JPH0495029A - 記憶障害、老化知能障害およびアルツハイマー病の治療のための１，３，７―トリメチルキサンチン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明＆工記憶障害、老化知能障害、Ｓよびアルツハイ
マー病治療用医薬品の製造のための１．３゜７−ドリメ
チルキサンチン誘導体の使用に関する。 更に詳しく言えば、本発明は記憶障害、老化知能障害、
およびアルツハイマー病治療のための医薬品製造に対す
る、１．３．７−トリメチル−８−［３−（４−ジエチ
ルアミノカルボニルピペラジノ）ｆロピル〕キサンチン
およびその生理学上許容しうる酸性７ＦＯ＠の使用に関
するものである。 米国特許第４，５９９．３３８号明細書に、１，３゜７
−ドリメチルー８−［３−（１−ジエチルアミノカルボ
ニルピペラジノ）プロピル〕キサンチンおよびその生理
学上許容しうる酸付加塩が、一方ではその鎮痛特性の理
由で、また他方では精神賦活薬としての理由により、５
０ｑ／ゆ経口の投与量で、片頭痛および無力症の治療に
使用できると記載されている。 本発明者等は、１．３．７−ドリメチルー８−〔ろ−（
４−ジエチルアミノカルボニルピペラジノ）ゾａピル〕
キサンチンおよびその生理学上許容しうる酸性２７０頃
が興味ある性質、とりわけ記憶の獲得および保持を促進
する性質、および抗健忘症性を有することをここに発見
した。これら性質のため、片頭蒲の治療に対して以前に
使用さｎた投薬量よりもはるかに少ない特別な投薬量で
、記憶障害、老化による知能障害、およびアルツＩ・イ
マー病の治療に向けられる医薬品の製造に上記化合物が
使用できるようになつ１こ。 本発明のもう一つの目的に、活性取分として、１．３．
７−ドリメチルー８−［３−（，７１−ジエチルアミノ
カルボニルぎペラジノ）プロピル〕キサンチンあるいは
その生理学上許容しうる塩の一剤、および注射用あるい
は飲用溶液として有利に提供される。 投薬量は、患者の年令および体重、投与法、治療適応症
および付随する処置の性質、に従って変化し、１用量当
り活性成分２から５０１１Ｉｌｉ＋を１日に１回から３
回投与する。 下記の例は本発明ケ説明するものであって、如何なる仕
方においても本発明？制限しない。 下記のあらゆる試験は、活性成分として（特に水溶性が
良いので）式Ｉ： る。 このようにして得られた医薬品組成＊は、経口あるいは
非経口投与とりわけ静脈内投与、に適した剤形で、例え
ば錠剤、楯衣錠、ゼラチン被覆光（Ｉ） の１．３．７−）ジエチル−８−［３−（４−ジエチル
アミノカルボニルピペラジノ）７′′ロビル〕キサンチ
ン塩酸頃ケ使用して行なった。 例１ 記憶獲得と覚えることの速度に及ぼす生成物工の効果 ＧＡＬＥＹ、　ＤσＲＫ工Ｎ、　Ｓ工ＦＡＫ工Ｓ、　Ｋ
ＢＭＰＦおよび、ＴＡＦＦＡＲＤ、　　　Ｂｒａｉｎ　
　Ｂｅｓ、、　　３　４　０　　、　　１　７　１　−
　１　７　１１（１９８５）により記述されたこの使用
手順により次の測定が可能となる： １）覚えることおよび場所の記憶に及ぼす治療効果馨し
ばしば予想できる方法の変法で、自発的変更の測定。 ２）単純空間識別（右−左）（正常動物は約２０回の試
行でマスターする）の獲得速度の＃Ｉ冗。 ３）２４時間後に行なわれた実験中のこの識別の記憶の
評価。 動物 未だ実験に使われたことのない１２から１４週令のＢＡ
ＬＢ／（！株雄マウス５０匹ヲ便用した。これらのマウ
スを空調した動物実験室（２）℃）内の１１６１　ｋの
ケージに保ち、１２時間の人工明／暗サイクル（０８０
０〜２０００時間）を与えた。 装置 これは灰色のＰ１θｘｉｇｌａｓからつくられた丁字形
の迷路である。その中央通路および二つの到達アームは
長さ３５ＣＷＬ、幅１０函、冒さ２５ｃｔｐｔの寸法を
もつ。出発室（Ｉ　Ｑｘ　１２ｃｒｎＨ１中央通路から
ギロチンデートにより隔てられている。各アームへの入
口にもｒ−トを設けである。 操作手順 慣習化 実際の実験は、１０分間の２回慣習化セツション（自由
探検なし、１セツション／日）の後で行なう。 空間識別の自発的変更と記憶獲得 これら２回の試行をその翌日に中断することなく行なう
。最初の６回の実験中、食物を二つのアームの端に配置
する。各実験中、動物を出発室に３０秒間（実験と実験
の間の時間）＃〈。中央通路に通じるデートｖ開き、動
物が二つのアーム（６０秒間閉じた１筐にしておく）の
間を選べるようにする。正常な動物は、底功する選択（
ｆ更の約６５％）を交互に選ぶことが分かる。７′番目
の実験から始めて、食物を一つのアーム（常に同いたア
ームに５回行く、基準）この試行ケ続ける。 空間識別の保持 これは２４時間後に、記憶獲得と同じ条件下で行なう。 動物が再び５匹のうち５の基準に達するまでこの試行ｔ
ｖｃげる。 群 ５０匹の動物を１０匹からなる５群に分けた。 一対照一対照（感型せず） 一溶媒一溶媒（同条件下で７％ＮａＣ１Ｏ，１ｄ／１０
ｙ） 一薬物一薬物（各試行の６０分前に生成物工を注射：０
．０６２５−０．２５−１１１５１／１Ｋｇ’＆腹腔内
投与） （Ｂ）　　＃＠果 ｌ）自発的変更 ５群の結果ン第１図に要約する。最小用量（Ｄｉ：０．
０６２５１ｗ／ゆ）で変更百分率が５９．０士３．１優
から７２．０±５．６％に向上している。 ２）空１′Ｓ７］、ｉｌｌ！別の獲得 結果ン第２図に要約する。０．０６２５　ａａ／ｋｑ（
Ｄｌ）の投薬量で投与すると、生匠物工に試行回数を基
準値に非常に有意に減少させることが分かる。生匠物工
は獲得速度を用量依存的に改善する。用量Ｄ１は、用量
Ｄ２および用ｔＤ３よりも高い獲得速盆を与える。 ３）空間識別の保持 結果Ｙ第６図に要約する。０．０６２５■／ゆの投薬量
でこの生成物は、試行回数を非常に有意に基準に１で微
少させる。これはより高い投薬量に対して起こらない。 この場合もまた用量依存型の促進効果があり、用量Ｄ１
は、Ｄ２およびＤ６より有意に迅速に基準に到達させる
。 ４）結論 各試行の３０分前に、生成物工ＶＵ腔内投与すると、自
発的に更、獲得、および２４時間後の空間識別の保持か
同上する（丁字形迷路で実験ン行なう）。これらの促進
効果は、操作手順で用いた最低投与量（０，０６２５１
Ｗ／ｋＴ７）では観察されるが、二つの高投薬量（０，
０２５ｑ／ゆおよび１萄／ゆ）では観察されない。 例２ 記憶現象の保持に及ぼす生成物工の効果１）ラットにお
ける受動的回避の調整の研究Ａ）方法論 この試験においては、ラットが大きい白い区画および小
さい黒い区画を５分間自由に探検できる。 各区画で費した時間を記録し、また白い区画の中に屏放
されたラットが、最初黒い区画の中に行く１でに要した
時間量も記録する。次に各ラツ）Ｙ黒い区画円に捉え、
足に電気ショックを与える（これは回避できない）。１
分波ラットは更に５分間の試行を受ける。この試行では
ラットが白区画または黒区画のいずれの中にも自由に行
けるようになっている。黒い区画の中に行く１でに要し
た時間および黒い区画の中に留１つた時間ン記録する。 矢にこの受動的回避の応答の記憶定着ｔ４８時間後全ラ
ットについて試験する。 生成物工を下記投薬量（塩基として表示）で試験した：
　０．０６２５．０．２５．１および４呻／に＋７゜対
照ラットには蒸留水を与えた。すべての注射は獲得セツ
ションの６０分前に腹腔内投与し、記憶定着試験は４８
時間後に行なった。各投薬量に対し１０匹のラットヲ用
いた。 Ｂ）結果 もし黒の区画に行く前に要した時間を考慮するならば、
対照動物は４８時間後に行なわれた試験の間に定着がな
かったことが分かる、しかし、全体として投薬動物群は
記憶の定着を示した。 すべての群に対するデータを分析したところ、ショック
を与える前の状況と比べて、動物が４８時間後黒区画で
費した時間は有意罠短かかったが、生成物×試行の相関
は取るに足らぬ意味でしかない。対照群および０．０６
２５　ｍｙ／に９群のデータだけを分析した場合には、
生成物×試行の相関は統計学的に有意であった。 ２）行動および関連記憶 Ａ）方法論 この試＃！に？いては、ラットか砂糖菓子ケ褒美にもら
うので、ラットに餌を与えなかった。訓練開始前に、ラ
ットにこの砂糖菓子ケ馴れさせるため、５日間にわたり
ラットにケージ内でこの食物ケ与えた。 各試行において、九つの可Ｎ’ｔな孔のうち反対側の三
つの孔にこの砂糖菓子を置いた。ラットの仕事は菓子を
入れた孔にやって米て、食物ケ叡り、喰べ、いったん孔
から菓子を取り出してし１つたたらばその孔へ戻らない
ことである。毎日抄機菓子を入れて置く孔に同じなので
、従って菓子を置いてない孔にやって米ることは関連記
憶の錯誤を示す。既に食物を取り出して喰べてし１つた
孔にまたやって来ることは、この実験における行動記憶
の錯誤を示す。実行すべき仕事（三つのう１い食物を取
り出して喰べる）を仕上げるために要した時間、ならひ
になされた錯誤の回数と性質によりパフォーマンスを分
析する。１日につき１回の試行ケ行なった。動物が基準
（仕事ケ６０秒未満で実行し、三つの砂糖菓子を取って
喰べ、−回より多い錯誤を犯さない）を満したとぎ、そ
れらをケージ内で安静にさせてから、その７日後もう一
回試験にかげる。６週間後に記憶定着ケ試験する。 雄Ｌ１ｓｔθｒラットヲ用いた。その１０匹を次の群の
各々に割当てた：対照（水）；生成物■（０，０６２５
岬／に９．０．２５′ＭＩｉ／′に９．１睨／ゆ。 および４１１！ｉ＋／ゆ；すべての投薬量は塩基として
表わした）。各日試験の６０分前に生成物工を腹腔内注
射により投与した。 Ｂ）結果 動物全部に仕事をするよう覚えさせた。全体として生成
物工は、仕事ケ実行するために要する時間乞有意に変化
させなかった。 全体として、ラットを７日の間隔をおいた後で再び試験
したとき、ラットが仕事Ｙ実行するのに有意に多くの時
間を要した。 生成物工に犯した誤りの数に対し全体的に効果を示さな
かつ１こ。 これら群は７日目に犯した誤りの総数に差かあつた。こ
の場合、０．０６２５Ｉ１１９／ゆ＃に犯した誤りの総
数が対照群よりも有意に少なかった。この記憶定着試験
でなされた誤りの異なる型を分析したところ、０．０６
２５■／ｋＩ？群は犯した冬型の誤りが少なく、また関
連記憶の錯誤に対する差は統計学的意味に近いことが分
かった。 ３）結論 この実験に選ばれた仕事は、異なる型の記憶を測定する
。生底物工は、試行の間に４８時間という長い遅れを用
いたときでさえ、長期の常習性に対し効果をもたないこ
とは明らかである。 褒美を与えて仕事を覚えさせる場合、生改物工は覚え込
みを抑制する傾向を示した（特に、最低投薬量において
）。しかし、１週間後の記憶定着に対する試験では、最
低用量（０，０６２５岬／ｍ）が犯した錯誤数（ｔ＃に
関連記憶錯誤）を有意に減少させた。これはこの仕事の
長期記憶定着にＳける改善を示すものである。同じ投薬
量で受動的回避反応の長期（４８時間）定着が改善され
た。従って、生底物工は報酬付きの仕ｌＩおよび懲罰付
きの仕事両方の長期記憶定着を改善すると結論できる。 例３ 生放　工の　健亡症作 １）マウスの受動的回避試験において、スコポラミンに
より誘発した健忘症に及ぼす生成物Ｉの効果 Ａ）方法論 １群当りの平均体重２４．＆から２７．？’ｒ有するＮ
、　Ｍ、　Ｒ，１０株の雄マウスについてこの試験馨実
施した。 生成物工：蒸留水＠液として、 ビラセタム（標準生成物）：蒸留水溶液として、スコポ
ラミン臭化水素酸＠　：　０．９％ＮａＣ’ｌ溶液中の
溶液として。 すべての実験を人工光の中で室温（２０〜２１℃）にお
いて行なった。ＬＥＮＥＧＲＥＡ、等、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ。 Ｂｉｏｃｈｅ＆　　Ｂｅｈａｒ、、　　　２９．　６２
５−６２９（１９８８）の技術に準じた試験を次のよう
に実施した。 三区画をもつ箱の照明した区画（１０Ｘ１０Ｘ２９Ｃｔ
Ｕ）の中に１匹のマウスケ入ｌた。このマウスが、より
大きい寸法（１９，５ｘ１６．５Ｘ２９ｃｒｒＬ）の暗
い区画に通じる通路を４本の足全部で通溝したとき、マ
ウスが照明した区画に戻る萱で僅かな電気ショック（０
，３５ｍＡ　）を受ける。そのマウスを照明区画から直
ちに取り除＜（８１）。そのマウス７２４時間後この系
に再び導入したとぎ（Ｓ２）、マウスは暗い区画に入る
ことを回避する。暗い区画に入ることに要した時間を１
８０秒まで測る。 Ｓｌの６０分前にスコポラミン

【１■／ｌＫ９】を腹腔
内注射すると、記憶が減退する。これをセツションＳ２
でマウスカ暗い区画中に入るために要した時間により測
る。 この健忘症をエビラセタムのようなヌートロピック剤に
より軽減される。ＳＣＨ工ＮＤＩＪＲσ０等、　Ｄｒｕ
ｇＤｅｖ、Ｒｅｓ、、４．５６７−５７６、（１９８４
）参照。各群１８匹の動＊Ｖ用いて研究した。この実験
はめくらで行なった。 生ａ：物工馨次の投薬量で調べた。０．２５　、１．４
および１６Ｈｉ／１Ｋｇ（第一実験）および０．０６２
５゜０．１２５．０．２５および０．５　ｑ　／ゆ（第
二実験）を８１の６０分前に経口投与した。 ビラセタム（２［］Ａ８ｗＱ／ゆ経口）は、同じ実験条
件下で投与し、二つの実験におけろ標準化合物として用
いた。 Ｂ）結果 これらの実験条件下で、生収物工は０−［］　６２５ｗ
Ｉ／ｋｌ））ら０．５ｗｌ１／ｋｐに及ぶ投薬量ニオイ
て、スコポラミンにより誘発された健忘症と有意に拮抗
した。より高い投薬量（１，４＃１ｇ／Ｉ＃および１６
■／ｍ）においては、有意な効果が見られなり・つた。 従って、これらの結果により、生成物工は広範囲の投薬
ｊｋにわたり、抗健忘症活性ヶもつと結論できる。 ２）マウスの受動的回避試験におけるジアゼパムまたに
電気ショック誘発健忘症に及ぼす生ｆ！ｉ、物工の効果 Ａ）方法論 用いた操作条件および試験は上記（１）　−Ａ参照）と
同一であるが、ここでは健忘症をスコポラミンにより誘
発するのでになく、 アラビアゴムの５％懸濁液中の分散液として用いたジア
ゼパム 〔この場合、Ｓｌの３０分前にジアゼパム（１Ｎｑ／ｋ
ｇ）の腹腔内注射により記憶を減退させる。 これ＆エセッションｓ２において、マウスカ暗い区画に
行くために要した時間により測る。この健忘症は、ピラ
セタムのようなヌートロピック剤により軽減される。Ｓ
ＣＥ［ＩＮＤＬＥＲσ−＋　ＤｒｕｇＤｅｖ、　Ｒｅｓ
、、４，５６７−５７６、（１９８４）参照。 各群１８匹の動物で研究した。実験はめくらで行なった
。 生成物工は次の投薬量： ０−０３）２．０．０６２５，０．１２５および０．２
５■／ユヲ、Ｓｌの６０分前に経口投与することによｒ
）調べた。 ビラセタムは同じ実験条件下で投与しく２０！８■／ユ
、経口）、標準化合物として使用した〕により誘発させ
るか、あるいは 電気ショック九より、 〔この場合、８１直後に与えた電気ショック（矩形波電
流、０．４秒、５ＱｍＡ、５０ｆｂ、σｇＯ１３ａｓｉ
ｌｅショック発生器に接続した一時的電極による）によ
り記憶χ減退させる。これはセツションＳ２において、
マウスカ暗い区画に行くために要した時間により測る。 この健忘症は、ビラセタムのようなヌートロピック剤に
Ｊ’）軽減される。ＢＡＮＦ工等、　Ｊ、Ｐｎａｒｍａ
ｃｏｌ、Ｍｅｔｈ、、　８゜２５５−２６３．（１９８
２）参照。 各群１８匹の動物を用いる。実験はめくらで行なう。 生成物工は、次の投薬量： ０．０３）２．０．０６２５，０．１２５および（：Ｊ
、２５　ｑ　／ｍ　ｘ、Ｓｌの６０分前に経口投与する
ことにより調べた。 ビラセタム（２０ｄ８ｗｇ／曙、経口）は、同じ実験条
件下で投与し、標準化合物として使用した〕 誘発させ１こ。 Ｂ）結果 上記操作条件下で、生匠物工は、 ジアゼパムの健忘症誘発効果と、試験した最高投薬量（
［１，２５ＷＩｇ／ゆ）に対し９７冬の拮抗で用ｆ依存
的に拮抗し、 電気ショックの健忘症誘発効果とに、どんなショック量
でも拮抗しなかった。 ビラセタム（２０４８１ｍ１７／四経口）に、同じ実験
条件下で、ジアゼパムの健忘症誘発効果とは８９％、ま
た電気ショックのそれとは８６％拮抗した。 ３）マウスの受動的回避試験において、スコポラミン誘
発健忘症に及ぼす生成物工の１回および反復投与の効果 Ａ）方法論 この試験に、一方では急性治療、他方では慢性治療にお
ける生広物工の効果を示すもので、１群当り平均体重２
５．？から２６．Ｖを有するＮ、　Ｍ、　Ｒ，■。 株の雄マウスについテ行すつＴこ。 用いた操作条件？よび試験は前記のそれ（１）−Ａ参照
）と同一である。 用いた生放物工の投薬量に次の通りである：１回投与＝
４日目の覚えの試行（Ｓｌ）の６０分前に、０．０３）
２１ＩＩ１７／′に９ケ投与。第１８目から６日目箇で
、動物は１日に２ 回蒸留水を受けた（０９００および １６００時間）。 反復投与＝４日口の８１の６０分前に、０．０３）２１
１９／ゆおよび０．２５■／ゆを１日２回（０９００お
よび１６００時間）３日 にわたり投与。 ビラセタム（２０４８ｍ？／ｋｌｉ＋　））！、同じ実
験条件下で１回だけ投与し、標準化合物として使用した
。 Ｂ）結果 上記実験条件下で、試験された二つの投薬量において、
１回だけ投与した生匠物工は、スコポラミン誘発健忘症
に対し明らかに拮抗した（　０．０３）２ｑ／にの投薬
量で拮抗８７％。 ０−２５ｑ／ゆでを工９１僑）。 同じ投薬量で４日間にわたり反復投与したところ、同じ
実験条件下でスコポラミン誘発健忘症に対し一層顕著な
拮抗ケ示した（それぞれ、９６％および１０６％）。１
回投与と反復投与との間の違いに、Ｄ、２５断／に９の
投薬量で有意であった。 これらの結果によると、生底物工の反復投与は、単一投
与後に観察された抗健忘症効果の減衰を誘発せず、 その抗健忘症効果を強化する と結論できる。 しかし、最低用量における反復投与後の健忘症の拮抗は
、最高ではなくまた標準化合物（ピラセタム）によって
得られた拮抗より低く留１つているので、この強化は余
り顕著ではない。 ４）生取物工の抗健忘症効果の特異性の研究上記試験に
７１０えて、自発的運動性活動に及ぼすスコポラミン（
ＩＭｇ／に９腹腔内）の効果との可能な相互作用および
４−プレート試験（不安緩除行動）ＶＣおけるジアゼパ
ム（ＩＭｇ／ゆ腹腔内）の効果とのｏｆ能な相互作用ケ
評価するため、生放物工をＮ、　Ｍ、　Ｒ，工０株雄マ
ウスへの経口投与後に調べた。 用いた投薬ｔげ０．２５　ｑ　／ゆであり、これを試験
の６０分前Ｋ（即ち、スコポラミン１だにジアゼパムの
腹腔内注射の３０分前）投五した。これは、受動回避試
験（１，２）においてスコポラミンま′ｒ−はジアゼパ
ムにより誘発され定健忘症に対して拮抗する生放物工の
最高投薬量である。 得られた結果は、 行艶／メートルで表わしたスコポラミン誘発運動過多の
拮抗欠如 ４−プレート試験で懲罰された行動の、ジアゼパム誘発
非遮断の拮抗欠如 を示す。 これらの結果は、生放物工の抗健忘症効果が、これら二
つの健忘症誘発剤の特別な性質と結び付かず、低投薬量
での生成物工の抗健忘症作用の特異性ケ結論づけること
を可能にすることに確証を与えるものである。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第６図は記憶についてのテト結果を
示すグラフである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として、１，３，７−トリメチル−８−
   〔３−（４−ジエチルアミノカルボニルピペラジノ）プ
   ロピル〕キサンチン、あるいはその生理学上許容しうる
   酸付加塩の一つを含有する、記憶障害、老化知能障害、
   アルツハイマー病治療用医薬品組成物。
2. （２）活性成分として、１，３，７−トリメチル−８−
   〔３−（４−ジエチルアミノカルボニルピペラジノ）プ
   ロピル〕キサンチン塩酸塩を含有する、記憶障害、老化
   知能障害、およびアルツハイマー病治療用、請求項第（
   １）項記載の医薬品組成物。
3. （３）２から５０ｍｇの活性成分を、適当な製薬賦形剤
   との混合物として、あるいは賦形剤と一緒に、含有する
   、請求項第（１）項および第（２）項記載の医薬品組成
   物。