DE2616491A1 - Arzneimittel mit hemmender wirkung auf die agglutination der blutplaettchen - Google Patents
Arzneimittel mit hemmender wirkung auf die agglutination der blutplaettchenInfo
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-
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Description
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das die Agglutination der Blutplättchen hemmt und dadurch gekennzeichnet
ist, daß es als Wirkstoff eine Kombination von (2-Chlorbenzyl )-4,5,6, 7~tetrahydrothieno<A3, 2-c/pyridin
(oder Ticlopidin) und Acetylsalicylsäure (oder Aspirin) enthält, wobei die Bestandteile der Kombination im
freien Zustand oder in Form von pharmakologisch unbedenklichen Salzen vorliegen.
(2-Chlorbenzyl)-4,5 ,6, 7-tetrahydrothieno/"3, 2-q/pyridin
wird von der Anmelderin in der französischen Patentanmeldung
73 03 503 beschrieben. Es hat die folgende Formel:
Diese Verbindung sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze haben interessante pharmakologische Eigenschaften,
nämlich eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen.
609845/0936
Acetylsalizylsäure und ihre ungiftigen Salze sind seit
langem wegen ihrer analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Eigenschaften bekannt. Vor kurzem
wurde gefunden, daß die Acetylsalicylsäure in der Lage ist, die Agglutination der Blutplättchen durch Hemmung
zu modifizieren. Dies ermöglicht die Vermeidung der Bildung von Zusammenballungen der Blutplättchen, die der
Ursprung von Thrombosen der Arterien sind.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß (2-ChlorbenzyU-4,5,6,
7-tetrahydrothieno/"3,2-c/pyridin in Gegenwart
von Acetylsalicylsäure eine sowohl qualitativ als auch quantitativ bedeutend höhere hämodynamische Wirkung
ausübt. Diese Wirkung wurde in pharmakologischen und klinischen Untersuchungen nachgewiesen, über, die nachstehend
ebenso wie über die toxikologische Untersuchung berichtet wird.
Diese Untersuchung erstreckt sich über
1) die akute Toxizität von Ticlopidin, Aspirin und
der Kombination gemäß der Erfindung. Die DL,-q/72 Std.
betrug bei der weißen Maus vom Swiss-Stamm 2,3 g/kg für Tieclopidin, 1,1 g/kg für Acetylsalicylsäure und
1,8 g/kg für die Kombination gemäß der Erfindung im Verhältnis von 1 g Ticlopidin pro 2 g Aspirin. Die
DL^/72 Std. betrug bei der weißen Ratte vom Wistar-Stamm
mehr als 4 g/kg für Ticlopidin, 1,5 g/kg für Acetylsalicylsäure und 2,7 g/kg für die Kombination
gemäß der Erfindung im Verhältnis von 1 g Ticlopidin pro 2 g Aspirin.
2) Chronische Toxizität
3) Verzögerte Toxizität
4) Örtliche und allgemeine Verträglichkeit
609845/0936
Es konnte festgestellt werden, daß das Arzneimittel ge- I
maß der Erfindung unter den Bedingungen der tierexperi- j mentellen Untersuchungen sowohl oral als auch parenteral
und rektal gut vertragen wird, ohne örtliche oder allge- \
meine Unverträglichkeitsreaktionen hervorzurufen. Ebenso j ergab die Untersuchung der akuten Toxizität des Arzneimittels
keinerlei Anzeichen eines Toxizitäts-Synergismus sondern im Gegenteil eine Verringerung der DL^q.
II) PharmakoloqJ5che Untersuchungen I
Diese Untersuchung erstreckte sich auf die agglutinations-!·
hemmenden Wirkungen des Arzneimittels gemäß der Erfindung;
1) Versuchsdurchführung ;
Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht von nicht :
i mehr als 400 g läßt man seit dem Vorabend fasten, worauf
sie mit Äthyläther leicht anästhesiert werden. Eine Halsvene wird nach dem Einschneiden des Felles und Aufschnei- :
den des Subkutangewebes bloßgelegt. Die Punktion der Vene wird mit Hilfe einer 5 ml-Spritze vom Typ Piastipak B.D. j
vorgenommen, die mit einer Nadel BD 19 G 1 1/4 versehen j ist und 0,32 ml einer Natriumcitratlösung enthält. Das
Blut wird aufgefangen, bis die 3 ml-Marke erreicht ist.
Die Vermischung wird durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Kippen der Spritze um 180° vorgenommen, worauf das mit
Natriurncitrat versetzte Blut unmittelbar in ein Hämolysen-1 rohr aus Polyäthylen oder mit Silicon beschichtetem Glas
überführt wird. Eine erste Zentrifugierung bei 100 g wird ! 30 Minuten vorgenommen. Hierbei wird ein an Blutplättchen ' reiches Plasma (P.R.p.) erhalten, von dem ein Teil entnommen wird. Eine zweite Zentrifugierung bei 600 g wird
20 Minuten vorgenommen. Sie ermöglicht die Gewinnung eines1 Plasmas, das arm an Blutplättchen ist (P.P.P).
Blut wird aufgefangen, bis die 3 ml-Marke erreicht ist.
Die Vermischung wird durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Kippen der Spritze um 180° vorgenommen, worauf das mit
Natriurncitrat versetzte Blut unmittelbar in ein Hämolysen-1 rohr aus Polyäthylen oder mit Silicon beschichtetem Glas
überführt wird. Eine erste Zentrifugierung bei 100 g wird ! 30 Minuten vorgenommen. Hierbei wird ein an Blutplättchen ' reiches Plasma (P.R.p.) erhalten, von dem ein Teil entnommen wird. Eine zweite Zentrifugierung bei 600 g wird
20 Minuten vorgenommen. Sie ermöglicht die Gewinnung eines1 Plasmas, das arm an Blutplättchen ist (P.P.P).
Die Konzentrationen der Blutplättchen in P.R.P. und P,P.P.
werden mit Hilfe einer Coulter-Apparatur bestimmt. Ein
60984B/093ö
26164.1
entsprechendes ,Gemisch der beiden Plasmen ermöglicht die '■
Bildung eines Plasmas, das 600000 _+ 20000 BlutplMttchen :
3
pro mm enthält. Das in dieser Weise gebildete Plasma wurde bei allen Agglutinationsmessungen verwendet.
pro mm enthält. Das in dieser Weise gebildete Plasma wurde bei allen Agglutinationsmessungen verwendet.
1.1. Messung der Agglutination der Blutplättchen mit
Hilfe von Adenosindiphosphat
i
Plasma I
Man gibt 0,4 ml/in ein mit Silicon beschichtetes Reagens-1
glas, das mit einem ebenfalls mit Silicon beschichteten j stabförmigen Magnetrührer versehen ist. Das Glas wird in
einen Agglutinationsmesser vom Bryston-Typ eingeführt, der mit einer Vorrichtung verbunden ist, die die Registrierung
der Änderungen der optischen Dichte ermöglicht.
Das thermostatisierte Bad des Agglutinationsmessers wird j
bei 370C gehalten und der Magnetrührer auf 1100 Touren/'
Minute eingestellt. Man wartet, bis die Grundlinie, die j die Transmission des Plasmas darstellt, einen stabilen
Wert erreicht hat, und gibt dann 0,05 ml einer Lösung zu, die 10 IiMo 1 Adenosindiphosphat enthält. Die Agglutination
der Blutplättchen bewirkt nun eine Steigerung der ι Lichtdurchlässigkeit. Ihr folgt eine Verringerung während'
der Phase der Desagglutination. Die maximale Änderung j der aufgezeichneten optischen Dichte kennzeichnet hierbeij
die Intensität der Agglutination. j
1.2. Messung der Agglutination der Blutplättchen mit Hilfe von Kollagen ■
Die Messung wird in der gleichen Weise, wie vorstehend ; beschrieben, vorgenommen, wobei jedoch an Stelle der
ADP-Lösung 0,05 ml einer Suspension (E. „n = 0,27) von
Kollagen (Extrakt von Rindersehnen) zugesetzt werden.
Die eintretende Agglutination ist durch den Wert der |
Anfangsgeschwindigkeit der Erscheinung, gemessen durch :
die in A D.O./Min. ausgedrückte Steigung am Anfang der ;
Kurve.
B0984 5/0936
•26164,1
2) Ergebnisse '
2.1. Agglutination durch Kollagen (Anfangsgeschwindigkeit
der Agglutination Δ, p.p./Mjn.)
Drei Reihen von Tieren werden verwendet, wobei jede Gruppe aus 20 Ratten besteht. Die erste Gruppe erhält
durch die Magensonde 100 mg/kg Ticlopidin. Die zweite
Gruppe erhält unter den gleichen Versuchsbedingungen 100 mg/kg Acetylsalicylsäure. Die dritte Gruppe erhält
in der gleichen Weise 100 mg Ticlopidin * und 100 mg Acetylsalicylsäure pro kg. Die erhaltenen Versuchsergebnisse
sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
609845/0936
Behandlung
Geschwindigkeit vor Behandlung (Kontrolle) Nach der Behandlung
Stunde
Stunden
Stunden
Geschwin- H%* Geschwin- H%* Geschwin- H%*
digkeit digkeit digkeit
digkeit digkeit digkeit
4 Stunden
Geschwindigkeit H%*
Geschwindigkeit H%*
Ticlopidin
ο Acetylsalicyl-CD säure
oo
CD CT)
Ticlopidin Acetylsalicyl-
säure
0,150
0,170
0,160
0,110 26,7 0,005 96,7 0,008 94,5 0,015 90,0
0,035 74,9 0,008 95,3 0,015 89,4 0,030 82,4
0,003 98,1 0,002 98,8 0,003 98,1 0,005 96,9
Ή% = prozentuale Hemmung
26164.1
2.2. Agglutination mit ADP ( ΔDOmax = maximale Aggluti- I
λ i
nation) ι
Die Versuchsdurchführung ist die gleiche wie bei dem vorstehend
beschriebenen Versuch. Die Gruppe I erhält durch die Magensonde 100 mg Ticlopidin /kg, die Gruppe II
100 mg/kg Acetylsalicylsäure und die Gruppe III 100 mg Ticlopidin + 100 mg Acetylsalicylsäure/kg.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II genannt. Sie zeigen, daß ohne Rücksicht darauf, welche
Methode zur Messung der Agglutination der Blutplättchen angewandt wird (mit ADP oder Kollagen), das Arzneimittel
gemäß der Erfindung im Verhältnis zu seinen Bestandteilen in verstärktem Maße die Agglutination der Blutplättchen j
hemmt. Dieser Synergismus zeigt sich hauptsächlich in den
Dosen, die bei den vorstehend beschriebenen Versuchen j verwendet wurden, und in einer Verlängerung der agglu- '.
tinationshemmenden Wirkungen. Die agglutinationshemmenden Wirkungen sind größer als die Summe der Wirkung von '
Ticlopidin allein und derjenigen von Acetylsalicylsäure j allein. · !
B0984 5/0936
Behandlung
Vor der Behandlung
ΔϋΟ max (Kontrolle) Nach der Behandlung
Stunde
ÄDOmax Ho/
Stunden Δ DO max H %
3 Stunden Δ DO max H %
4 Stunden
Δ DO max
H %
Ticlopidin
CD CD CO
ο-; säure
0,165
0,115 30,5
0,080
51,5
0,090·
0,120
•27,3
Acetylsalicyl-
0,185
Ο,ίδΟ
2,7
0,190 -2,7
0,178
3,8
0,183
1,1
Ticlopidin + Acetylsalicylsaure
0,170
0,070 58,8
ο,οβο
64,7
0,0β5
61,8
0,080
52,9
26164n1
Die bei den Tierversuchen im Laboratorium erhaltenen Ergebnisse ermöglichten die Durchführung von Versuchen
an Menschen mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung.
1) Versuchsdurchführung
1.1. Messung der Agglutination der Blutplättchen
1.1.1. Prinzip
Die Methode besteht darin die Agglutination der Blutplättchen in vitro in Gegenwart verschiedener Agglutinationsmittel
zu messen.
1.1.2. Entnahme der Blutproben
Das Blut wird aus der Vene durch freien Ausfluß mit Hilfe einer Nadel entnommen. Die Verwendung einer Spritze wird
vermieden. Das Blut wird in einem Kunststoffröhrchen auf 3,8% gegen Natriumeitrat aufgefangen.
1.1.3. Bildung eines Gemisches mit optimaler Konzentration an Blutplättchen
Das Elut wird 10 Minuten mit 1500 UpM zentrifugiert. Der
Überstand wird mit einem nicht benetzbaren Material dekantiert. Das in dieser Weise erhaltene Sediment wird
erneut 30 Minuten bei 3000 UpM zentrifugiert, wobei ein
an Blutplättchen armes Serum (P.P.P.) erhalten wird.
Im Überstand der ersten Zentrifugation werden die Blutplättchen
gezählt. Mit Hilfe des am Blutplättchen armen Serums wird der Überstand so verdünnt, daß ein Serum, das ,
200 000 bis 300 000 Blutplättchen/mm3 enthält, erhalten j
wird. Dieses Gemisch stellt das an Blutplättchen reiche ! Serum dar (P.R.P.).
609845/0936
26164q1
1.1.4. Messung der Agglutination
Die Messung erfolgt in einem Agglutinationsmesser (Photometer, dessen thermostatisch bei 37°C gehaltene
Cuvetten einen Magnetrührstab enthalten, der mit konstanter Geschwindigkeit (1100 U/Min.) bewegt wird.
Auf Grund der Unterschiede in der optischen Dichte, die von einem Serum zum anderen beobachtet werden, muß das
Photometer zwischen zwei Standards geeicht werden: Der eine wird erhalten, indem in eine Cuvette, die einen
Magnetstabrührer enthält, 0,3 ml des an Blutplättchen reichen Serums gegeben werden, dem ein Puffervolumen
zugesetzt wird, das dem Volumen der Lösung entspricht, die das Agglutinationsmittel enthalten. Der andere wird
mit 0,3 ml Serum, das an Blutplättchen arm ist und dem ein gleiches Puffervolumen zugesetzt wird, erhalten.
Die Messung wird unter Verwendung einer Cuvette vorgenommen, die 0,3ml Serum enthält, das an Blutplättchen
reich ist und auf 37°C gebracht worden ist, und dem die Lösung des Agglutinationsmittels zugesetzt wird. Gewisse
Forscher verwenden ein Lösungsvolumen, das das Agglutinationsmittel in 0,1 ml enthält. Andere verwenden ein
viel kleineres Volumen.
1.1.5. Die verwendeten Agglutinationsmittel
a) ADP (Adenosinphosphat)
ADP ist ein physiologischer Vermittler, der bei der Agglutination der Blutplättchen eine Rolle spielt.
b) Kollagen
Kollagen, das von Kalbssehnen extrahiert wird, wird im gefriergetrockneten Zustand geliefert. Nach der Rehydra—
tisierung hält es sich etwa 2 Monate. Es wird im Augenblick des Gebrauchs verdünnt und bei 37°C während einer
Zeit, die für jede Charge verschieden ist, inkubiert.
60984 5/0936
1.1.6. Auswertung der erhaltenen Kurven
a) Adenosindiphosphat
Das Adenosindiphosphat wird in verschiedenen Konzentrationen verwendet. Bei niedrigen Konzentrationen (0,1 bis
IajMoI) bewirkt ADP eine reversible Agglomeration. Bei
mittleren Konzentrationen (1 bis 3 uMol) ist eine Agglutination, die vom zugesetzten Adenosindiphosphat (exogenes ADP) hervorgerufen wird, mit anschließender teilweiser Desagglutination und sekundärer erneuter Agglutination zu beobachten. Die letztere ist auf freiwerdendes
ADP zurückzuführen, das in den Blutplättchen enthalten ι ist (endogenes ADP): Dies ist die Erscheinung der ί "double vague" (Doppelwelle). Bei starken Konzentrationen1 von Adenosindiphosphat (3 bis 10 uMol) ist eine einzige !
IajMoI) bewirkt ADP eine reversible Agglomeration. Bei
mittleren Konzentrationen (1 bis 3 uMol) ist eine Agglutination, die vom zugesetzten Adenosindiphosphat (exogenes ADP) hervorgerufen wird, mit anschließender teilweiser Desagglutination und sekundärer erneuter Agglutination zu beobachten. Die letztere ist auf freiwerdendes
ADP zurückzuführen, das in den Blutplättchen enthalten ι ist (endogenes ADP): Dies ist die Erscheinung der ί "double vague" (Doppelwelle). Bei starken Konzentrationen1 von Adenosindiphosphat (3 bis 10 uMol) ist eine einzige !
/ ι
Agglutinationswelle festzustellen, während die beiden I
vorhergehenden Erscheinungen vermischt sind.
In der Praxis werden systematisch mehrere Konzentrationen,
von Adenosindiphosphat hergestellt (0,5 - 1 - 2 - 5 -10
uMol). Die Erscheinung wird durch die maximale Durchlässigkeit gekennzeichnet, die im Verlauf der Agglutination erhalten wird. Die Apparatur wird so geregelt, daß
100% dem an Blutplättchen armen Serum und 0% dem an
Blutplättchen reichen Serum entsprechen.
uMol). Die Erscheinung wird durch die maximale Durchlässigkeit gekennzeichnet, die im Verlauf der Agglutination erhalten wird. Die Apparatur wird so geregelt, daß
100% dem an Blutplättchen armen Serum und 0% dem an
Blutplättchen reichen Serum entsprechen.
I b) Kollagen |
Kollagen wird in einer einzigen Konzentration verwendet. |
Hierbei gibt es eine Latenzphase, die sich bei der Agglu-I
tination einstellt. Anschließend geben die Blutplättchen i das Adenosindiphosphat frei und rufen Agglutination der !
Blutplättchen hervor. Gemessen werden:
Θ. (Min.) = Latenzzeit bei Agglutination '
©~ (Min.) = Zeit bei halber Agglutination :
λ. = prozentuale maximale Agglutination ι
60984 5/0936
1.2. Versuchsbericht
Der Patient A. erhielt zweimal täglich während einer Dauer von 7 aufeinanderfolgenden Tagen 2 Tabletten mit
250 mg Acetylsalicylsäure. In der folgenden Woche er- , hielt er täglich während einer Dauer von sieben aufeinanderfolgenden
Tagen das Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Tabletten mit je 250 mg Acetylsalicylsäure
und 125 mg Ticlopidin . Dies bedeutet, daß der Patient A. während der ersten Woche täglich 1 g Acetylsalicylsäure
und während der zweiten Behandlungswoche täglich 1 g Acetylsalicylsäure + 0,500 g Ticlopidin erhielt.
Der Patient B. wurde in der gleichen Weise behandelt, jedoch unter Umkehrung der Reihenfolge der Verabreichung
der untersuchten Produkte, d.h. der Patient B. erhielt während der ersten Woche täglich 0,500 g Ticlopidin und
während der zweiten Behandlungswoche täglich 1 g Acetylsalicylsäure + 0,500 g Ticlopidin.
1.3. Ergebnisse
Die Ergebnisse der Versuche zur Agglutination der Blutplättchen sind nachstehend in Tabelle III genannt.
60984 5/0936
| Patient | 609 | Dosierungs- zeit |
Prozentuale Agglutination | t Adenosi 1 AiMoI |
ndiphosph« 2 liMöl |
3t 5 uMol |
10 AiMoI | Test mit 6I I |
Kollagen Θ3 |
X. | i |
| 845/ | Zeit 0 | Test mi D,5.uMol |
' 70 | • 8p · | 83 . | 81 | 1,2 | 1,9 | 63 | ||
| ο co co cn A |
+ 7 Tage | 20 | . 54 | t 69 |
74 | 78 | 1,8 | 3,3 | 60 | ||
| B | + 14 Tage | 28 |
21
31· |
33 | 50 | 53 · | keine Ag | glutinatior | |||
| Zeit 0 | 10 12 |
24 | 46 | 70' | 74 | 1,4 | 2,1 | 61 | |||
| + 7 Tage | 14 | 15 ' | 30 | 49 | 60 | 1,4 | 2,1 | 53 | |||
| + 14 Tage | 8 | 20 | 36 · | 44 | keine Agglutination |
CD CC
Die Auswertung dieser Ergebnisse läßt die folgenden Schlußfolgerungen zu:
Der Patient A, der in der ersten nur Acetylsalicylsäure und in der zweiten Woche die Kombination gemäß der Erfindung
erhielt, spricht auf die hemmende Wirkung der Acetylsalicylsäure wenig an, da die Versuchsergebnisse
zeigen, daß praktisch keine wesentliche Veränderung der Agglutination/^denosindiphosphat eingetreten ist, und
daß nur eine mäßige Hemmung der Agglutination gegenüber Kollagen, das auf die kinetische Agglutination einwirkt,
erzielt wurde. Dieser Patient spricht jedoch sehr auf die hemmende Wirkung der Kombination gemäß der Erfindung
an, die eine deutliche Wirkung beim Agglutinationstest mit ADP und eine vollständige Verhinderung der Agglutination
bei Kollagen zeigt.
Der Patient B, der in der ersten Woche (2-ChlorbenzyD-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin
und in der zweiten Woche die Kombination gemäß der Erfindung erhielt, spricht kaum auf die hemmende Wirkung des Ticlopidins ■; ""
an. Die Hemmung ist zwar deutlich vorhanden, aber mäßig. Die Agglutination bei Adenosindiphosphat ist Null und
beim Kollagentest spricht der Patient auf die hemmende Wirkung des Arzneimittels gemäß der Erfindung an. Diese
Wirkung ist gegenüber Adenosindiphosphat viel stärker, und beim Kollagentest bewirkt das Arzneimittel eine vollständige
Hemmung.
Durch seine bemerkenswerten hemmenden Wirkungen auf die Agglutination der Blutplättchen ist das Arzneimittel
gemäß der Erfindung bei allen Krankheiten indiziert, die eine pathologische Veränderung der Agglutination der
Blutplättchen hervorrufen, z.B. bei Krankheiten, die zu Thrombosen und Embolien führen. Aus diesem Grunde kann
das Arzneimittel gemäß der Erfindung sowohl für die
609845/0936
Prophylaxe als auch für die Therapie verwendet werden. ; V) Arzneimittelzubereitungen j
Angesichts der vorstehend genannten Indikationen wird das;
Arzneimittel vorzugsweise oral oder rektal verabreicht, '
Der Wirkstoff ist mit Trägern und Hilfsstoffen, die
diesen Darreichungsarten entsprechen, kombiniert. Im
allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure und 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/"3,2-c/pyridin im Arzneimittel über 1, vorzugsweise
zwischen 2 und 4.
diesen Darreichungsarten entsprechen, kombiniert. Im
allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure und 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/"3,2-c/pyridin im Arzneimittel über 1, vorzugsweise
zwischen 2 und 4.
Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 0,050 bis 0,7 g
Ticlopidin , und 0,l bis 0,9 g Acetylsalicylsäure ent- I halten. Die pro 24 Std. angewandten Dosen können zwischen
Ticlopidin , und 0,l bis 0,9 g Acetylsalicylsäure ent- I halten. Die pro 24 Std. angewandten Dosen können zwischen
o,o5o und 2 g Ticlopidin und zwischen o,1oo g und 4 g
Acetylsalicylsäure variieren.
Acetylsalicylsäure variieren.
Einige Beispiele für pharmazeutische Formulierungen des \
Arzneimittels gemäß der Erfindung werden nachstehend
gegeben.
gegeben.
1) Tabletten '
5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro- j
thieno/3,2-c/pyridin 0,150 g ;
Acetylsalicylsäure 0,300 g j
Maisstärke 0,020 g j
Magnesiumstearat 0,050 g '.
Talkum 0,050 g i
Lactose 0,100 g ''
2) Dragees !
5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno/3,2-c/pyridin 0,100 g |
Acetylsalicylsäure 0,200 g
Magnesiumstearat 0,050 g I
Talkum 0,020 g
Gummilack Spur
Gummiarabikum 0,010 g
Kristallzucker 0,050 g
ß C) 984 h/093b
Titandioxyd Spur
Orangengelb S Spur
3) Kapseln
5- (2-Ch_lorbenzy 1) -4,5,6, 7-tetrahydro-
thieno/3,2-c7pyridin-hydrochlorid 0,150 g
Acetylsalicylsäure 0,200 g
Talkum 0,010 g
Magnesiumstearat 0,010 g
4) Packungen
5-(2-Chlorbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno/3,2-c7pyridin 0,200 g
Acetylsalicylsäure 0,500 g
Talkum 0,050 g
Magnesiumstearat 0,200 g
5) Suppositorien
5-(2-Chlorbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno/3,2-c7pyridin 0,050 g
Acetylsalicylsäure 0,200 g
Halbsynthetische Glyceride q.s. 3g pro Suppositorium
für Erwachsene
60984K/0936
Claims (4)
- PatentansprücheM Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Kombination von 5-(2-Chlorbenzy 1)-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/"3, 2-c_7pyridin und Acetylsalicylsäure enthält.
- 2) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
- 3) Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Bestandteil der Kombination als solcher oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes vorliegt.
- 4) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure zu 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c_7pyridin in der Kombination über 1, vorzugsweise zwischen 2 und 4 liegt.609845/0936ORIGINAL INSPECTED
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT7949242A IT7949242A0 (it) | 1975-04-18 | 1979-05-30 | Composizione terapeutica a base di ticlopidina con attivita' anti-aggregante per le piastrine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE2616491C2 DE2616491C2 (de) | 1984-09-06 |
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|---|---|---|---|
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