DE60013326T2

DE60013326T2 - Verbindungen und verfahren zur behandlung von schmerz

Info

Publication number: DE60013326T2
Application number: DE60013326T
Authority: DE
Inventors: Dean Gordon Brown; Wenhua Xiao; Rebecca Ann Urbanek; Megan Murphy; Michael Thomas BARE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: JP2003519145A; EP1244663A1; DE60013326D1; WO2001047923A1; AU2566101A; EP1244663B1; ATE274513T1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Behandlung oder Verhinderung von Schmerz oder Nozizeption.
Dazugehöriges Fachgebiet
Schmerz ist eine sensorische Wahrnehmung, die sich von Empfindungen, wie Berührung, Druck, Wärme und Kälte unterscheidet. Er wird von den leidenden Personen oft mit Begriffen beschrieben, wie hell, dumpf, schmerzend, stechend, schneidend oder brennend und beinhaltet gewöhnlich sowohl die ursprüngliche Empfindung als auch die Reaktion auf diese Empfindung. Dieser Bereich der Empfindungen, sowie die Veränderung der Wahrnehmung von Schmerz bei verschiedenen Individuen, erschwert eine genaue Definition von Schmerz, jedoch leiden viele Individuen an schwerem und dauerhaftem Schmerz.
Schmerz, der von einer Beschädigung der Neuralstrukturen verursacht wird, manifestiert sich häufig als eine neurale Überempfindlichkeit oder Hyperalgesie und wird als "neuropathischer" Schmerz bezeichnet. Schmerz kann ebenfalls durch die Stimulation von nozizeptiven Rezeptoren "verursacht" werden und über intakte Nervenbahnen übertragen werden. Dieser Schmerz wird als "nozizeptiver" Schmerz bezeichnet.
Das Ausmaß der Stimulation, bei der der Schmerz bemerkt wird, wird als "Schmerzschwelle" bezeichnet. Analgetika sind Arzneimittel, die den Schmerz lindern, indem sie die Schmerzschwelle ohne Bewusstseinsverlust steigern. Nach der Verabreichung eines Analgetikums ist ein Stimulus mit größerer Intensität oder längerer Dauer erforderlich, bevor der Schmerz wahrgenommen wird. Bei einem Individuum, das an Hyperalgesie leidet, kann ein Analgetikum eine antihyperalgetische Wirkung haben. Im Gegensatz zu den Analgetika blockieren Mittel wie Lokalanästhetika, die Übertragung in peripheren Nervenfasern, wodurch die Wahrnehmung von Schmerz blockiert wird. Allgemeine Anästhetika reduzieren dagegen die Wahrnehmung von Schmerz, indem ein Bewusstseinsverlust hervorgerufen wird.
Tachykinin-Antagonisten induzieren Berichten zufolge die Antinozizeption bei Tieren, was wahrscheinlich analog zur Analgesie beim Menschen ist (Maggi et al., J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23–93). Es wurde gezeigt, dass insbesondere Nicht-Peptid-NK-1-Rezeptorantagonisten erzeugen eine solche Analgesie. Der NK-1-Rezeptorantagonist RP 67,580 erzeugt beispielsweise Analgesie mit einer Stärke, die mit der von Morphin vergleichbar ist (Garret et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 88, 10208–10212).
Die Opioidanalgetika sind eine gut eingeführte Klasse von Analgetika mit morphinartigen Wirkungen. Synthetische und semisynthetische Opioid-Analgetika sind Derivate von fünf chemischen Verbindungsklassen: Phenanthrenen, Phenylheptylaminen, Phenylpiperidinen, Morphinanen und Benzomorphanen. Pharmakologisch haben diese Verbindungen verschiedene Wirkungen, somit sind einige Verbindungen starke Agonisten an den Opioidrezeptoren (beispielsweise Morphin); andere sind mäßige bis schwache Agonisten (beispielsweise Codein); noch andere weisen eine gemischte Agonisten-Antagonisten-Aktivität auf (beispielsweise Nalbuphin); und noch weitere sind partielle Agonisten (beispielsweise Nalorphin). Ein partieller Opioid-Agonist, wie Nalorphin (das N-Alkyl-Analogon von Morphin) antagonisiert zwar die analgetischen Wirkungen von Morphin, jedoch kann es selbst ein starkes Analgetikum sein, wenn es allein gegeben wird.
Von sämtlichen Opioid-Analgetika bleibt Morphin das am häufigsten verwendete, jedoch hat es zusätzlich zu den therapeutischen Eigenschaften eine Reihe von Nachteilen, wie u.a. respiratorische Depression, gesenkte Magendarmtätigkeit (die zu Verstopfung führt), Übelkeit und Erbrechen. Toleranz und physische Abhängigkeit schränken ebenfalls die klinischen Verwendungen von Opioid-Verbindungen ein.
Aspirin und andere Salicylat-Verbindungen werden häufig bei der Behandlung zur Unterbrechung der Amplifikation eines Entzündungsprozesses bei Rheumaerkrankungen und Arthritis verwendet, und sie lindern den Schmerz vorübergehend. Andere Medikamentenverbindungen, die für diese Zwecke verwendet werden, umfassen Phenylpropionsäure-Derivate, wie Ibuprofen und Naproxen, Sulindac, Phenylbutazon, Kortikosteroide, Antimalariamittel, wie Chloroquin und Hydroxychloroquin-Sulfat und Fenemate (J. Hosp. Pharm. 36:622 (Mai 1979)). Diese Verbindungen sind jedoch für neuropathischen Schmerz unwirksam.
Verfügbare Therapien für Schmerz können ebenfalls Nachteile besitzen. Einige Therapeutika erfordern einen längeren Gebrauch, bevor der Patient eine Wirkung spürt. Andere gängige Medikamente haben bei bestimmten Patienten schwere Nebenwirkungen, und die Personen müssen aufmerksam überwacht werden, damit sichergestellt ist, dass die Nebenwirkungen nicht übermäßig bedrohlich sind. Die meisten gängigen Medikamente stellen nur eine vorübergehende Linderung des Schmerzes bereit, und müssen auf einer täglichen oder wöchentlichen Basis durchgehend eingenommen werden. Mit fortschreitender Erkrankung steigt oft die Menge der Medikation, die zur Linderung des Schmerzes benötigt wird, so dass auch das Potential für nachteilige Nebenwirkungen steigt.
NMDA-Rezeptoren werden durch die Bindung von N-Methyl-D-aspartat (NMDA) definiert und umfassen einen Rezeptor/Innenkanal-Komplex mit mehreren verschiedenen identifizierten Bindungsdomänen. NMDA selbst ist ein Molekül, das Glutamat (Glu) strukturell ähnelt, welches an der Glutamat-Bindungsstelle bindet, und sehr selektiv und leistungsfähig bei der Aktivierung des NMDA-Rezeptors ist (Watkins (1987); Olney (1989)).
Es sind viele Verbindungen bekannt, die an der NMDA/Glu-Bindungsstelle binden (beispielsweise CPP, DCPP-en, CGP 40116, CGP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742, D-AP5, D-AP7, CGP-39551, CGP-43487, MDL- 100,452, LY-274614, LY-233536 und LY233053). Andere Verbindungen, die als nicht-kompetitive NMDA-Antagonisten bezeichnet werden, binden an anderen Stellen in dem NMDA-Rezeptor-Komplex (Beispiele sind Phencyclidin, Dizocilpin, Ketamin, Tiletamin, CNS 1102, Dextromethorphan, Memantin, Kynurensäure, CNQX, DNQX, 6,7-DCQX, 6,7-DCHQC, R(+)-HA-966,7-Chlorkynurensäure, 5,7-DCKA, 5-Iod-7-chlorkynurensäure, MDL-28,469, MDL-100,748, MDL-29,951, L-689,560, L-687,414, ACPC, ACPCM, ACPCE, Arkain, Diethylentriamin, 1,10-Diaminodekan, 1,12-Diaminododekan, Ifenprodil und SL-82,0715). Diese Verbindungen wurden ausgiebig von Rogawski (1992) und Massieu et al. (1993) und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben.
Neben seiner physiologischen Funktion kann Glutamat (Glu) neurotoxisch sein. Die Glu-Neurotoxizität wird als "Exzitotoxizität bezeichnet, weil die neurotoxische Wirkung von Glu, wie seine vorteilhaften Wirkungen, durch einen exzitatorischen Prozess vermittelt wird (Olney (1990); Choi (1992)). Wenn Glu an einem synaptischen Rezeptor freigesetzt wird, bindet es gewöhnlich nur transient und wird dann rasch aus dem Rezeptor durch ein Verfahren entfernt, das es zurück in die Zelle transportiert. Unter bestimmten anomalen Bedingungen, wie u. a. Schlaganfall, Epilepsie und ZNS-Trauma, versagt die Glu-Aufnahme und Glu reichert sich am Rezeptor an, was zu einer beständigen Anregung der elektrochemischen Aktivität führt, die den Tod von Nervenzellen bewirkt, welche Glu-Rezeptoren aufweisen. Viele Nervenzellen im ZNS haben Glu-Rezeptoren, so dass eine Exzitotoxizität einen enormen ZNS-Schaden verursachen kann.
Akute Exzitotoxizitätsverletzung kann als Folge von ischämischen Ereignissen, hypoxischen Ereignissen, Trauma des Gehirns oder Rückenmarks, bestimmten Arten von Nahrungsmittelvergiftung, an denen ein exzitotoxisches Gift wie Domoinsäure, beteiligt ist, und anfallsvermittelter neuronaler Degerneration, die von einer beständigen epileptischen Anfallsaktivität herrühren kann (Status epilepticus), auftreten. Ein große Menge an Beweisen hat den NMDA-Rezeptor als einen Rezeptor-Subtyp erfasst, durch den Glu ein erhebliches Ausmaß an ZNS-Verletzung vermittelt, und es hat sich gut eingeführt, dass NMDA-Antagonisten ZNS-Neurone wirksam gegen exzitotoxische Degeneration in diesen akuten ZNS-Verletzungssyndromen schützt (Choi (1988); Olney (1990)).
Neben der neuronalen Schädigung, die durch akute Anfälle verursacht wird, kann eine übermäßige Aktivierung der Glu-Rezeptoren ebenfalls zu allmählicheren Neurodegenerationsprozesse beisteuern, was bei verschiedenen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen zum Zelltod führt, wie u. a. Alzheimer-Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-Demenz, Parkinson-Erkrankung und Chorea Huntington (Olney (1990)). Es wird gewöhnlich angenommen, dass sich NMDA-Antagonisten bei der therapeutischen Behandlung solcher chronischen Erkrankungen als nützlich erweisen.
In den 80er Jahren wurde entdeckt, dass PCP (ebenfalls bekannt als "Angel Dust") an einer "PCP-Erkennungsstelle" in dem Innenkanal des NMDA-Glu-Rezeptors wirkt. PCP wirkt als nicht-kompetitiver Antagonist, der den Ionenstrom durch den NMDA-Ionenkanal blockiert. Vor kurzem hat sich herausgestellt, dass Medikamente, die an der PCP-Stelle als nicht-kompetitive NMDA-Antagonisten wirken, wahrscheinlich psychotomimetische Nebenwirkungen haben. Es wurde zudem jetzt erkannt, dass bestimmte kompetitive und nicht-kompetitive NMDA-Antagonisten ähnliche pathomorphologische Wirkungen in Rattengehirn verursachen können (Olney et al., (1991); Hargreaves et al., (1993)). Diese Verbindungen können ebenfalls psychotomimetische Wirkungen in Menschen haben (Kristensen et al., (1992); Herrling (1994); Grotta (1994)).
Die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkomplexes lässt sich von den Glu- und PCP-Bindungsstellen unterscheiden. Es hat sich zudem vor kurzem herausgestellt, dass NMDA-Rezeptoren als verschiedene Subtypen auftreten, die durch unterschiedliche Eigenschaften der Glycin-Bindungsstelle des Rezeptors charakterisiert sind. Viele Verbindungen, die an die NMDA-Rezeptor-Glycinstelle binden, und die sich zur Behandlung von Schlaganfall und neurodegenerativen Zuständen eignen, wurden in den US-Patenten Nr. 5 604 227, 5 733 910, 5 599 814, 5 593 133, 5 744 471, 5 837 705 und 6 103 721 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Man hat jetzt entdeckt, dass sich bestimmte Verbindungen, die die Eigenschaft der Bindung an die NMDA-Rezeptor-Glycinstelle aufweisen, zur Linderung von Schmerz und insbesondere zur Linderung von neuropathischem Schmerz eignen.
In einem Aspekt der Erfindung stellt die Erfindung daher Verbindungen bereit, die sich zur Behandlung von Schmerz eignen:
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoylbenzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion,
7-Chlor-4-hydroxy-2-[3-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion,
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoyl-(3-methyl)benzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, Dimethylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester,
Methylphenylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diethylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester,
Diethylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Morpholin-4-carbonsäure-3-(7- chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-Pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester,
Methylphenylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diphenylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Pyrrolidin-1-carbonsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Morpholin-4-carbonsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methylphenylester,
Methylphenylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-lH-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methylphenylester,
Dimethylcarbaminsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester,
Diethylcarbaminsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester,
Morpholin-4-carbonsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester, und
7-Chlor-4-hydroxy-2-[4-ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino-[4,5-b]chinolin-1,10-dion,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von neuropathischem Schmerz bereit.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

a) Herstellen eines Boc-geschützten Hydrazins gemäß einem der Verfahren, die in folgendem Schema aufgeführt sind:
b) Kuppeln des Boc-geschützten Hydrazins und Zyklisieren des Produktes gemäß dem Verfahren des folgenden Schemas, so dass man eine Verbindung gemäß dem Strukturdiagramm I erhält:
wobei: CMC 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluol-p-toluolsulfonat ist; die "R/H/D"-Gruppe die "-A-D"-Einheit aus dem Strukturdiagramm I ist, und R¹ im Verlauf des gesamten vorstehenden Verfahrens die für das Strukturdiagramm I definierte Bedeutung hat.

Andere Verbindungen innerhalb des Umfangs von Strukturdiagramm I, wobei deren Einheit D mit einer Carbamat-Einheit substituiert ist, können gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:
wobei R², R³ und R⁴ eine beliebige Einheit sind, die in Strukturdiagramm I definiert ist.
Zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmaren Salzes davon zur therapeutischen Behandlung, die die prophylaktische Behandlung von Schmerz bei Säugetieren, beispielsweise Menschen, umfassen kann, kann die Verbindung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auf herkömmliche Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, topische, parenterale, buccale, nasale, vaginale oder rektale Verabreichung oder durch Inhalation. Für diese Zwecke kann eine erfindungsgemäße Verbindung durch Maßnahmen, die im Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise in Formen von Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Salben, Gelen, Nasensprays, Zäpfchen, fein verteilten Pulvern oder Aerosolen zur Inhalation und zur parenteralen Verwendung (einschließlich intravenöser, intramuskulärer oder Verwendung zur Infusion) in Form von sterilen wässrigen oder öligen Lösungen oder sterilen Emulsionen formuliert werden. Ein bevorzugter Verabreichungsweg ist oral mittels Tablette oder Kapsel.
Zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch ein oder mehrere pharmakologisch wirksame Mittel umfassen, oder solche pharmazeutische Zusammensetzungen können gleichzeitig oder nacheinander mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln gemeinsam verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gewöhnlich derart verabreicht, dass der Patient eine schmerzlinderne effiziente tägliche Dosis erhält. Die tägliche Dosis kann nötigenfalls in separaten Dosen gegeben werden, wobei die genaue Menge der erhaltenen Verbindung und der Verabreichungsweg vom Gewicht, Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und von dem jeweiligen behandelten Krankheitszustand gemäß den im Fachgebiet bekannten Prinzipien abhängt. Ein bevorzugtes Dosierungsschema ist einmal täglich.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung des Strukturdiagramms I enthält, wie sie hier definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv, wie einem Exzipient oder Träger.
Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung des Strukturdiagramms I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikamentes bereit, das sich zur Bindung an die NMDA-Rezeptor-Glycin-Stelle in einem warmblütigen Tier, wie einem Mensch, eignet.
Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Bindung einer erfindungsgemäßen Verbindung an die NMDA-Rezeptor-Glycinstelle eines warmblütigen Tiers, wie eines Menschen, bereit, der eine Schmerzbehandlung benötigt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung des Strukturdiagramms I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, an das Tier umfasst.
Definitionen:
Der Begriff "Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfasst geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen, jedoch betrifft die Nennung einzelner Alkylgruppen, wie "Propyl", die geradkettige Einheit.
Der Begriff "Halogen", wie er hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "Aryl", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen ungesättigten Kohlenstoffring oder ein Benzderivat davon. Aryl bedeutet insbesondere Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Insbesondere bedeutet Aryl Phenyl.
Der Begriff "Heteroaryl" oder "Heteroarylring", wie er hier verwendet wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen monzyklischen, bizyklischen oder trizyklischen 5- bis 14-gliedrigen Ring, der ungesättigt oder teilweise ungesättigt ist, mit bis zu fünf Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt werden kann, und ein Ring-Stickstoffatom gegebenenfalls oxidiert werden kann, so dass das N-Oxid erhalten wird. Beispiele für solche Heteroaryle beinhalten Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridiyl, Pyridyl-N-oxid, Oxopyridyl, Oxochinolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxopyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Xanthenyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Benzofuranyl und Cinnolinoyl.
Der Begriff "Heterozyklyl" oder "heterozyklischer Ring", wie er hier verwendet wird, bedeutet wenn nicht anders angegeben, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 14-gliedrigen Ring, der vollständig gesättigt ist, mit bis zu fünf Ring-Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt werden kann. Beispiele für solche Heterozyklen umfassen Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl, Homopiperazinyl und Chinuklidinyl.
Wenn wahlfreie Substituenten, wie hier verwendet, aus "einer oder mehreren Gruppen" ausgewählt werden, versteht es sich, dass dies Verbindungen umfasst, bei denen sämtliche Substituenten aus einer der angegebenen Gruppe und Verbindungen ausgewählt sind, wobei die Substituenten aus mehr als einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind.
Gewöhnlich gilt in den hier beschriebenen Methoden, Verfahren und Beispielen:
die Einengungen erfolgten durch Rotationsverdampfung im Vakuum;
die Vorgänge erfolgten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 26 °C unter einer Stickstoffatmosphäre;
die Säulenchromatographie (durch das Flash-Verfahren) wurde wenn nicht anders angegeben auf Merck-Kieselgel-Siliciumdioxid (Art. 9385) durchgeführt;
die Ausbeuten dienen lediglich der Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise das erzielbare Maximum;
die Struktur der Endprodukte der Formel I wurden gewöhnlich durch NMR- und Massenspektrometrie-Techniken bestimmt, Protonen-Magnet-Resonanzspektren wurden wenn nicht anders angegeben in DMSO-d₆ bestimmt, wobei ein Varian Gemini 2000 Spektrometer verwendet wurde, das bei einer Feldstärke von 300 MHz betrieben wurde; chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan als interner Standard (δ-Skala) angegeben, und die Peak-Vielfältigkeiten sind somit gezeigt: s, Singulett; bs, breites Singulett; d, Dublett; AB oder dd, Dublett von Dubletts; t, Triplett; dt, doppelte Tripletts; m, Multiplett; bm, breites Multiplett; Massenspektrometrie-Daten unter schnellem Atombeschuss (FAB) wurden mit einem Platform Spektrometer (geliefert von Micromass) erhalten, das in einem Elektrospray betrieben wurde, und wenn es sich als zweckmäßig erwiesen hat, wurden entweder positive Ionendaten oder negative Ionendaten in dieser Anmeldung gesammelt, (M + H)⁺ ist angegeben; IR-Daten wurden mit einem Nicolet Avatar 360 FT-IR erhalten;
Zwischenprodukte wurden im Allgemeinen nicht vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde im Allgemeinen durch Massenspektral- (MS) oder NMR-Analyse bestimmt.
Die folgenden Abkürzungen und Definitionen haben bei ihrer Verwendung die folgenden Bedeutungen. Es ist:

CDCl₃ deuteriertes Chloroform;
CMC 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat;
DCM Dichlormethan;
DCU Dicyclohexylharnstoff;
DHC 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid;
DMAP 4-(Dimethylamino)pyridin;
DMF N,N-Dimethylformamid;
DMSO Dimethylsulfoxid;
m/s Massenspektroskopie;
NMP N-Methylpyrrolidinon;
NMR magnetische Kernresonanz;
p.o. per os;
THF Tetrahydrofuran, und
t.i.d. dreimal täglich

Die hier beschriebenen Beispiele und Tests sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht einschränken.
Beispiele:
Beispiel 1: 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoylbenzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion.
N-(4-Hydroxybenzyliden)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester
Zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd (2,5 g, 20,0 mmol) in THF (80 ml) wurde tert.-Butylcarbazat (2,72 g; 20,5 mmol) und etwa 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure aus einer Pasteurpipette gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Feststoff wurde mit Hexanen verrieben, und gesammelt, so dass die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde (4,7 g, 100%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,45 (s, 9H); 6,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,88 (br s, 1H), 9,78 (s, 1H); 10,66 (br s, 1H).
N-(4-Dimethylcarbamoyloxybenzyliden)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester.
Zu einer Aufschlämmung von N-(4-Hydroxybenzyliden)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 4,23 mmol) in einem wasserfreien Pyridin (5 ml) wurde langsam N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,45 g, 0,39 ml, 4,23 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Std. unter Rückfluss belassen und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Gelegentlich fiel ein Feststoff aus der Lösung aus. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser (20 ml) und dann mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Dieses Material wurde dann unter reduziertem Druck getrocknet, so dass die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (1,01 g, 76%), ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,46 (s, 9H); 2,91 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 7,15 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,98 (br s, 1H); 10,89 (br s, 1H).
N-(4-Dimethylcarbamoyloxybenzyl)hydrazincarbonsäuretert.-butylester.
N-(4-Dimethylcarbamoyloxybenzyliden)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 3,25 mmol) wurde in Methylalkohol (60 ml) gelöst und in einer Parr-Schüttlerflasche untergebracht. Dazu wurde 10% Palladium auf Kohlen (250 mg) gegeben, und die Reaktion wurde 6 Std. bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde auf Diatomeenerde filtriert, mit Methylalkohol (2 × 100 ml) gewaschen, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, so dass ein weißer Feststoff (0,62 g, 62%) erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,38 (s, 9H); 2,84 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 3,84 (d, 2H, J = 3,9 Hz); 4,75 (m, 1H); 7,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,25 (br s, 1H).
Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat:
Ein gerührtes Gemisch von Methyl-2-amino-4-chlorbenzoat (2,50 g, 13,5 mmol) und Dimethylacetylendicarboxylat (2,05, 14,4 mmol) in tert.-Butanol (22 ml) wurde 7 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss belassen. Nach der Zugabe von zusätzlichem Dimethylacetylendicarboxylat (1,16 g, 8,13 mmol) und Rückfluss für weitere 2,5 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und Kalium-tert.-butoxid (1,56 g, 13,9 mmol) wurde auf einmal hinzugegeben. Ein gebildeter Niederschlag und das resultierende Gemisch wurde 1,5 Std. unter Rückfluss belassen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und zum Abtrennen der Feststoffe filtriert, die mit tert.-Butanol und Diethylether gewaschen wurden. Die Feststoffe wurden in Wasser gelöst und mit 1 N Schwefelsäure angesäuert, so dass ein Niederschlag erhalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit DCM extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, so dass ein grüner Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation dieses Materials aus Methanol ergab die Titelverbindung (1,15 g, 47%) als schmutzig-weißen Feststoff, Schmp. 232–233°C; MS (Cl): 296 (M+H) Analyse für C₁₃H₁₀ClNO₅; Berechn. C, 52,81; H, 3,41; N, 4,74; Gefunden; C, 52,75; H, 3,47; N, 4,69.
3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure:
Zu einer gerührten Suspension von Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat (1,0 g, 3,38 mmol) in Wasser (20 ml) wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (0,27 g, 6,75 mmol) gegeben. Die Suspension löste sich bei der Zugabe. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Std. auf 60°C erwärmt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde dann in Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, so dass die Titelverbindung als Feststoff (900 mg) erhalten wurde. Das Material wurde durch Umkristallisation gereinigt, wobei ein Ethylacetatacetat/Hexan-Co-Lösungsmittelsystem eingesetzt wurde, so dass die Titelverbindung (571 mg, 60%) als weißer Feststoff erhalten wurde, Schmp. 296°C (Zers.); MS (Cl) = 238 (M+H). Analyse für C₁₂H₈NO₅Cl · 0, 45 CH₃CO₂CH₂CH₃ · 0,10 H₂O; Berechn.: C, 51,30; H, 3,68; N, 4,34; Gefunden: C, 51,28; H, 3,62; N, 3,97. ¹H-NMR 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
3-Carbomethoxy-2-pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin:
Zu einer Suspension von 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure (2,25 g, 8,0 mmol) in THF (20 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer N₂-Atmosphäre wurde DHC (1,65, 8,0 mmol) und Pyrrolidin (0,596 g, 8,4 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Nebenprodukt Harnstoff über Filtration entfernt wurde. Das gewünschte Produkt wurde über Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 5% Methanol in Chloroform eingesetzt wurde, so dass die Titelverbindung (2,52 g, 94,3%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde, Schmp. = 215°C; MS (Cl): 335 (M+H) . 300 MHz. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40–3,49 (m, 2H), 3,27–3,33 (m, 2H), 1,80–1,96 (m, 4H).
7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydrochinolin-3-carbonsäure:
Zu einer Suspension von 3-Carbomethoxy-2-pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin (2,52 g, 7,5 mmol) in deionisiertem Wasser (40 ml) wurde tropfenweise eine Lösung (20 ml) eines wässrigen Kaliumhydroxids (882 mg, 15,75 mmol) gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf 60°C aufgewärmt. Nach 3 Std. wurde die Reaktion filtriert, um eine kleine Menge an unlöslichem Material zu entfernen. Das Filtrat wurde dann auf pH-Wert = 1 angesäuert, was einen weißen Niederschlag ergab. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Wasser gewaschen, und für 16 Std. bei 30°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab die Titelverbindung (1,5 g, 64%) als weißen Feststoff, Schmp. = 225–8°C; MS (Cl): 321 (M+H). 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7), 3,52–3,57 (m, 2H), 3,17–3,19 (m, 2H), 1,83–1,98 (m, 4H).
N-[7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonyl]-N-(4-dimethylcarbamoyloxybenzyl)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydrochinolin-3-carbonsäure (0,53 g, 1,67 mmol) in THF (30 ml) wurde CMC (0,92 g, 2,17 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde für fünf min. gerührt. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von N-(4-Dimethylcarbamoyloxybenzyl)hydrazicarbonsäure-tert.-butylester (0,62 g, 2,00 mmol) und DMAP (ca. 0,005 g) in THF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht unter Rückfluss belassen. Die Lösung wurde filtriert, mit THF (15 ml) gewaschen und die unlöslichen Substanzen gesammelt. Das unlösliche Material wurde dann mit Wasser (100 ml) und THF (20 ml) gewaschen. Das verbleibende unlösliche Material wurde dann im Vakuum getrocknet, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,785 g, 76%) erhalten wurde. Das Material wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoylbenzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
Zu einer gerührten Lösung von N-[7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,4-dihydrochinolin-3- carbonyl]-N-(4-dimethylcarbamoyloxybenzyl)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester (0,78 g, 0,33 mmol) in THF (10 ml) wurde Methansulfonsäure (2,88 ml) gegeben, und die Reaktion wurde für 15 min auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für 4 Std. gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt, so dass ein oranges Öl erhalten wurde. Dazu wurde Diethylether (50 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 10 min gerührt. Der Diethylether wurde vorsichtig dekantiert, wobei ein dickes. oranges Öl zurückblieb, Dazu wurde Wasser (15 ml) gegeben und es entstand ein flockiger gelber Niederschlag. Das Gemisch wurde für 10 min gerührt und dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit Wasser (10 ml) und anschließend mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Die Feststoffe wurde gesammelt und mit Ultraschall in Methylalkohol/Diethylether (1:1/20 ml) für 15 min behandelt. Die Feststoffe wurden gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, so dass die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (0,30 g, 55%) ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,89 (s, 3H); 3,02 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,29 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,42 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 8,01 (s, 1H); 8,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 11,92 (s, 1H); 12,65 (s, 1H). Berechn. für C₂₁H₁₇ClN₄O₅ · 0,4 H₂O C, 56,29; H, 4,00; N, 12,50. Gefunden: C, 56,45; H, 3,84; N, 12,38.
Beispiel 2: 7-Chlor-4-hydroxy-2-[3-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion.
N-[1-Aza-2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)vinyl)(tert.-butoxy)carboxamid
4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (2,0 g, 14,6 mmol) wurde zu THF (60 ml) gegeben, und dazu wurde tert.-Butylcarbazat (2,03 g, 15,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Std. gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,5 g, 95%) erhalten wurde. Dieses Material wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
(tert.-Butoxy)-N-{[(4-hydroxy-3-methylphenyl)methyl]-amino}carboxamid
N-[1-Aza-2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)vinyl](tert.-butoxy)carboxamid (2,0 g, 7,92 mmol) wurde zu einer Parr-Schüttlerflasche gegeben und in Methylalkohol (30 ml) gelöst. Dazu wurde 10% Palladium auf Kohle (300 mg) gegeben, und die Reaktion wurde für 3 Std. bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, mit Methylalkohol (2 × 100 ml) gewaschen, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, so dass ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in DCM gelöst, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, so dass die Titelverbindung als Öl (1,89 g, 95%) erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,38 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 4,40 (br s, 1H); 6,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,88 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H); 8,17 (br s, 1H); 9,11 (s, 1H).
N-[(tert.-Butoxy)carbonylamino][7-chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)(3-hydrochinolyl)]-N-[(4-hydroxy-3-methylphenyl)methyl]carboxamid.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydrochinolin-3-carbonsäure, Beispiel 1, (1,89 g, 5,91 mmol) in THF (50 ml) wurde CMC (2,99 g, 7,09 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde für fünf min gerührt. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von (tert.-butoxy)-N-{[(4-hydroxy-3-methylphenyl)methyl]amino}carboxamid (1,61 g, 6,38 mmol) und DMAP (0,200 g 1,63 mmol) in THF (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde dann für 8 Std. unter Rückfluss belassen. Die Lösung wurde filtriert, und die unlöslichen Bestandteile wurden mit THF (2 × 20 ml) gewaschen. Das THF wurde verdampft, und der restliche Feststoff chromatographisch aufgetrennt (SiO₂, 95/5 Chloroform/Diethylether), so dass die Titelverbindung als gelber Schaum (2,1 g, 65 % erhalten wurde. Dieses Material wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Rteinigung verwendet.
7-Chlor-4-hydroxy-2-[3-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion.
Zu einer gerührten Lösung von N-[tert.-Butoxy)carbonylamino][7-chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)(3-hyrdrochnolyl)]-N-[(4-hydroxy-3-methylphenyl)methyl]carboxamid (0,30 g, 0,53 mmol) in DMF (5 ml) wurde 2-Picolylchloridhydrochlorid (0,11 g, 0,66 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (0,500 g, 3,61 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde für 8 Std. auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit DCM (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) extrahiert, und über Na₂SO₄ getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, so dass ein dunkelgelbes Öl erhalten wurde. MS(-Cl): m/z 644/647. Das Öl wurde anschließend in THF (5 ml) gelöst, und dazu wurde Methansulfonsäure (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Std. gerührt, und die flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. Das restliche Öl wurde mit Diethylether (10 ml) für zehn min verrieben und dann wurde die Etherschicht vorsichtig von dem Öl abdekantiert. Das Öl wurde dann mit Wasser (5 ml) behandelt, was das Eintreten der Fällung induzierte. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Das Material wurde dann in Diethylether/Methylalkohol (4:1, 5 ml, 5 min) mit Ultraschall behandelt und filtriert, so dass ein brauner Feststoff erhalten wurde (0,006 g, 3% Ausbeute für 2 Schritte). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,21 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 5,21 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,14 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,59 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,95 (app t, 1H, J = 7,8 Hz); 8,01 (s, 1H); 8,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 8,61 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 11,95 (br s, 1H); 12,53 (br s). MS (-Cl): m/z 473/474.
Beispiel 3: 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoyl(3-methyl)benzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyrazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion.
N-(4-Hydroxy-3-methylbenzyliden)hydrazincarbonsäuretert.-butylester.
Zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxy-3-mthylbenzaldehyd (2,0 g, 14,6 mmol) in THF (80 ml) wurde tert.-Butylcarbazat (2,03 g, 15,4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Feststoff wurde mit Hexanen verrieben und gesammelt, so dass die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde (3,5 g, 95%). Das Material wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet.
N-(4-Hydroxy-3-methylbenyzl)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester.
N-(4-Hydroxy-3-methylbenzyliden)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester (2,0 g, 7,99 mmol) wurde in Methylalkohol (60 ml) gelöst und in einer Parr-Schüttlerflasche untergebracht. Dazu wurde 10% Palladium auf Kohle (250 mg) gegeben, und die Reaktion wurde für 4 Std. bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde auf Diatomeenerde filtriert, mit Methylalkohol (2 × 100 ml) gewaschen, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, so dass ein weißer Feststoff (1,89 g, 94%) erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,38 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 3,62 (br s, 2H); 4,40 (br s, 1H); 6,65 (s, 1H, J = 8,1 Hz); 6,89 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H); 8,17 (br s, 1H).
N-[7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonyl]-N-(4-hydroxy-3-methylbenzyl)-hydrazincarbonsäure-tert.-butylester.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydrochinolin-3-carbonsäure, Beispiel 1, (1,89 g, 5,91 mmol) in THF (50 ml) wurde CMC (2,99 g, 7,09 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde für fünf min gerührt. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von N-(4-Hydroxy-3-methylbenzyl)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester (1,61 g, 6,38 mmol) und DMAP (0,08 g, 0,65 mmol) in THF (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde dann für 8 Std. unter Rückfluss belassen. Die Lösung wurde filtriert, und die unlöslichen Bestandteile wurden mit DCM (2 × 150 ml) gewaschen. Die Mutterlauge wurde gesammelt und bis zur Trockne eingeengt. Der resultierende gelbe Schaum wurde einer Chromatographie unterworfen (SiO₂, 95/5 Chloroform/Methylalkohol), so dass die Titelverbindung als gelber Schaum (2,10 g, 65%) erhalten wurde. MS (-Cl) m/z 551/552.
N-[7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonyl]-N-(4-dimethylcarbamoyloxy-3-methylbenzyl)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester.
Zu einer gerührten Lösung von DCM und N-[7-Chlor-4-oxo-2-(pyrolidin-1-carbonyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonyl]-N-(4-hydroxy-3-methylbenzyl)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester (0,35 g, 0,63 mmol) wurde Triethylamin (0,10 ml, 0,72 mmol) und DMAP (0,03 g, 0,24 mmol) und N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,07 ml, 0,78 mmol) gegeben. Die Lösung wurde für 16 Std. gerührt und dann mit DCM (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid (gesättigt, 1 × 15 ml), wässrigem Ammoniumhydroxid (15%, 1 × 15 ml) und wässrigem Natriumchlorid (gesättigt, 1 × 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Das resultierende Öl wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt. MS(-Cl) m/z 624/625.
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoyl(3-methyl)benzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyrdazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
Zu einer gerührten Lösung von N-[7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonyl]-N-(4-dimethylcarbamoyl-3-methylbenzyl)hydrazincarbonsäure-tert.-butylester (0,25 g, 0,40 mmol) in THF (10 ml) wurde Methansulfonsäure (1,2 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde für 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt, so dass ein oranges Öl erhalten wurde. Dazu wurde Diethylether (50 ml) gegeben und die Reaktion für 10 min gerührt. Der Ether wurde vorsichtig dekantiert, so dass ein dickes oranges Öl zurückblieb. Dazu wurde Wasser (5 ml) gegeben, und es entstand ein flockiger gelber Niederschlag. Das Gemisch wurde für 10 min gerührt und dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit Wasser (10 ml), gefolgt von Diethylether (20 ml), gewaschen. Die Feststoffe wurden gesammelt, und in Methylalkohol/Diethylether (1:10, 5 ml) für 10 min mit Ultraschall behandelt. Die Feststoffe wurden gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, so dass die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (0,06 g, 30%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,09 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 5,07 (s, 2H); 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,18 (s, 1H); 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,02 (s, 1H); 8,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 11,93 (br s, 1H); 12,64 (br s), MS (-Cl) m/z 453/454.
Beispiele 4-16:
Die Tabelle 1 zeigt erfindungsgemäße carbamathaltige Pyridazino-Chinolindione und ihre physikalischen Eigenschaften. Die Verbindungen wurden mit dem angegebenen Verfahren aus kommerziell erhältlichen Carbamoylchloriden oder Hydroxybenzaldehyden hergestellt.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Forts.)
Tabelle 1 (Forts.)
Beispiel 17: 7-Chlor-4-hydroxy-2-[4-ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion.
4-Ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzylalkohol
Zu einer Lösung von 4-Ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzoesäure (2,1 g, 7,8 mmol) in THF (40 ml) wurde Borandimethylsulfid (5 ml einer 10 M Lösung, 50 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. unter Stickstoff gerührt, und zu diesem Zeitpunkt wurden die flüchtigen Bestandteile durch Rotationsverdampfen beseitigt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen und zweimal mit Wasser (50 ml) und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO₄ getrocknet und durch Rotationsverdampfen zu einem farblosen Öl eingeengt. Beim Stehen lassen über Nacht kristallisierte das Material. Dieser Feststoff wurde mit Hexanen verrieben, so dass das gewünschte Material (1,82 g, 91%) als weißer Festsoff mit hinreichender Reinheit erhalten wurde, damit er in der nächsten Reaktion verwendet werden konnte. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 6,71 (s, 2H); 5,25 (s, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,76 (s, 6H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
4-Ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzylaldehyd
Eine Lösung von Oxalylchlorid (1,31 ml, 15 mmol) in DCM (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –60°C gekühlt. Eine Lösung von DMSO (2,1 ml, 30 mmol) in DCM (8 ml) wurde tropfenweise über 10 min dazugegeben, während die Reaktionstemperatur unter –50°C gehalten wurde. Eine Lösung von 4- Ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethylbenzylalkohol (1,8 g, 7,0 mmol) in DCM (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –70°C umsetzen gelassen. Eine Lösung von Triethylamin (8 ml, 60 mmol) in DCM (10 ml) wurde tropfenweise dazu gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 1 Std. wurde die Reaktion mit Wasser (50 ml) gequencht, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser (50 ml), dann mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Rotationsverdampfen ergab einen gelbbraunen Feststoff, der mit 1:1-Diethylether-Hexanen verrieben wurde. Der erhaltene Feststoff wurde für 30 min im Vakuum getrocknet, so dass die Titelverbindung (1,66 g, 93%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9,96 (s, 1H); 7,35 (s, 2H); 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,88 (s, 6H); 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
7-Chlor-4-hydroxy-2-[4-ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion.
Die Titelverbindung wurde aus 4-Ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd durch das Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12,65 (s, 1H); 11,92 (s, 1H); 8,15 (d, J = 8,7 Hz); 8,03 (s, 1H); 7,44 (d, J = 10,2 Hz, 1H); 6,70 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,74 (s, 6H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Berechn. für C₂₃H₂₀ClN₃O₈ : C, 55,04; H, 4,02; N, 8,37; Gefunden: C, 54,82, 54,71; H, 4,01, 3,99; N, 8,25, 8,16.
Test auf Biologische Funktion:
Test A: Hemmung der Bindung von [³H]-MDL105,519:
Die Bindung der Verbindungen an die NMDA-Rezeptor-Glycinstelle lässt sich bestimmen durch Messen der Fähigkeit von Testverbindungen zur Hemmung der Bindung von tritiiertem MDL105,519 an Hirnmembranen, die den Rezeptor tragen.
Rattenhirnmembranen:
Die in diesem Experimenten verwendeten Rattenhirnmembranen wurden von Analytical Biological Services Inc. erhalten und wurden im Wesentlichen gemäß dem Verfahren von B.M. Baron et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 250, 162 (1989) hergestellt. Zusammengefasst wurde frisches Gehirngewebe, das Cerebralcortex und Hippocampus von männlichen Sprague Dawley-Ratten umfasste, wurde in 0,32 M Saccharose homogenisiert und bei niedriger Geschwindigkeit zentrifugiert, um die Zellmembranen von anderen Zellkomponenten zu trennen. Diese Membranen wurden dann dreimal mit deionisiertem Wasser gewaschen, gefolgt von der Behandlung mit 0,04% Triton-X-100. Schließlich wurden die Membranen sechsmal in 50 mM Tris-Citrat-Puffer, pH-Wert 7,4 gewaschen und bis zum Gebrauch bei –80°C eingefroren.
[³H]MDL105,519 (72 Ci/mmol) wurde von Amersham erhalten. Kaltes MDL105,519 wurde von Sigma/RBI erhalten. Bindungstests erfolgten im Wesentlichen nach dem Protokoll von B. M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279,62 (1996) wie folgt. Am Tag des Experimentes wurden Hirnmembranen bei Raumtemperatur aufgetaut und in 50 mM Tris-Acetat-Puffer, pH-Wert 7,4 ("TAB") suspendiert. 75 μg pro ml Protein (durch Verwendung von Bio-Rad-Farbstoff) wurden für Kompetitionsbindung verwendet. Die Experimente wurden in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Die Membranen wurden mit 20 μl der Verbindungen mit verschiedenen Konzentrationen und 1,2 nM [³H]MDL 105,519 für 30 min bei Raumtemperatur in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Nicht-spezifische Bindung wurde durch Verwendung von 100 μM unmarkiertem NDL105,519 bestimmt. Das unmarkierte MDL105,519 und die Verbindungen wurden als 12,5 mM Stammlösungen in DMSO gelöst. Die DMSO-Endkonzentration in jeder Vertiefung wurde unter 1% gehalten, weil sich herausgestellt hatte, dass diese Konzentration die Bindungsergebnisse nicht veränderte. Nach der Inkubation wurde ungebundenes [³H]MDL105,519 durch Filtration auf GF/B Unifilterplatten mit einem Packard Ernter entfernt. Die Filter wurden viermal mit eiskaltem TAB (insgesamt 1,2 ml Puffer) gewaschen. Die Platten wurden über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, und die gebundene Radioaktivität wurde mit einem Packard TopCount nach der Zugabe von 45 μl MICROSCINT O pro Vertiefung gemessen.
Menschliche Hirnmembranen:
Menschliche Hirnmembranen wurden von Analytical Biological Services Inc. erhalten, und die Tests wurden wie für Rattenmembranen beschrieben durchgeführt.
Datenanalyse:
Die Daten wurden mit einem Microsoft Excel Tabellenkakulationsprogramm und GraphPad Prizm Software analysiert und die Leistungsfähigkeit der Verbindungen ist ausgedrückt als der Ki (nM).
Test B: Formalintest:
Der Formalintest ist ein Test, der die Kapazität einer Verbindung zur Hemmung des formalininduzierten nozizeptiven Verhaltens bei Ratten bestimmt (D. Dubuisson et al., Pain 4, 161–174 (1977); H. Wheeler-Aceto et al. Pschopharmacology 104, 35–44 (1991); T.J. Coderre et al., Pain 54, 43–50 (1993)). Bei dem Test wurden zwei bestimmte Phasen der formalininduzierten Verhalten beobachtet. Eine Reaktion der ersten Phase, die durch akute Nozizeption gegenüber der schädlichen Chemikalie (Formalin) verursacht wird, die in die Pfote injiziert wird, tritt zwischen 0 und 5 min ein. Es folgt eine Ruheperiode von 5 bis 15 min nach der Injektion. Nach der Ruheperiode tritt eine Reaktion der zweiten Phase ein, die durch Empfindung der Zentral-Nervenzellen im Dorsalhorn verursacht wird, und zwar nach 15 und sie dauert bis zu 60 min. Die Wahrnehmung der Zentral-Nervenzellen im Rückgrat vergrößert einen schädlichen afferenten Input und bewirkt, dass eine stärkere Sperre auf das Gehirn übertragen wird. Daher zeigt die Hemmung der Reaktion der zweiten Phase einen Zentralmechanismus der Medikamentenwirkung.
Das Verfahren für den Formalintest kann folgendermaßen durchgeführt werden: männliche Ratten werden in einer Plexiglas-Kammer untergebracht und 30 bis 45 min beobachtet, um ihre Grundlinienaktivität zu beobachten. Die Tiere wurden entweder mit Vehikel oder mit verschiedenen Dosen einer Testverbindung vorbehandelt, und sie werden mit Vehikel oder Testverbindung drei Std. vor der Injektion von 0,05 ml sterilem 1% Formalin unter die Dorsalhaut der Hinterpfote dosiert. Die Anzahl der Pfotenzuckungen (Reaktionen) während der ersten Phase (0–5 min) und der zweiten Phase (20–35 min) wird bewertet und aufgezeichnet. Die Zuckreaktion kann mit dem mittleren Wert einer Salzlösungs-Kontrollgruppe verglichen werden und als prozentuale Hemmung berechnet werden. Der ED₅₀ kann aus der Dosis der Verbindung bestimmt werden, die 50% Hemmung der nozizeptiven Reaktion in der Reaktion der ersten oder zweiten Phase erzeugt. Die Reaktionen der ersten Phase können durch Verbindungen, die peripher wirken und durch Verbindungen, die zentral wirken, gehemmt werden. Die Reaktion der zweiten Phase wird durch zentral aktive Verbindungen gehemmt.
Der Student-t-Test kann zur statistischen Analyse zur Bestimmung der Signifikanz der Verbindungseffekte herangezogen werden.
Test C: Neuropathisches Schmerzmodell (Chronische Konstiktionsverletzung):
Die Antihyperalgesie-Eigenschaften einer Verbindung können mit dem Modell der Chronischen Konstriktionsverletzung ("CCI") getestet werden. Der Test ist ein Modell für neuropathischen Schmerz, der mit Nervenverletzungen einhergeht, die direkt aus Trauma und Kompression, oder indirekt aus einem breiten Bereich an Erkrankungen entstehen, wie Infektion, Krebs, metabolische Zustände, Toxine, Ernährungsmängel, immunologische Dysfunktionen, und Veränderungen von Muskeln und Skelett. Bei dem Modell wird eine unilaterale Hyperalgesie in Ratten durch Nervenligation erzeugt. (G.J. Bennett et al., Pain, 33, 87–107 (1988)).
Bei dem Verfahren werden Sprague-Dawley-Ratten (250–350 g) mit Natriumpentobarbital betäubt, und der gewöhnliche Ischiasnerv wird auf der Höhe des mittleren Schenkels durch stumpfe Austrennung durch den Bizeps femoris freigelegt. Ein Schnitt des Nervens (etwa 7 mm) proximal zur Ischias-Dreigabelung wird von Gewebe befreit und an 4 Stellen mit chromiertem Darmnahtmaterial genäht. Das Nahtmaterial wird mit etwa 1 mm Abstand zwischen den Nähten befestigt. Der Schnitt wird in Schichten geschlossen, und die Tiere konnten sich erholen. Thermische Hyperalgesie wird mit dem Pfoten-Rückziehtest (K. Hargreaves et al., Pain 32, 77-88 (1988)) gemessen. Zur Durchführung dieses Tests werden die Tiere an einen erhöhten Glasboden gewöhnt. Eine strahlende Wärmequelle wird auf die mittelplantare Hinterpfote (Ischiasnerv-Territorium) durch den Glasboden gerichtet, wobei 20 sec abgeschaltet wurde, was dabei hilft, Hautverletzung zu verhindern. Die Latenzen für den Rückziehreflex in beiden Hinterpfoten sind aufgezeichnet.
Verletzte Pfoten mit genähten Nerven zeigen kürzere Pfoten-Rückzugslatenzen im Vergleich zu den unverletzten oder vorgetäuscht operierten Pfoten. Die Reaktionen auf die Testverbindungen werden zu verschiedenen Zeiten nach der oralen Gabe bewertet, um den Beginn und die Dauer der Verbindungswirkung zu bestimmen. Bei der Durchführung des Tests erhalten Gruppen von CCI-Ratten entweder Vehikel oder die Testverbindung oral dreimal täglich für 5 Tage. Die Pfotenrückzugslatenzen werden an jedem Tag 10 min vor und 2 oder 3 Std. nach der ersten täglichen Dosis gemessen. Die Verbindungseffizienz ist ausgedrückt als mittlere prozentuale Abnahme der Hyperalgesie, verglichen mit der von mit Vehikel behandelten Tieren, ausgedrückt, und wird folgendermaßen berechnet.
Die Datenanalyse wurde durchgeführt durch den Multiple-Means-Vergleichstest (Dunnetts Test), und die Ergebnisse sind ausgedrückt, und die Verbindungsleistungen sind ausgedrückt als die MED (minimale effiziente Dosis) in mg/kg/Tag, die eine prozentuale (%) Abnahme der Hyperalgesie ergibt, die statistisch signifikant ist.
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus Test A und C für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen. Sind keine Daten in der Tabelle aufgeführt, wurde der Test nicht durchgeführt.
Tabelle 2

Claims

Verbindungen ausgewählt aus: 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoylbenzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, 7-Chlor-4-hydroxy-2-[3-methyl-4-(pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoyl-(3-methyl)benzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, Dimethylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Methylphenylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diethylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diethylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Morpholin-4-carbonsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Methylphenylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diphenylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Pyrrolidin-1-carbonsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Morpholin-4-carbonsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methylphenylester, Methylphenylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methylphenylester, Dimethylcarbaminsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino(4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester, Diethylcarbaminsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester, Morpholin-4-carbonsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester, und 7-Chlor-4-hydroxy-2-[4-ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus: 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoylbenzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, 7-Chlor-4-hydroxy-2-[3-methyl-4-(pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-dimethylcarbamoyl-(3-methyl)benzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, Dimethylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Methylphenylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diethylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diethylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Morpholin-4-carbonsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Methylphenylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Diphenylcarbaminsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Pyrrolidin-1-carbonsäure-3-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)phenylester, Morpholin-4-carbonsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methylphenylester, Methylphenylcarbaminsäure-4-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methylphenylester, Dimethylcarbaminsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester, Diethylcarbaminsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester, Morpholin-4-carbonsäure-5-(7-chlor-4-hydroxy-1,10-dioxo-5,10-dihydro-1H-pyridazino[4,5-b]chinolin-2-ylmethyl)-2-methoxyphenylester, und 7-Chlor-4-hydroxy-2-[4-ethoxycarbonyloyl-3,5-dimethoxybenzyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neuropathischer Schmerzen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine schmerzlindernde Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel.