DE2616491C2 - Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen - Google Patents
Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der BlutplättchenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das die Agglutination der Blutplättchen hemmt und dadurch gekennzeichnet
ist. daß es als Wirkstoff eine Kombination von (2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
(oder Ticlopidin) und Acetylsalicylsäure (oder Aspirin) enthält, wobei die Bestandteile der Kombination im freien
Zustand oder in Form von pharmakologisch unbedenklichen Salzen vorliegen, wobei das Gewichtsverhältnis
von Acetylsalicylsäure zu 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5.6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin über 1 beträgt.
(2-Chlorbenzyl) -4,5,6,7-letrahydrothieno[3,2,-c]pyridin wird von der Anmelderin in der französischen Patentanmeldung
73 03 503 beschrieben. Es hat die folgende Formel:
,N-CH2
Diese Verbindung sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze haben interessante pharmakologische
Eigenschaften, nämlich eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen.
Acetylsalicylsäure und ihre ungiftigen Salze sind seit langem wegen ihrer analgetischen, entzündungshemmenden
und antipyretischen Eigenschaften bekannt. Vor kurzem wurde gefunden, daß die Acetylsalicylsäure in der
Lage ist. die Agglutination der Blutplättchen durch Hemmung zu modifizieren. Dies ermöglicht die Vermeidung
der Bildung von Zusammenballungen der Blutplättchen, die der Ursprung von Thrombosen der Arterien sind.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß (2-Chlor-benzyl)-r,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in
Gegenwart von Acetylsalicylsäure eine sowohl qualitativ als auch quantitativ bedeutend höhere hämodynamisehe
Wirkung ausübt. Diese Wirkung wurde in pharmakologischen und klinischen Untersuchungen nachgewiesen,
über die nachstehend ebenso wie über die toxikologische Untersuchung berichtet wird.
1) Toxikologische Untersuchung
Diese Untersuchung erstreckt sich über
Diese Untersuchung erstreckt sich über
1. die akute Toxizität von Ticlopidin, Aspirin und der Kombination gemäß der Erfindung. Die DL50/72 Std.
betrug bei der weißen Maus vom Swiss-Stamm 2,3 g/kg für Tieclopidin, 1,1 g/kg für Acetylsalicylsäure und
1,8 g/kg für die Kombination gemäß der Erfindung im Verhältnis von 1 g Ticlopidin pro 2 g Aspirin. Die
DLso/72 Std. betrug bei der weißen Ratte vom Wistar-Stamm mehr als 4 g/kg für Ticlopidin, 1,5 g/kg für
so Acetylsalicylsäure und 2,7 g/kg für die Kombination gemäß der Erfindung im Verhältnis von 1 g Ticlopidin
pro 2 g Aspirin.
2. Chronische Toxizität
3. Verzögerte Toxizität
4. Örtliche und allgemeine Verträglichkeit
Es konnte festgestellt werden, daß das Arzneimittel gemäß der Erfindung unter den Bedingungen der tierex-
perimentellen Untersuchungen sowohl oral als auch parenteral und rektal gut vertragen wird, ohne örtliche oder
allgemeine Unverträglichkeitsreaktionen hervorzurufen. Ebenso ergab die Untersuchung der akuten Toxizität
des Arzneimittels keinerlei Anzeichen eines Toxizitäts-Synergismus sondern im Gegenteil eine Verringerung
bo der DL50·
II) Pharmakologische Untersuchungen
Diese Untersuchung erstreckte sich auf die agglutinationshemmenden Wirkungen des Arzneimittels gemäß
es der Erfindung.
1) Versuchsdurchführung
Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht von nicht mehr als 400 g läßt man seit dem Vorabend
fasten, worauf sie mit Äthyläther leicht anästhesiert werden. Eine Halsvene wird nach dem Einschneiden des
Felles und Aufschneiden des Subkutangewebes bloßgelegt. Die Punktion der Vene wird mit Hilfe einer 5-ml-Spritze
vom Typ Plastikpak B. D. vorgenommen, die mit einer Nadel BD 19 G 1 '/* versehen ist und 0,32 ml einer
Natriumcitratlösung enthält. Des Blut wird aufgefangen, bir die 3-ml-Marke erreicht ist. Die Vermischung wird
durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Kippen der Spritze um 180° vorgenommen, worauf das mit Natriumcitrat
versetzte Blut unmittelbar in ein Hämolysenrohr aus Polyäthylen oder mit Silicon beschichtetem Glas
überführt wird. Eine erste Zentrifugierung bei 100 g wird 30 Minuten vorgenommen. Hierbei wird ein an
Blutplättchen reiches Plasma (P. R. P.) erhalten, von dem ein Teil entnommen wird. Eine zweite Zentrifugierung
bei 600 g wird 20 Minuten vorgenommen. Sie ermöglicht die Gewinnung eines Plasmas, das arm an Blutplättchen
ist (P. P. P).
Die Konzentration der Blutplättchen in P. R. P. und P. P. P. werden mit Hilfe einer Coulter-Apparatur bestimmt.
Ein entsprechendes Gemisch der beiden Plasmen ermöglicht die Bildung eines Plasmas, das
600 000 ± 20 000 Blutplättchen pro mm1 enthält. Das in dieser Weise gebildete Plasma wurde bei allen Agglutinationsmessungen
verwendet.
1.1. Messung der Agglutination der Blutplättchen mit Hilfe von Adenosindiphosphat
Man gibt 0,4 ml Plasma in ein mit Silicon beschichtetes Reagensglas, das mit einem ebenfalls mit Silicon
beschichteten stabförmigen Magnetrührer versehen ist. Das Glas wird in einen Agglutinationsmesser vom
Bryston-Typ eingeführt, der mit einer Vorrichtung verbunden ist, die die Registrierung der Änderungen der
optischen Dichte ermöglicht.
Das thermostatisierte Bad des Agglutinationsmessers wird bei 37°C gehalten und der Magnetrührer auf
1100 Touren/Minute eingestellt. Man wartet, bis die Grundlinie, die die Transmission des Plasmas darstellt, einen
stabilen Wert erreicht hat, und gibt dann 0,05 ml einer Lösung zu, die 10 μΜοΙ Adenosindiphosphat enthalt. Die
Agglutination der Blutplättchen bewirkt nun eine Steigerung der Lichtourchlässigkeit. Ihr folgt eine Verringerung
während der Phase der Desagglutination. Die maximale Änderung der aufgezeichneten optischen Dichte
kennzeichnet hierbei die Intensität der Agglutination.
1.2. Messung der Agglutination der Blutplättchen mit Hilfe von Kollagen
Die Messung wird in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, vorgenommen, wobei jedoch an Stelle
der ADP-Lösung 0,05 ml einer Suspension (E420 = 0,27) von Kollagen (Extrakt von Rindersehnen) zugesetzt
werden. Die eintretende Agglutination ist durch den Wert der Anfangsgeschwindigkeit der Erscheinung, gemessen
durch die in Δ D. O./Min. ausgedrückte Steigung am Anfang der Kurve.
2) Ergebnisse
2.1. Agglutination durch Kollagen (Anfangsgeschwindigkeit der Agglutination AO. O./Min.)
2.1. Agglutination durch Kollagen (Anfangsgeschwindigkeit der Agglutination AO. O./Min.)
Drei Reihen von Tieren werden verwendet, wobei jede Gruppe aus 20 Ratten besteht. Die erste Gruppe
erhält durch die Magensonde 100 mg/kg Ticlopidin. Die zweite Gruppe erhält unter den gleichen Versuchsbedingungen
100 mg/kg Acetylsalicylsäure. Die dritte Gruppe erhält in der gleichen Weise 100 mg Ticlopidin und
100 mg Acetylsalicylsäure pro kg. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
| Behandlung | Geschwindig keit vor Behandlung (Kontrolle) |
Nach der Behandlung 1 Stunde Geschwin- H %*) digkeit |
26,7 74,9 98,1 |
2 Stunden Geschwin digkeit |
H %*) | 3 Stunden Ge schwin digkeit |
H %*) | 4 Stunden Geschwin digkeit |
H %*) |
| Ticlopidin Acetylsalicylsäure Ticlopidin+ Acetylsalicylsäure |
0,150 0,170 0,160 |
0,110 0,035 0,003 |
0,005 0,008 0,002 |
96,7 95,3 98,8 |
0,008 0,015 0,003 |
94,5 89,4 98,1 |
0,015 0,030 0,005 |
90,0 82.4 96,9 |
*) H% = prozentuale Hemmung.
2.2. Agglutination mit ADP (z/DOmax = maximale Agglutination)
Die Versuchsdurchführung ist die gleiche wie bei dem vorstehend beschriebenen Versuch. Die Gruppe I
erhält durch die Magensonde 100 mg Ticlopidin/kg, die Gruppe Il 100 mg/kg Acetylsalicylsäure und die Gruppe
111 100 mg Ticlopidin + 100 mg Acetylsalicylsäure/kg.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in tabelle Il genannt. Sie zeigen, daß ohne Rücksicht darauf,
welche Methode zur Messung der Agglutination der Blutplättchen angewandt wird (mit ADP oder Kollagen),
das Arzneimittel gemäß der Erfindung im Verhältnis zu seinen Bestandteilen in verstärktem Maße die Agglutination
der Blutplättchen hemmt. Dieser Synergismus zeigt sich hauptsächlich in den Dosen, die bei den vorstehend
beschriebenen Versuchen verwendet wurden, und in einer Verlängerung der agglutinaiicnshemmenden
Wirkungen. Die agglutinationshemmenden Wirkungen sind größer als die Summe der Wirkung von Ticlopidin
allein und derjenigen von Acetyls.i'icylsäure allein.
| Behandlung | Vorder | Nach der Behandlung | H% | 2 Stunden | (1% | 3 Stunden | H% | 4 Stunden | H% |
| Behandlung | 1 Stunde | JDO max | JDO max | JDO max | |||||
| JDO max | JDO max | 30,3 | 51.5 | 45,5 | 27,3 | ||||
| (Kontrolle) | 2.7 | 0,080 | -2.7 | 0.090 | 3,8 | 0,120 | 1,1 | ||
| Ticlopidin | 0.165 | 0.115 | 58,8 | 0,190 | 64,7 | 0.178 | 61.8 | 0,183 | 52,9 |
| Acetylsalicy !säure | 0,185 | 0.180 | 0.060 | 0,065 | 0,080 | ||||
| Ticlopidin ·+ | 0,170 | 0,070 | |||||||
| Acety !salicylsäure | |||||||||
111) Klinische Versuche
Die bei den Tierversuchen im Laboratorium erhaltenen Ergebnisse ermöglichten die Durchführung von
Versuchen an Menschen mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung.
1) Versuchsdurchführung
1.1. Messung der Agglutination der Blutplättchen
1.1.1. Prinzip
1.1.1. Prinzip
Die Methode besteht darin die Agglutination der Blutplättchen in vitro in Gegenwart verschiedener Agglutinationsmittel
zu messen.
1.1.2. Entnahme der Blutproben
Das Blut wird aus der Vene durch freien Ausfluß mit Hilfe einer Nadel entnommen. Die Verwendung einer
Spritze wird vermieden. Das Blut wird in einem Kunststoffröhrchen auf 3.8% gegen Natriumeitrat aufgefangen.
1.1.3. Bildung eines Gemisches mit optimaler Konzentration an Blutplättchen
Das Blut wird 10 Minuten mit 1500UpM zentrifugiert. Der Überstand wird mit einem nicht benetzbaren
Material dekantiert. Das in dieser Weise erhaltene Sediment wird erneut 30 Minuten bei 3000 UpM zentrifugiert,
wobei ein an Blutplättchen armes Serum (P. P. P.) erhalten wird.
im Überstand der ersten Zentrifugation werden die Blutplättchen gezählt. Mit Hilfe des am Blutplättchen
armen Serums wird der Überstand so verdünnt, daß ein Serum, das 200 000 bis 300 ! iü0 Blutplättchen/mmJ
enthält, erhalten wird. Dieses Gemisch stellt das an Blutplättchen reiche Serum dar (P. R. P.).
1.1.4. Messung der Agglutination
Die Messung erfolgt in einem Agglutinationsmesser (Photometer, dessen thermostatisch bei 37°C gehaltene
Cuvetten einen Magnetrührstab enthalten, der mit konstanter Geschwindigkeit (1100 U/Min.) bewegt wird.
Auf Grund der Unterschiede in der optischen Dichte, die von einem Serum zum anderen beobachtet werden,
muß das Photometer zwischen zwei Standards geeicht werden: Der eine wird erNalten, indem in eine Cuvette,
die einen Magnetstabrührer enthält, 0.3 ml des an Blutplättchen reichen Serums gegeben werden, dem ein
Puffervolumen zugesetzt wird, das dem Volumen der Lösung entspricht, die das Agglutinationsmittel enthalten.
Der andere wird mir 0,3 ml Serum, das an Blutplättchen arm ist und dem ein gleiches Puffervolumen zugesetzt
wird, erhalten. Die Messung wird unter Verwendung einer Cuvette vorgenommen, die 0,3 ml Serum enthält, das
an Blutplättchen reich ist und auf 37rC gebracht worden ist, und dem die Lösung des Agglutinationsmittels
zugesetzt wird. Gewisse Forscher verwenden ein Lösungsvolumen, das das Agglutinationsmittel in 0,1 ml
enthält. Andere verwenden ein viel kleineres Volumen.
1.1.5. Die verwendeten Agglutinationsmittel
a) ADP(Adenosinphosphat)
ADP ist ein physiologischer Vermittler, der bei der Agglutination der Blutplättchen eine Rolle spielt.
ADP ist ein physiologischer Vermittler, der bei der Agglutination der Blutplättchen eine Rolle spielt.
b) Kollagen
Kollagen, das von Kalbssehnen extrahiert wird, wird im gefriergetrockneten Zustand geliefert. Nach der
Rehydratisierung hält es sieh etwa 2 Monate. Es wird im Augenblick des Gebrauchs verdünnt und bei 37"C
während einer Zeit, die für jede Charge verschieden ist. inkubiert.
1.1.6. Auswertung der erhaltenen Kurven a) Adenosindiphosphat
Das Adenosindiphosphat wird in verschiedenen Konzentrationen verwendet. Bei niedrigen Konzentrationen
(0,1 bis 1 μΜοΙ) bewirkt ADP eine reversible Agglomeration. Bei mittleren Konzentrationen (1 bis 3 μΜοΙ) ist
eine Agglutination, die vom zugesetzten Adenosindiphosphat (exogenes ADP) hervorgerufen wird, mit anschließender
teilweiser Desagglutination und sekundärer erneuter Agglutination zu beobachten. Die letztere ist auf
frei werdendes ADP zurückzuführen, das in den Blutplättchen enthalten ist (endogenes ADP): Dies ist die
Erscheinung der »double vague« (Doppelwelle). Bei starken Konzentrationen von Adenosindiphosphat (3 bis
10 μΜοΙ) ist eine einzige Agglutinationswelle festzustellen, während die beiden vorhergehenden Erscheinungen
vermischt sind.
In der Praxis werden systematisch mehrere Konzentrationen von Adenosindiphosphat hergestellt
(0,5— 1 — 2 — 5—10 μΜοΙ). Die Erscheinung wird durch die maximale Durchlässigkeit gekennzeichnet, die im
Verlauf der Agglutination erhalten wird. Die Apparatur wird so geregelt, daß 100% dem an Blutplättchen armen
Serum und 0% dem an Blutplättchen reichen Serum entsprechen.
b) Kollagen
Kollagen wird in einer einzigen Konzentration verwendet. Hierbei gibt es eine Latenszphase, die sich bei der
Agglutination einstellt. Anschließend geben die Blutplättchen das Adenosindiphosphat frei und rufen Agglutination
der Blutplättchen hervor. Gemessen werden:
6>i (Min.)
θι (Min.)
A
θι (Min.)
A
Latenzzeit bei Agglutination
Zeit bei halber Agglutination
prozentuale maximale Agglutination
Zeit bei halber Agglutination
prozentuale maximale Agglutination
1.2. Versuchsbericht
Der Patient A erhielt zweimal täglich während einer Dauer von 7 aufeinanderfolgenden Tagen 2 Tabletten
mit 250 mg Acetylsalicylsäure. In der folgenden Woche erhielt er täglich während einer Dauer von sieben
aufeinanderfolgenden Tagen das Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Tabletten mit je 250 mg
Acetylsalicylsäure und 125 mg Ticlopidin. Dies bedeutet, daß der Patient A während der ersten Woche täglich
1 g Acetylsalicylsäure und während der zweiten Behandlungswoche täglich 1 g Acetylsalicylsäure + 0,500 g
Ticlopidin erhielt.
Der Patient B wurde in der gleichen Weise behandelt, jedoch unter Umkehrung der Reihenfolge der Verabreichung
der untersuchten Produkte, d. h. der Patient B erhielt während der ersten Woche täglich 0,500 g Ticlopidin
und während der zweiten Behandlungswoche täglich 1 g Acetylsalicylsäure + 0,500 g Ticlopidin.
1.3. Ergebnisse
Die Ergebnisse der Versuche zur Agglutination der Blutplättchen sind nachstehend in Tabelle Il 1 genannt.
Tabelle 111
Tabelle 111
Patient Dosierungszeit
Prozentuale Agglutination Test mit Adenosindiphosphat
0,5 μΜοΙ Ι μΜοΙ 2 μΜοΙ
5μΜο1 ΙΟμΜοΙ
Test mit Kollagen
6», ft
6», ft
1,2 1.9 68
1,8 33 60
keine Agglutination
1,4 2,1 61
1,4 2,1 58
keine Agglutination
Der Patient A, der in der ersten nur Acetylsalicylsäure und in der zweiten Woche die Kombination gemäß der
Erfindung erhielt, spricht auf die hemmende Wirkung der Acetylsalicylsäure wenig an, da die Versuchsergebnisse zeigen, daß praktisch keine wesentliche Veränderung der Agglutination durch Adenosindiphosphat eingetre-
| ZeitO | 20 | 70 | 80 | 83 | 81 |
| + 7 Tage | 28 | 54 | 69 | 74 | 78 |
| + 14 Tage | 10 | 21 | 33 | 50 | 53 |
| ZeitO | 12 | 31 | 46 | 70 | 74 |
| + 7 Tage | 14 | 24 | 30 | 49 | 60 |
| + 14 Tage | 8 | 15 | 20 | 36 | 44 |
ten ist, und daß nur eine mäßige Hemmung der Agglutination gegenüber Kollagen, das auf die kinetische
Agglutination einwirkt, erzielt wurde. Dieser Patient spricht jedoch sehr auf die hemmende Wirkung der
Kombination gemäß der Erfindung an, die eine deutliche Wirkung beim Agglutinationstest mit ADP und eine
vollständige Verhinderung der Agglutination bei Kollagen zeigt.
Der Patient B, der in der ersten Woche (2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und in der
zweiten Woche die Kombination gemäß der Erfindung erhielt, spricht kaum auf die hemmende Wirkung des
Ticlopidins an. Die Hemmung ist zwar deutlich vorhanden, aber mäßig. Die Agglutination bei Adenosindiphosphat
ist Null, und beim Kollagentest spricht der Patient auf die hemmende Wirkung des Arzneimittels
gemäß der Erfindung an. Diese Wirkung ist gegenüber Adenosindiphosphat viel stärker, und beim Kollagentest
ίο bewirkt das Arzneimittel eine vollständige Hemmung.
IV) Therapeutische Indikationen
Durch seine bemerkenswerten hemmenden Wirkungen auf die Agglutination der Blutplättchen ist das Arzneimittel
gemäß der Erfindung bei allen Krankheiten indiziert, die eine pathologische Veränderung der Agglutination
der Bluipläuchen hervorrufen, z. B. bei Krankheiten, die zu Thrombosen und Embolien führen. Aus diesem
Grunde kann das Arzneimittel gemäß der Erfindung sowohl für die Prophylaxe als auch für die Therapie
verwendet werden.
V) Arzneimittelzubereitungen
Angesichts der vorstehend genannten Indikationen wird das Arzneimittel vorzugsweise oral oder rektal
verabreicht. Der Wirkstoff ist mit Trägern und Hilfsstoffen, die diesen Darreichungsarien entsprechen, kombiniert.
Im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure und 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin
im Arzneimittel über !,vorzugsweise zwischen 2 und 4.
Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 0,050 bis 0,7 g Ticlopidin und 0,1 bis 0,9 g Acetylsalicylsäure enthalten.
Die pro 24 Std. angewandten Dosen können zwischen 0,050 und 2 g Ticlopidin und zwischen 0,100 g und 4 g
Acetylsalicylsäure variieren.
Einige Beispiele für pharmazeutische Formulierungen des Arzneimittels gemäß der Erfindung werden nachstehend
gegeben.
| 1) Tabletten | 0,!50g |
| 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro- | 0,300 g |
| thieno[3,2-c]pyridin | 0,020 g |
| Acetylsalicylsäure | 0,050 g |
| Maisstärke | 0,050 g |
| Magnesiumstearat | 0,100 g |
| Talkum | |
| Lactose | |
| 2) Dragees | 0,100 g |
| 5-(2-Chiorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro- | 0,200 g |
| thieno[3,2-c]pyridin | 0,050 g |
| Acetylsalicylsäure | 0.020 g |
| Magnesiumstearat | Spur |
| Talkum | 0,010 g |
| Gummilack | 0,050 g |
| Gummiarabikum | Spur |
| Kristallzucker | Spur |
| Titandioxyd | |
| Orangengelb S | |
| 3) Kapseln | 0,150 g |
| 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro- | 0,200 g |
| thieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid | 0,010 g |
| Acetylsalicylsäure | 0,010 g |
| Talkum | |
| Magnesiumstearat | |
| 4) Packungen | 0,200 g |
| 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro- | 0,500 g |
| thieno[3,2-c]pyridin | 0,050 g |
| Acetylsalicylsäure | 0,200 g |
| Talkum | |
| Magnesiumstearat | |
Ψ-
5) Suppositorien
5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno[3,2-c]pyridin
Acetylsalicylsäure
Halbsynthetische Glyceride q. s.
Acetylsalicylsäure
Halbsynthetische Glyceride q. s.
0.050 g
0,200 g
g pro Suppositorium für Erwachsene
0,200 g
g pro Suppositorium für Erwachsene
Claims (3)
1. Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoffe 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3J2-c]pyridin und Acetylsalicylsäure
enthält, wobei das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure zu 5-(2-Chlorbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyriiin
über 1 beträgt
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Actetylsalicylsäure
zu 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,4-c]pyridin zwischen 2 und 4 beträgt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Bestandteil der Kombination
als solcher oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes vorliegt.
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| IT7949242A IT7949242A0 (it) | 1975-04-18 | 1979-05-30 | Composizione terapeutica a base di ticlopidina con attivita' anti-aggregante per le piastrine |
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|---|---|
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