DE69100724T2

DE69100724T2 - Zusammensetzungen essentieller Fettsäuren und Therapie.

Info

Publication number: DE69100724T2
Application number: DE91300234T
Authority: DE
Inventors: Frank Corrigan; David Frederick Horrobin
Original assignee: Scotia Holdings PLC
Current assignee: Scarista Ltd
Priority date: 1990-01-18
Filing date: 1991-01-14
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2011-01-15
Also published as: CA2033823A1; US5116624A; DE69100724D1; DK0440341T3; JPH0733655A; AU638525B2; ES2060290T3; EP0440341A1; EP0440341B1; IE67622B1; AU6925691A; NZ236744A; ZA91183B; IE910050A1; JP3008213B2; GB9001121D0; ATE98125T1; CA2033823C; HK74994A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammen- Setzungen essentieller Fettsäuren (EFAs) und auf die Behandlung von Krankheiten damit.
Demenz und Depression sind alltägliche psychiatrische Störungen. Sie treten häufig zusammen im selben Patienten auf.
Es gibt zwar viele Arzneimittel, die Depression behandeln, jedoch reagieren nicht alle Patienten darauf. Außerdem haben die meisten dieser Arzneimittel erhebliche Nebenwirkungen, die ihre Nützlichkeit begrenzen. Daher besteht ein Bedarf an neuen, sicheren Behandlungen für Depression.
Demenz kann durch eine Vielzahl zugrundeliegender Störungen verursacht werden, von denen die Alzheimer Krankheit, Mehrinfarkt-Demenz und Infektionen mit bestimmten Viren oder virusähnlichen Wirkstoffen die wichtigsten sind. Die Ursache der Alzheimer Krankheit ist unbekannt, jedoch gibt es einen Verlust von Nervenzellen in Schlüsselzonen des Gehirns. Bei Mehrinfarkt-Demenz folgt der Zelltod einem reduzierten Sauerstoff- und Blutfluß als Konsequenz von Mehrfachblockierungen kleiner Arterien. Es gibt keine bekannten Behandlungen für Demenz irgendeiner Art.

FETTSÄUREN

Die Umwandlungsbahnen der Hauptreihe polyungesättigter Fettsäuren im Körper sind wie in der folgenden Tabelle 1 angeführt: TABELLE 1 18:2 delta-9,12 (Linolsäure) 18:3 Delta-6,9,12 (Gammalinolensäure) 20:3 Delta-8,11,14 Dihomo-Gammalinolensäure) 20:4 Delta-5,8,11,14 (Arachidonsäure) 22:4 Delta-7,10,13,16 (Adrensäure) Delta Entsättigung Dehnung 18:3 delta-9,12,15 (Alphalinolensäure) 18:4 Delta-6,9,12,15 (Stearinsäure) 20:5 Delta-5,8,11,14,17 (Eicosapentaenonsäure) 22:6 Delta-4,7,10,13,16,19 (Docosahexaenonsäure)
Gewöhnlich sind weder die vorgenannten Bahnen umkehrbar, noch sind Säuren der Reihen n-3 und n-6 im Menschen gegenseitig umkehrbar.
Die Säuren, die sich naturgemäß in der Voil-Cis-Konfiguration befinden, werden systematisch als Derivate der entsprechenden Oktadekan-, Eicosan- oder Behensäuren, z. B. Delta-9-Octadecadienonsäure oder Delta-4,7,10,13,16,19- Docosahexaenonsäure, bezeichnet, jedoch sind numerische Bezeichnungen wie - entsprechend - 18:2 n-6 oder 22:6 n-3 zweckdienlich. Initialen, z.B. EPA für die 20:5 n-3 Säure (eicosapentaenoic acid) oder DHA für die 22:6 n-3 Säure (docosahexaenoic acid) werden ebenfalls benutzt, sind jedoch nicht geeignet, wenn n-3 und n-6 Säuren derselben Kettenlänge und desselben Sättigungsdefizitgrades, wie z.B. bei den 22:5 Säuren, vorhanden sind. In der n-6 Reihe in mehr oder weniger üblichem Gebrauch befindliche belanglose Namen sind wie aufgezeigt. Aus der n-3 Reihe hat nur 18:3 n-3 einen allgemein benutzten belanglosen Namen, und zwar Alphalinolensäure, obgleich der Name Stearidonsäure für die 18:4 n-3 Säure in Gebrauch kommen und die Namen Eicosapentaenonsäure und Docosahexaenonsäure als solche ebenfalls benutzt werden. Das Alpha-Isomer von Linolensäure wurde früher als Gammalinolensäure charakterisiert, und der Verweis in der Literatur einfach auf Linolensäure, besonders in der früheren Literatur, gilt auf die Alphasäure.

EXPERIMENTELL

Die Zellmembranen der Nervenzellen im Gehirn sind reich an EFAs, die wie vorstehend beschrieben von Diätlinolsäure (LA) und Alphalinolensäure (ALA) hergeleitet sind. Das Gehirn enthält, im Gegensatz zu anderen Geweben im Körper, sehr wenig Linolsäure und Alphalinolensäure: fast seine gesamten EFAS gibt es in Form von Derivaten der aus anfänglicher 6-Entsättigung entstehenden Derivate der Diätsäuren, und sie werden für die normale Membranstruktur und Normalfunktion benötigt.
Da die 6-Entsättigung von Linolsäure und Alphalinolensäure ein langsamer, geschwindigkeitsbegrenzender Schritt ist, der durch viele Faktoren störend beeinflußt werden kann, ist die Verabreichung dieser Säuren keine gute Maßnahme, um Gehirn-EFA-Spiegel zu erhöhen. Zu einem solchen Zweck ist es besser, Säuren wie z.B. Gammalinolensäure (GLA) und Dihomo-Gammalinolensäure (DGLA) der n-6 Familie und Stearidonsäure (18:4 n-3), Eicosapentaenonsäure (EPA) und Docosa-hexaenonsäure (DHA) der n-3 Familie zu verabreichen. Auf diese Säuren wird häufig als "6-entsättigte" EFAs Benzug genommen - eine lockere, jedoch passende Bezeichnung für die im Körper durch die vorbeschriebenen Bahnen entstehenden und die anfängliche 6-Entsättigung der Diätsäure einbeziehenden Säuren.
Da die Zellmembranen des Gehirns so reich an 6-entsättigten EFAs sind, schien es der Mühe wert, in der anfänglichen Arbeit, die zu dieser Erfindung geführt hat, ihre Auswirkungen in Demenz und Depression zu testen. Daher führten wir an dreißig Patienten mit Demenz der Alzheimer Art (dreiundzwanzig Frauen, sieben Männer, Durchschnittsalter 78 Jahre) eine Studie durch. Sie wurden durch mehrere Standardtests einschließlich des abnormen Satzwiederholungstests (ASRT), des farbigen, fortlaufenden Matrizentests (CPMT), des abgestuften Benennungstests (GNT), des Ziffernkopierttests (DCT) und der Benutzung der Hamilton Depressions-Beurteilungsskala (HDRS) untersucht. Die ersten vier Tests werden weitgehend zum Messen von Demenz benutzt, während die Hamilton-Skala die am meisten benutzte Methode zur Messung von Depression ist.
Der Hälfte der Patienten wurde Gammalinolensäure (GLA) in Form von Abendprimelöl (6 g/Tag, etwa 500 mg GLA enthaltend) verabreicht, was gleichbedeutend mit der Verabreichung von DGLA ist, da die Umwandlung im menschlichen Körper sehr schnell vonstatten geht. Diesen Patienten wurde ebenfalls Zinksulfat (200 mg/Tag) und Natriumselenit (2 mg/Tag, von denen jedes mg etwa 457 Mikrogramm Elementarselen enthält) verabreicht. Der anderen Hälfte der Patienten wurde ein Placebo entsprechend der GLA, Zink und Selen verabreicht.
Die Bedeutung von Zink liegt darin, daß man weiß, daß es einige Wirkungen von GLA erheblich steigert (EP-A-O, 003,407, US-A-4,273,763). In einer früheren Studie an lange bleibenden psychiatrischen Patienten gelang es GLA allein oder in Kombination mit Zink jedoch nicht, Depression zu verbessern, und sie hatte nur eine geringe Auswirkung auf das Gedächtnis, obgleich sie die schizophrenen Merkmale von Psychose in der Tat verbesserte (Horrobin und Vaddadi, unveröffentlichte Ergebnisse). Folglich arbeitet Zink allein bei der Behandlung von Demenz oder Depression nicht mit GLA zusammen. Die Erfinder beschlossen dann, der Behandlungsdiät in der Studie Selen zuzufügen, wobei das Grundprinzip darin bestand, daß EFAs für Oxydation hochanfällig sind und leicht zerstört werden können. Selen kann die Oxydation von EFAs inhibieren und - als Komponente der Enzymgluthationperoxydase - ebenfalls dabei helfen, alle schädlichen Peroxyde zu eliminieren, die durch EFA Oxydation gebildet werden könnten. Daher gibt es gewichtige Gründe für das Kombinieren von GLA und DGLA und SeIen. Die GLA und/oder DGLA erhöht die Spiegel der zugehörigen EFAs in wichtigen Regionen im Körper: das Selen inhibiert die Oxydation dieser wichtigen Verbindungen und hilft auch dabei, alle Oxydationsprodukte zu beseitigen, die zufällig gebildet werden sollten. Diese Wechselwirkung zwischen GLA/DGLA und Selen ist keineswegs von dem Vorhandensein von Zink abhängig und tritt völlig unabhängig von Zink ein. Zink kann die Reaktionen auf GLA und Selen durch Erhöhung der Verfügbarkeit der GLA oder DGLA sogar noch fördern.
In den Versuchen wurden die Patienten wahllos den aktiven und Placebogruppen zugeordnet, und der Versuch wurde auf Doppelblindbasis durchgeführt. Die Patienten wurden zwanzig Wochen lang behandelt, und die Tests wurden vor Beginn der Behandlung und am Ende der Behandlung durchgeführt.
Nach zwanzig Wochen gab es keine bedeutsamen Änderungen in der Placebogruppe, deren Punktwerte nahe bei Basislinienwerten blieben. Die Ergebnisse in der aktiven Gruppe sind in Tabelle 2 aufgezeigt. Es hat den Anschein, als ob Selen die Wirkung von GLA sowohl auf die Demenz als auch auf die Depression erheblich steigern kann - das sind in einer Krankheit, die gegenwärtig als unbeeinflußbar gilt, bemerkenswerte Verbesserungen. Überdies wurden die Wirkungen ohne Hervorrufung irgendwelcher bedeutsamer Nebenwirkungen erzielt. In der Tabelle ist zu vermerken, daß Änderungen in den Punktwerten für die mit GLA und Zink plus Selen behandelten Patienten angeführt sind. Die Änderung von der Basislinie bis zum Ende des Versuchs wurde durch den nichtparametrischen Wilcoxon-Test statistisch bewertet. Für den ASRT, CPMT, GNT und DCT Test stellt eine Erhöhung in den Punktwerten eine Verbesserung dar. Für die Hamilton Depressions-Beurteilungsskala HDRS bedeutet eine Verringerung in den Punktwerten eine Verbesserung. TABELLE 2 TEST BASISLINIE ENDE DES VERSUCHS SIGNIFIKANZ, 2P$

KURZE INHALTSANGABE DER ERFINDUNG

Aus Vorstehendem ist ersichtlich, daß die Erfindung in ihren verschiedenen Aspekten in Folgendem begründet liegt:
1. Als solchen oder wenn für Benutzung in der Therapie, besonders von Demenz und/oder Depression, eine pharmazeutische Zusammensetzung aus GLA oder DGLA mit einer Form von Selen, die bioverfügbar ist, wahlweise auch mit einer 18:4 oder höheren n-3 EFA (insbesondere 18:4, 20:5, 22:5, 22:6) und/oder bioverfügbarem Zink.
2. Eine Methode der Herstellung eines Medikaments zur Benutzung in der heilenden oder prophylaktischen Therapie gegen Demenz, Depression oder beide, dadurch gekennzeichnet, daß das besagte Medimanent aus GLA oder DGLA für Benutzung mit bioverfügbarem Selen oder bioverfügbarem Selen für Benutzung mit GLA oder DGLA oder sowohl besagter GLA und DGLA als auch besagtem Selen besteht, wobei das besagte Medikament wahlweise in jedem Fall ebenfalls aus n-3 EFA und/oder Zink gemäß Angabe unter 1, oben, besteht.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann bei der Behandlung oder Verhütung von Denienz und/oder Depression benutzt werden.

DOSEN UND FORMATE

Die GLA oder DGLA kann mit 1 mg bis 20 g/Tag, möglichst 50 mg bis 4 g, und am allerbesten 200 mg bis 2 g benutzt werden. Es können gleiche Mengen von n-3 EFAs, wo vorhanden, benutzt werden. GLA kann synthetisch hergestellt werden, wird jedoch gewöhnlich von natürlichen Ölen wie die der Abendprimel, der schwarzen Johannisbeere oder des Gurkenkraut oder von den Vorratsölen verschiedener Pilze hergeleitet werden. GLA und andere EFAs können in jeder biologisch assimilierbaren Form wie z.B. die freie Säure, Salz, Ester, Amid, Phospholipoid oder natürliche bzw. synthetische Triglyzeride verabreicht werden. Sie können in jeder geeigneten Weise, z.B oral parenteral, lokal oder rektal - ebenso wie die Zusammensetzungen als Ganzes - verabreicht werden. DGLA als solche ist nicht sofort verfügbar, jedoch sind Pilzquellen bekannt, und eine chemische Synthese ist möglich; die mengen für die Verabreichung sind dieselben wir für GLA.
Das Selen kann mit 1 bis 10 000 Mikrogramm pro Tag (Elementarselenbasis), möglichst 50 bis 2 000 Mikrogramm/Tag, am allerbesten 200 bis 1 000 Mikrogramm/Tag benutzt werden. Das Selen kann auch in jeder geeigneten Weise, d.h. oral, parenteral, rektal oder lokal in jeder biologisch assimilierbaren Form verabreicht werden. Zu möglichen Formen gehören Natriumselenit, Selenige Säure, Selenmethionin und Selenhefe (in einer bioverfügbares Selen enthaltenden Umgebung aufgezogene Hefe).
Die GLA und das Selen sowie das Zink und die n-3 EFAs können, falls benutzt, zwecks leichter Verabreichung demselben Ansatz beigegeben oder getrennt bzw. in Subkombinationen zur gemeinsamen Verabreichung bereitgestellt werden. Insbesondere die EFAs und möglicherweise - falls benutzt - ebenso das Zink können zuweilen problemlos als allgemeine Diätergänzung verabreicht werden, wobei das Selen unter direkterer ärztlicher Aufsicht verabreicht wird.
Bioverfügbare Formen von Zink, z.B. Zinkglukonat und Zinksulfat, sind wohlbekannt, und die Mengen können beispielsweise 1 bis 800 mg/Tag, möglichst 2,5 bis 800 mg/Tag, und am allerbesten 5 bis 80 mg/Tag (Elementarzinkbasis) betragen.

DERIVATE VON EFAs

Die Säuren können, wie vorstehend bereits angeführt, als solche oder als pharmazeutisch akzeptable und physiologisch äquivalente Derivate, wie z.B. an späterer Stelle hierin für GLA und DGLA ausführlich beschrieben, benutzt werden, und eine Bezugnahme auf irgendeine der Säuren gilt als Bezugnahme auf die Säuren, wenn sie sich in der Form solcher Derivate befinden. Äquivalenz wird durch den Eintritt in die hierin angeführte Bahn demonstriert, wie durch Auswirkungen entsprechend denjenigen der Säuren selbst oder ihrer natürlichen Glyzeridesters nachgewiesen. Somit erfolgt die indirekte Identifikation nützlicher Derivate dadurch, daß sie die wertvolle Wirkung in der Substanz der Säure selbst haben, jedoch kann die Umwandlung durch eine gaschromatografische Analyse von Konzentrationen im Blut, Körperfett oder anderem Gewebe durch Standardtechniken, beispielsweise die von Pelick et al, Seite 23, "Analyse von Lipoiden und Lipoptoyrifrn", Ed Perkins, American Oil Chemists Society, Champaign, Illinois, U.S.A., direkt aufgezeigt werden.
In großen Zügen besteht die Methode zweckmäßigerweise darin, daß Plasmaproben (1 ml) mit Chloroform:Methanol (2:1) extrahiert werden. Das Extrakt wird durch Natriumsulfat gefiltert, bis zur Trockenheit verdampft und in 0,5 ml Chloroform-Methanol aufgenommen. Die Lipoidfraktionen werden durch Dünnschichtchromatografie auf Silikagelplatten separiert. Die Phospholipoidfraktion, die genommen wurde, um den Gehalt an unentbehrlichen Fettsäuren am präzisesten wiederzugeben, wird unter Benutzung von Bortrifluoridmethanal methyliert. Die resultierenden Methylesters der Fettsäuren werden separiert und unter Benutzung eines HEWLETT-PACKARD 5880 Gaschromatografen mit einer Sechs-Fuß-Füllkörpersäule mit 10 % Silar auf Chromosorb WAW 106/230 gemessen. Das Trägergas ist Helium (30 ml/min). Die Ofentemperatur wird programmiert, um mit 2 Grad Celsius/min von 165 auf 190 Grad Celsius anzusteigen. Die Detektortemperatur beträgt 110 Grad Celsius, und die Injektortemperatur 200 Grad Celsius. Die Retentionszeiten und Spitzenbereiche werden von einem HEWLETT-PACKARD LEVEL 4 Integrator automatisch errechnet. Die Spitzenwerte werden durch Vergleich mit Normalfettsäuren-Methylesters ermittelt.

DIÄTETISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN

Die Erfindung wird hauptsächlich in bezug auf Behandlungsmethoden und pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, jedoch versteht es sich, daß die in der Art diätetischer Ergänzungen liegenden Gammalinolen- und anderen EFAs einer Diätmargarine oder einem anderen Nahrungsmittel zugesetzt werden können, und solche sind als innerhalb der Bezeichnung "pharmazeutische Zusammensetzung" liegend zu verstehen, wenn sie für die beschriebenen Zwecke benutzt werden.

FORMEN UND QUELLEN VON GAMMALINOLEN- UND ANDEREN SÄUREN

Zu zweckdienlichen, physiologisch äquivalenten Derivaten von GLA und DGLA zur Benutzung gemäß der Erfindung, ebenso wie mit den anderen unentbehrlichen Fettsäuren, gehören Salze, Amide, Esters einschließlich Glyzeridesters und Alkyl (z.B. C1 bis C4), Esters und Phospholipoide.
Falls gewünscht, können pharmazeutische Zusammensetzungen für Benutzung in der Erfindung hergestellt werden, indem man die natürlichen und synthetischen Säuren als solche oder als Derivate mit einem akzeptablen pharmazeutischen Vehikel verbindet. Gegenwärtig ist es jedoch zweckdienlich, mindestens die GLA in der Form eines verfügbaren Öls mit einem hohen GLA-Gehalt bereitzustellen; daher der Verweis auf "Öl" in dieser Patentschrift.
Eine gegenwärtig verfügbare Quelle von Ölen ist der Samen der Abendprimel-Spezies wie z.B. Oenothera biennis L. und Oenothera lamarckiana, deren Ölextrakt etwa 8 % GLA und etwa 72 % Linolsäure in der Form ihrer Glyzeride zusammen mit anderen Glyzeriden (Prozentsätze auf Gesamtfettsäuren basierend) enthält. Weitere Quellen von GLA sind Gurkenkraut-Spezies wie z.B. Borago officinalis die, obgleich der gegenwärtige Ertrag pro Morgen gering ist, eine reichere Quelle als Oenothera-Öle bereitstellen. Öle aus den Samen von Mitgliedern der Ribes-Familie sind ebenfalls häufig reich an GLA. Kürzliche Studien an Pilzen, die sich durch Fermentation züchten lassen, versprechen eine Pilzölquelle. Das Öl wird durch eine der herkömmlichen Extraktionsmethoden wie z.B. Kaltdruck, Preßschneckendruck nach teilweisem Kochen des Samens oder Lösungsmittelextraktion aus dem Samen extrahiert.
Die Fraktionierung einer typischen Probe dieses Öls in der Form von Methylesters zeigt die Relativanteile:
Palmitat 6,15
Stearat 1,6
Oleat 10,15
Linoleat 72,6
Gamma-Linoleat 8,9
Die vorerwähnten Samenölextrakte können als solche benutzt werden oder, falls gewünscht, beispielsweise fraktioniert werden, um eine ölartige Zusammensetzung zu liefern, welche die Triglyzeride von Gammalinolen- und Linolsäuren als die Hauptfettsäurenkomponenten enthält, wobei der Gammalinolensäuregehalt, falls gewünscht, einen Hauptanteil ausmacht. Samenkeimölextrakte scheinen eine stabilisierende Wirkung auf DGLA, falls vorhanden, auszuüben.

QUELLEN ANDERER SÄUREN

DGLA kann durch chemische Synthese oder durch Pilzfermentation hergestellt werden.
Die n-3 Säuren, besonders die 20:5 n-3 und 22:6 n-3 Säuren, sind aus Meeresölen erhältlich, und seit kurzem aus Mikrobenfermentation.
Die Säuren können durch, beispielsweise, Verseifung unter milden, nicht-oxydierenden Bedingungen mit anschließender vorbereitender Gasflüssigkeitschromatografie von diesen Quellen isoliert werden. Eine Synthese der Säuren ist zwar schwierig, jedoch nicht unmöglich, und stellt eine weitere Quelle bereit.

PHARMAZEUTISCHE PRÄSENTATION

Wie vorstehend kurz erwähnt, sind die Zusammensetzungen in einer Form zweckdienlich, die für orale, rektale oder parenterale Verabreichung in einem passenden pharmazeutischen Vehikel geeignet ist, wie z.B. in der Britischen Patentbeschreibung Nr. 1,082,624 von Williams eingehend erörtert, auf die verwiesen werden kann, und die auf jeden Fall für jede spezielle Art von Präparat allgemein sehr gut bekannt ist. Somit können z.B. Tabletten, Kapseln, aufnahmefähige Präparate in flüssiger- oder Pulverform nach Bedarf hergestellt werden, und Präparate für lokale Anwendung auch dann, wenn die Gammalinolensäure oder andere Säuren durch die Haut absorbiert werden. Injizierbare Lösungen aus hydrolysiertem Oenotheraöl lassen sich unter Benutzung von Albumin zum Löslichmachen der freien Säure herstellen.
Es ist vorteilhaft, den Präparaten ein Konservierungsmittel zuzusetzen. Alpha-Tokopherol in einer Konzentration von etwa 0,1 Gewichts-% hat sich für den Zweck als geeignet erwiesen, und es gibt andere Stabilisierungsmittel wie Askorbilpalmitat oder Stearat, die auf dem Gebiet sämtlich wohlbekannt sind.
Es versteht sich, daß die in jeder Dosierungseinheit vorhandene absolute Menge aktiver Materialien nicht die Menge übersteigen sollte, die für die anzuwendende Rate und Art der Verabreichung geeignet ist; andererseits sollte sie jedoch ebenfalls möglichst ausreichend sein, um es zu ermöglichen, die gewünschte Verabreichungsrate durch eine geringe Zahl von Dosen zu erreichen. Überdies hängt die Verabreichungsrate von der erwünschten, präzisen pharmakologischen Maßnahme ab.

BEISPIELE

Demenz und Depression, die getrennt oder zusammen auftreten, werden mit Folgendem behandelt:
1. Weichen Gelatinekapseln, die 500 mg Abendprimelöl (EPO, 40 bis 45 mg GLA) und 0,1 mg Natriumselenit enthalten; 12 Kapseln/Tag
2. Weichen Gelatinekapseln, die 500 mg EPO, 0,1 mg Natriumselenit, 100 mg Tran (20 mg EPA und 8 mg DHA enthaltend) und 10 mg Zinkglukonat enthalten
3. Harten Gelatinekapseln, die 200 mg gereinigte GLA oder DLGA und Selenmethionin ooder Selenhefe mit 100 Mikrogramm Elementarselen enthalten; 6 Kapseln/Tag
4. Einem Sirup, der in jeden 5 ml (Teelöffelvoll) 250 mg GLA und 200 Mikrogramm Selen in Form von Selenmethionin enthält; 6 Teelöffel/Tag
5. Einem Schaumschnee, der in jeden 5 ml 300 mg DGLA und 150 Mikrogramm Selen in Form von Selenhefe enthält; wird entsprechend Beispiel 4 mit 6 x 5 ml/Tag genommen
6. Einer Flüssigkeit für parenterale Verabreichung, die in jeden 5 ml 500 mg GHLA und 500 Mikrogramm Elementarselen in Form von Natriumselenit enthält; täglich 5 ml
7. Einer Rezeptur für lokale Anwendung, die 100 mg/ml GLA und 100 Mikrogramm/ml Selen in Form von Selenmethionin enthält; 10 ml täglich
8. Weichen Gelatinekapseln, die 200 mg DGLA, 50 mg DHA, 200 Mikrogramm Natriumselenit und 30 mg Zinkglukonat enthalten; 6 Kapseln/Tag
9. Weichen Gelatinekapseln, die 400 mg GLA, 50 mg Stearidonsäure, 30 mg Zinksulfat und 200 Mikrogramm Selen als Selenhefe enthalten; 4 Kapseln/Tag.

Claims

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung aus Gammalinolensäure (GLA) oder Dihomono-Gammalinolensäure (DGLA) und bioverfügbarem Selen, wahlweise auch mit einer 18:4 oder höheren n-3 essentiellen Fettsäure (EFA) und/oder bioverfügbarem Zink.

2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 für Benutzung in der Therapie, besonders in der heilenden oder prophylaktischen Therapie gegen Demenz, Depression oder beide.

3. Die Verwendung von GLA oder DGLA und bioverfügbarem Selen, zusammen oder getrennt, in der Herstellung eines Medikaments für Benutzung in der heilenden oder prophylaktischen Therapie gegen Demenz, Depression oder beide, wobei das besagte Medikament wahlweise ebenfalls eine 18:4 oder höhere n-3 EFA und/oder bioverfügbares Zink enthält.

4. Eine Zusammensetzung in Doseneinheitsform nach den Ansprüchen 1 oder 2, die pro Dosis die folgenden Mengen der Bestandteile oder Submehrfache davon enthält, und zwar:

(i) Die oder jede Fettsäure, 1 mg bis 20 g, möglichst 50 mg bis 4 g, und am allerbesten 200 mg bis 2 g

(ii) Das bioverfügbare Selen, 1 bis 10 000 ug, möglichst 50 bis 2 000 ug, und am allerbesten 200 bis 1 000 ug

(iii) Das bioverfügbare Zink, wo vorhanden, 1 bis 800 mg, möglichst 2,5 bis 800 mg, am allerbesten 5 bis 80 mg.

5. Eine Verwendung nach Anspruch 3, bei der das Medikament für die tägliche Verabreichung einer Menge (von Mengen von) aktiven Materialien gemäß (i) und/oder (ii) und/oder (iii) in Anspruch 4 hergestellt wird.