)alkenyl bevorzugt sein kann, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl oder ähnliches, und wobei Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl mehr bevorzugt sein können.
Das „Cyclo(nieder)alkenyl", das oben erwähnt ist, kann auch einen oder mehrere (vorzugsweise 1 bis 3), geeignete Substituenten aufweisen, die so sind, wie oben für „Cyclo(nieder)alkyl" erwähnt ist.
Geeignete Beispiele für das obige „Acyl(nieder)alkyl" können umfassen Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 1-Carboxymethylethyl, 4-Carboxybutyl, 2-Carboxymethyl-2-methylethyl, 5-Carboxypentyl, 3-Carboxyhexyl, etc.) und niederes Alkanoyl(nieder)alkyl (z. B. Acetylmethyl, Formylmethyl, 2-Acetylethyl, 2-Propionylpropyl, 4-Butyrylbutyl, 3-Pentanoylpentyl, 6-Hexanoylhexyl, etc.), wobei Carboxy(C₁-C₄)alkyl oder (C₁-C₄)Alkanoyl(C₁-C₄)alkyl bevorzugt sein kann und wobei Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl oder Acetylmethyl mehr bevorzugt sein können.
Ein anderes bevorzugtes Beispiel von „Acyl(nieder)alkyl" kann ein geschütztes Carboxy(nieder)alkyl sein, wobei ein verestertes Carboxy(nieder)alkyl bevorzugt sein kann und wobei mehr bevorzugt ein niederes Alkoxycarbonyl(nieder)alkyl sein kann (z. B. Methoxycarbonyl-methyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonyl-propyl, 2-Isopropoxycarbonylpropyl, Butoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, 4-Isobutoxycarbonylbutyl, 3-Pentyloxycarbonyl-pentyl, 6-Hexyloxycarbonylhexyl, (1-Cyclopropylethoxycarbonyl)methyl, etc.) und Penyl(nieder)alkoxycarbonyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyloxycarbonylmethyl, 2-Benzyloxycarbonylethyl, 1-Phenethyloxycarbonylethyl, 3-Benzyloxycarbonylpropyl, 2-Benzyloxycarbonylbutyl, 2-Phenethyloxycarbonylmethyl-2-methylethyl, 3-Benzyloxycarbonylpentyl, 6-Benzyloxycarbonylhexyl, etc.) und mehr bevorzugt können (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkyl oder Phenyl(C₁-C₄)alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkyl sein, und besonders bevorzugt können Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, 2-Benzyloxycarbonylethyl und 3-Benzyloxycarbonylpropyl sein.
Ein geeignetes Beispiel für „Acyl(nieder)alkyliden" kann umfassen Carboxy(nieder)alkyliden (z. B. Carboxymethylen, 2-Carboxyethyliden, 2-Carboxypropyliden, 4-Carboxybutyliden, 5-Carboxypentyliden, 3-Carboxyhexyliden, etc.), wobei Carboxy(C₁-C₄)alkyliden bevorzugt sein kann und wobei Carboxymethylen mehr bevorzugt sein kann.
Andere geeignete Beispiele für „Acyl(nieder)alkyliden" können umfassen ein geschütztes Carboxy(nieder)alkyliden, bei dem ein verestertes Carboxy(nieder)alkyliden bevorzugt sein kann und wobei ein niederes Alkoxycarbonyl(nieder)alkyliden mehr bevorzugt sein kann, wie Methoxycarbonylmethylen, Ethoxycarbonylmethylen, 2-Ethoxycarbonylethyliden, 1-Propoxycarbonylpropyliden, 2-Isopropoxycarbonylpropyliden, Butoxycarbonylmethylen, t-Butoxycarbonylmethylen, 4-Isobutoxycarbonylbutyliden, 3-Pentyloxycarbonylpentyliden, 6-Hexyloxycarbonylhexyliden, (1-Cyclopropylethoxycarbonyl)methylen oder ähnliches. Weiterhin bevorzugt kann (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkyliden sein und besonders bevorzugt kann Methoxycarbonylmethylen, Ethoxycarbonylmethylen und t-Butoxycarbonylmethylen sein.
Unter der oben beschriebenen Pyrazolopyridin-Verbindung (I) kann die besonders bevorzugte Verbindung für die Ausübung der vorliegenden Erfindung eine der folgenden Verbindungen sein.

(1) (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(2-hydroxyethyl)piperidin (trans-Isomer)
(2) 3-[2-(3-Carboxypropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
(3) (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer)
(4) 3-[2-(2-Carboxymethyl-1-cyclohexenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin

Als andere spezifische Beispiele für den Adenosin A₁ Antagonisten können Xanthin-Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel (II) und die Salze davon erwähnt werden:
bei der R⁷ und R⁸ jeweils ein niederes Alkyl sind, R⁹ Cyclo(C₃-C₈)alkyl, das Oxo aufweisen kann, (C₇-C₁₂)Tricycloalkyl oder eine Gruppe der folgenden Formel ist;
bei der R¹¹und R¹² jeweils ein Cyclo(C₃-C₈)alkyl sind,
R¹⁰ Wasserstoff ist, und
X¹ und X² jeweils ein Sauerstoffatom sind.
Geeignete Salze der obigen Xanthin-Verbindung können Salze von den Arten umfassen, die oben unter Bezug auf die Pyrazolopyridin-Verbindung (I) erwähnt sind.
Die folgenden Definitionen beziehen sich auf besonders bevorzugte Beispiele der Verbindung (II).
Das bevorzugte Beispiel für die obige „niedere Alkylgruppe" kann (C₁-C₄)Alkyl sein und Propyl kann am meisten bevorzugt sein.
Geeignete Cyclo(C₃-C₈)alkyl-Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl [besonders bevorzugt kann Cyclo(C₃-C₆)alkyl sein].
Besonders bevorzugte (C₇-C₁ ₂)Tricycloalkyl-Gruppen können Gruppen der folgenden Formel sein:
(worin m 0 oder 1 ist).
R⁹ umfasst Cyclo(C₃-C₈)alkyl, das Oxo haben kann; (C₇-C₁₂)Tricycloalkyl und Gruppen der folgenden Formel:
(worin R¹¹ und R¹² jeweils Cyclo(C₃-C₈)alkyl sind).
Mehr bevorzugt kann Cyclo(C₃-C₆)alkyl sein, das Oxo enthalten kann; Gruppen der Formel:
(worin m wie oben definiert ist), und Gruppen der Formel:
(worin R¹¹ und R¹² jeweils Cyclo(C₃-C₆)alkyl sind);
und wobei Cyclopentyl am meisten bevorzugt sein kann, das Oxo enthalten kann; Gruppen der Formel:
und Gruppen der Formel:
(worin R¹¹ und R¹² jeweils Cyclopropyl sind).
Unter der oben beschriebenen Xanthin-Verbindung (II) kann die besonders bevorzugte Verbindung für die Ausübung der vorliegenden Erfindung eine der folgenden Verbindungen umfassen.

(1) 8-(Noradamantan-3-yl)-1,3-dipropylxanthin
(2) 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin

Die für die Ausübung der vorliegenden Erfindung geeignete, pharmazeutische Zusammensetzung kann die Bulkform von dem Adenosin A₁ Antagonisten oder einem Salz davon sein oder sie kann in Form einer festen, halbfesten oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, die den Antagonisten oder ein Salz davon als Wirkstoff zusammen mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Füllstoff enthält, und die für eine rektale Verabreichung, orale oder parenterale (einschließlich einer subkutanen, intravenösen und intramuskulären) Verabreichung, einer intratestikulären Verabreichung, einer intraurethralen Verabreichung, einer intradeferentialen Verabreichung, intraskrotalen Verabreichung, einer Verabreichung in die weiblichen Fortpflanzungsorgane (z. B. intravaginale Verabreichung, intrauterine Verabreichung, etc.), Verabreichung der ejakulierten Samenflüssigkeit in verschiedene artifizielle Inseminationsverfahren, eine Verabreichung zum Sperma bei einer in vitro Eizellenbefruchtung oder für Inhalation geeignet ist, Der Wirkstoff kann mit konventionellen, nicht toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern vermischt werden zur Verwendung bei der Herstellung von Tabletten, Pellets, Pastillen, Kapseln, Zäpfchen, Aerosolen, Pulver für die Inhalation, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und jede andere Form, die für die Verwendung geeignet ist, Wo notwendig, können Adjuvantien (Hilfsmittel), Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Farbmittel und Parfüms verwendet werden. Der Adenosin A₁ Antagonist oder sein Salz kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer ausreichenden Menge enthalten sein, um den erwarteten therapeutischen Effekt gemäß dem Verlauf oder dem Status der Krankheit zu erzielen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik etabliert sind. Wo notwendig, können auch Techniken, die im Stand der Technik für die Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln verwendet werden, auch bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung angewandt werden, Wenn eine Zubereitung der Erfindung bei einem infertilen Mann angewandt wird, wird sie vorzugsweise verabreicht durch die intravenöse (einschließlich der Zugabe zu einer Infusion), intramuskuläre, orale, intratestikuläre, intraurethrale, intradeferentiale oder intraskrotale Route, oder in das weibliche Fortpflanzungsorgan oder zu der ejakulierten Samenflüssigkeit bei den verschiedenen künstlichen Inseminations-verfahren oder zu dem Sperma bei einer in vitro Eizellenbefruchtung.
Die therapeutisch wirksame Dosis des Adenosin A₁ Antagonisten variiert mit dem Alter des Patienten sowie mit anderen Faktoren, wobei aber für die Behandlung der männlichen Sterilität 0,01–200 mg Adenosin A₁ Antagonist pro Kilogramm Körpergewicht täglich verabreicht werden können.
Die Zubereitung kann auch für die Prophylaxe der männlichen Sterilität verabreicht werden, Ferner wird auch erwartet, dass sich Anwendungen für die weibliche Unfruchtbarkeit sowie für die männliche Sterilität finden. Darüber hinaus wird die Verwendung als ein in vitro diagnostisches Reagens für die Testung der Spermafunktion auch erwartet.

Claims

Verwendung eines Adenosin A₁ Antagonisten oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung männlicher Sterilität.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Pyrazolopyridin-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz davon ist;
[in der R' niederes Alkyl, Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann, oder eine heterozyklische Gruppe ist; R² eine Gruppe der Formel:
(in der R⁴ geschütztes Amino- oder Hydroxy ist, und R⁵ Wasserstoff- oder niedere Alkylgruppe ist); Cyano; eine Gruppe der Formel; -A-R⁶ (in der R⁶ eine Acylgruppe ist, und A eine niedere aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann); amidiertes Carboxyl; eine ungesättigte, heterozyklische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann; Amino- oder geschütztes Amino ist; und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen ist].
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Pyrazolopyridin-Komponente der folgenden Formel ist;
(in der R¹ Aryl, R Acyl(nieder)alkyl oder Hydroxy(nieder)alkyl ist, und A niederes Alkenyl ist).
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Verbindung wie in Anspruch 3 definiert ist, in der R¹ Phenyl ist und R Carboxy(nieder)alkyl ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Adenosin A₁ Antagonist 1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(carboxymethyl)piperidin ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Pyrazolopyridin-Verbindung der folgenden Formel ist:
(in der R¹ Aryl ist und R² Dihydropyridazinyl, welches Acyl(nieder)alkyl und Oxo aufweist; Dihydropyridazinyl, welches Cyclo(nieder)alkyl substituiert mit Acyl(nieder)alkyl oder Acyl(nieder)alkyliden und Oxo aufweist; oder dihydropyridazinyl, welches Cyclo(nieder)alkenyl substituiert mit Acyl(nieder)alkyl oder Acyl (nieder)alkyliden und Oxo aufweist, ist].
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Verbindung wie in Anspruch 6 definiert ist, in der R¹ Phenyl ist und R² ein 3-Oxo-2,3-dihydropyridazinyl mit Carboxy(nieder)alkyl oder 3-Oxo-2,3-dihydropyridazinyl mit Cyclo(nieder)alkenyl substituiert mit Carboxy(nieder)alkyl ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Adenosin A₁ Antagonist 3-[2-(3-Carboxypropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Adenosin A₁ Antagonist 3-[2-(2-Carboxymethyl-1-cyclohexenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ist,
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Xanthin-Verbindung der folgenden Formel
oder ein Salz davon ist, in der R⁷ und R⁸ jeweils ein niederes Alkyl sind, R⁹ Cyclo(C₃-C₈)alkyl ist, das Oxo aufweisen kann; (C₇-C₁₂)Tricycloalkyl; oder eine Gruppe der Formel ist:
(in der R¹¹ und R¹² jeweils ein Cyclo(C₃-C₈)alkyl sind R¹⁰ ein Wasserstoff ist, und X¹ und X² jeweils ein Sauerstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Adenosin A₁ Antagonist ein spezifischer Adenosin A₁ Antagonist ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Substanz ist, die Adenosin A₁ Antagonist-Aktivität mit einem IC₅₀-Wert von nicht mehr als 100 μM zeigt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Substanz ist, die Adenosin A₁ Antagonist-Aktivität mit einem IC₅₀-Wert von nicht mehr als 50 μM zeigt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Substanz ist, die Adenosin A₁ Antagonist-Aktivität mit einem IC₅₀-Wert von nicht mehr als 10 μM zeigt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Adenosin A₁ Antagonist eine Substanz ist, die Adenosin A₁ Antagonist-Aktivität mit einem IC₅₀-Wert von nicht mehr als 1 μM zeigt.
Verwendung eines Adenosin A₁ Antagonisten oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung einer Induktion einer akrosomalen Reaktion von Spermien.