DE2813480A1 - Arzneimittel-depotpraeparat vom mehrfacheinheitsdosen-typ - Google Patents

Arzneimittel-depotpraeparat vom mehrfacheinheitsdosen-typ

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DE2813480A1 DE19782813480 DE2813480A DE2813480A1 DE 2813480 A1 DE2813480 A1 DE 2813480A1 DE 19782813480 DE19782813480 DE 19782813480 DE 2813480 A DE2813480 A DE 2813480A DE 2813480 A1 DE2813480 A1 DE 2813480A1
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Description

Die Erfindung betrifft orale Arzneimittel-Depotpräparate vom Mehrfacheinheitsdosen-Typ mit kontrollierter Freisetzung (Freigabe) des bzw. der aktiven Agentien innerhalb eines kurzen oder langen Zeitraumes. Das erfindungsgemäße Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat besteht aus einer großen Anzahl von Untereinheiten, die in der Regel in Form von Pellets oder mikroeingekapselten Kristallen vorliegen, die in einer Kapsel oder Tablette enthalten sind.
Orale Depotprodukte können nach zwei verschiedenen Prinzipien formuliert werden: dem Einfach-Einheitsdosis-Präparat mit kontrollierter Freisetzung (Freigabe) des Wirkstoffes oder dem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat mit kontrollierter Freisetzung (Freigabe) des Wirkstoffes.
/WSPECTED'
B0 984 0/10 02
Λ-
Ein Einfach-Einheitsdosis-Präparat, z.B. eine Matrix-Tablette oder eine Tablette, die in einer Diffusionsmembran eingeschlossen ist, stellt ein Depot dar, welches während des Durchgangs durch den gesamten Verdauungstrakt ein Arzneimittel (Wirkstoff} freisetzt (freigibt), ohne zu zerfallen. Der leere Kern oder die leere Schale wird wieder ausgetragen.
Ein Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat besteht aus einer großen Anzahl von Minidepots, z.B. Pellets oder mikroeingekapselten Kristallen, die in einer Kapsel oder einer Tablette enthalten sind. Diese vielen Untereinheiten dispergieren und verteilen sieb innerhalb des Gastrointestinaltraktes, wenn die Kapsel oder Tablette zerfällt.
Eine Einstellung der Arzneimittel- bzw. Wirkstoff-Freigabegeschwindigkeit bzw. -Freisetzungsgeschwindigkeit bei dem Depotpräparat entsprechend seiner Durchgangszeit durch den Dünndarm ist wesentlich für die Erzielung einer zufriedenstellenden biologischen Verfügbarkeit, da dieser Teil des Gastrointestinaltraktes, insbesondere das Jejunum und das Proximal-Ileum, im allgemeinen das größte Absorptionsvermögen hat.
Einfach-Einheitsdosis-Präparate folgen dem Nahrungsmittel mit einer normalen Durchgangszeit durch den Dünndarm, die zwischen.3 und
8 Stunden variiert. Daher werden von vielen Autoren 6 bis 10 Stunden als maximale Dauer der in vitro-Freisetzung bzw· -Freigabe des Arzneimittels bzw. Wirkstoffes aus Depot-Präparaten empfohlen.
In einigen Fällen ist es jedoch erwünscht, das Arzneimittel in dem oberen Darmabschnitt zurückzuhalten, um (i) eine optimale Ab-
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sorption zu gewährleisten oder (ii) die Absorptionsphase noch weiter zu verlängern. Das letztere gilt beispielsweise bei Arzneimitteln mit biologischen Halbwertszeiten, die eine Absorptionsdauer von mehr als 6 bis 10 Stunden erfordern, um eine niedrigere Dosierungshäufigkeit (einmal täglich) zu erleichtern und dadurch die Therapie sicherer zu machen.
Da die Untereinheiten der Mehrfach-Einheitsdosis-Präparate innerhalb des Gastrointestinaltraktes frei verteilt werden, ist ihr Transport unabhängiger von der Durchgangszeit des Nahrungsmittels. Deshalb ist die biologische Verfügbarkeit dieser Produkte unempfindlicher gegen Schwankungen sowohl in bezug auf die Magenentleerung als auch in bezug auf die Darm-Durchgangszeit, wodurch eine sicherere Wechselwirkung zwischen der in vitro-Freigabe (-Freisetzung) und der biologischen Verfügbarkeit und damit eine besser reproduzierbare Wirkung erzielt werden.
Es ist daher zu erwarten, daß das Mehrfach-Einheitsdosen-Prinzip die Herstellung von Arzneimitteldepots mit einer reproduzierbaren und vorher festgelegten längeren Darm-Durchgangszeit erleichtert.
Es wäre offensichtlich von Vorteil, wenn es gelänge, die Absorptionsdauer zu verlängern, um die Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung auf beispielsweise einmal täglich zu verringern, um dadurch die Bereitwilligkeit des Patienten zu erhöhen und die Gefahr der irrtümlichen Verabreichung zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung beruht nun darauf, daß gefunden wurde, daß das spezifische Gewicht der Untereinheiten in einem Mehrfach-
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.ς.
Einheitsdosen-Präparat die durchschnittliche Durchgangszeit der Untereinheiten durch den Gastrointestinaltrakt stark beeinflußt· Eine Voruntersuchung hat nämlich gezeigt, daß in dem gleichen Patienten eine Erhöhung des spezifischen Gewichtes der Untereinheiten (Pellets oder mikroeingekapselten Kristalle) in einem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat um 0,6 g/ml die Durchgangszeit der Untereinheiten durch den Gastrointestinaltrakt bis auf das 5-fache erhöht, unabhängig von der Größe der Untereinheiten.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, diese Erscheinung auszunutzen zur Erzielung einer reproduzierbaren, längeren Durchgangszeit der Untereinheiten eines Mehrfach-Einheitsdosen-Präparats durch den Gastrointestinaltrakt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfach-Einheitsdosen-Typ mit kontrollierter Freisetzung bzw. Freigabe des Wirkstoffes, das gekennzeichnet ist durch eine Tablette oder eine Kapsel, die eingekapselte Pellets, Körnchen oder Kristalle eines therapeutisch aktiven Agens umschließt, wobei das spezifische Gewicht mindestens einiger derselben bis auf einen Wert von mindestens 1,4 erhöht worden ist mittels einer physiologisch inerten oder unschädlichen (harmlosen) Substanz mit einem höheren spezifischen Gewicht als das therapeutisch aktive Agens.
Durch diese Erhöhung des spezifischen Gewichtes wird sichergestellt, daß die Einheiten ein spezifisches Gewicht erhalten, welches dasjenige des normalen Darminhalts übersteigt.
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Die Erhöhung des spezifischen Gewichtes kann beispielsweise dadurch erzielt werden, daß marv eine physiologisch; inerte oder unschädliche (harmlose) Substanz in den Kern oder in das überzugsmaterial der Pellets oder in das Beschichtungsmaterial der mikroeingekapselten Kristalle einarbeitet oder auf irgendeine andere bekannte Art und Weise. . .;
Beispiele für Substanzen, die zur Erhöhung des spezifischen. Gewichtes der Untereinheiten in einem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat mit kontrollierter Freigabe (Freisetzung) verwendet werden können, sind-.Bariumsulfat, Zinkoxid, Titandioxid und Eisenpulver, das durch Reduktion hergestellt worden ist (Ferrum reducturo).
Die Verwendung eines Mehrfach-Einheitsdosen-Präparats mit kontrollierter Freigabe bzw. Freisetzung des Wirkstoffes ist auch deshalb vorteilhaft, weil die Verteilung der Untereinheiten entlang des Gastrointestinaltraktes zu einer niedrigeren lokalen Konzentration der aktiven Substanz führt, wodurch die Schleimhäute weniger gereizt werden bei Verabreichung von reizenden Arzneimitteln.
Da durch ein höheres spezifisches Gewicht die Durchgangszeit der Untereinheiten verlängert wird,hat eine Kombination aus leichteren und schwereren Untereinheiten in einem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat offensichtlich die Wirkung, daß die Einheiten entlang des Gastrointestinaltraktes weiter verteilt (dispergiert) werden. Es kann auch vorteilhaft sein, bei der Herstellung eines kombinierten Mehrfach-Einheitsdosen-Produktes mit kontrollierter Freigabe bzw. Freisetzung des Wirkstoffes Untereinheiten mit verschiedenem
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spezifischem Gewicht und/oder mit verschiedenen aktiven Agentien miteinander zu mischen.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "kontrollierte, länger anhaltende Arzneimittel-Freigabe bzw. -Freisetzung" ist auch zu verstehen, daß unnötige Spitzenkonzentrationen in dem Blut mit den ihnen eigenen Gefahren einer übersteigerten Arzneimittelwirkung oder von erhöhten Nebenwirkungen oder beiden vermieden werden und daß eine angemessene Behandlung über längere Zeiträume hinweg gewährleistet ist.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß die Durchgangszeit der einzelnen Einheiten eines Mehrfach-Einheitsdosen-Präparats leicht über einen 24 Stunden-Zeitraum hinaus verlängert werden kann durch geeignete Erhöhung des spezifischen Gewichtes der Untereinheiten.
Daher liegt erfindungsgemäß ein wesentlicher Anteil, z.B. mindestens 5 Gew.-/o, vorzugsweise mindestens 20 Gew.-% und manchmal mindestens 50 Gew.-/S, bezogen auf das Gewicht des Gesamptpräparats, in Form von Untereinheiten mit einem spezifischen Gewicht vor, das größer ist als das spezifische Gewicht der gesamten Arzneimittelzusammensetzung. Der Wert, um den das spezifische .Gewicht einiger der .Untereinheiten oberhalb des Durchschnittswertes liegt, kann stark variieren, er liegt jedoch vorzugsweise um mindestens 5 %, insbesondere um mindestens 20 % oberhalb des Durchschnittswertes. Das heißt mit anderen Worten, daß mindestens 25 Gew.-jS der Untereinheiten vorzugsweise ein spezifisches Gewicht haben, das
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um mindestens 25 % oberhalb des spezifischen Gewichtes der anderen Untereinheiten in der Zusammensetzung liegt·
Obgleich die Arzneimittelfreigabe bzw. -freisetzung aus den Untereinheiten des Mehrfach-Einheitsdosen-Präparats auf verschiedene bekannte Arten kontrolliert (gesteuert) werden kann, besteht die bevorzugte Art der Kontrolle bzw. Steuerung darin, die Untereinheiten mit einer Diffusionsmembran zu überziehen, die in den Gastrointestinalsäften unlöslich ist und durch diese nicht abgebaut wird.
Die Untereinheiten können wie folgt aufgebaut sein: ein inaktiver, schwerer Kern kann mit einer Schicht aus dem aktiven Agens mittels eines geeigneten Klebstoffes versehen und darauf mit einer Diffusionsmembran versehen sein; alternativ kann das aktive Agens mit der unschädlichen schweren Substanz gemischt werden, die Mischung kann zu Pellets oder Körnchen geformt und mit der Diffusionsmembran beschichtet werden; eine dritte Möglichkeit ist die, Kristalle der aktiven Agentien als Kerne in den Untereinheiten zu verwenden.
In allen Fällen bestimmen die Menge und das spezifische Gewicht der inaktiven Substanz die Zunahme des spezifischen Gewichtes der Untereinheiten.
Es wurde eine Pilot-Untersuchung durchgeführt, um den Einfluß der Schwankungen des spezifischen Gewichtes und der Größe der Untereinheiten auf die Durchgangszeit festzustellen. Vier Ileum-Colostomie-Patienten, drei weibliche und ein männlicher,
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mit einem Alter zwischen 24 und 40 Jahren, wobei bei dreien von ihnen ein Teil des Dünndarms operativ entfernt worden war, stellten sich freiwillig für die Untersuchung zur Verfugung. Die postoperative Beobachtungsdauer betrug 2 bis 6 Monate. Einen Tag vor der Untersuchung hatte jeder Patient eine Gastrointestinal-Durchgangszeit von mindestens 2 l/2 Stunden.
Es wurden beschichtete Pellets verwendet, die entweder mit Bariumsulfat (spezifisches Gewicht der Pellets 1,6 g/ml) oder mit Paraffinwachs (spezifisches Gewicht der Pellets 1,0 g/ml) hergestellt worden waren. In beiden Fällen betrugen die Durchmesser 0,3 bis 0,7 mm bzw. 1,2 bis 1,7 mm.
transparenter Nach 12-stündigem Fasten wurde ein/Colostomie-Beutelan dem Patienten befestigt und es wurden 1850 Pellets, suspendiert in einer Standardmahlzeit, verabreicht. Nach dieser Mahlzeit nahmen die Patienten die übliche Krankenhausmahlzeit-Routine wieder auf.
Der Untersuchungszeitraum betrug 36 Stunden. Während der ersten 12 Stunden wurde der Colostomie-Beutel alle 3 Stunden vollständig geleert, während der nächsten Stunden intermittierend, je nach Bedarf, und während der letzten 12 Stunden wiederum alle 3 Stunden.
"Der Inhalt bei jeder Leerung wurde getrennt untersucht, wobei zur Bestimmung der Durchgangszeit die vier verschiedenen Pellet-Arten in dem Inhalt gezählt wurden. In den folgenden Tabellen sind die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse zusammengefaßt.
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Tabelle I Anzahl, Größe und spezifisches Gewicht der Pellets
Anzahl der 0.3 - O. Durchmesser 1. 2 -.1.7 mm Gesamtan
zahl
Pellets 800 7 mm 125
leichte Pellets
spez. Gewicht
1,0 g/ml		 f
800		 125 925
schwere Pellets
spez. Gewicht
Μ g/ml		 1600 250 925
1850
Tabelle II Ruckgewinnung der Pellets
Patient spez· Gewicht
(g/ml)		 Durchmesser 1.2 - 1.7 mm
EBO 1.0 0.3 - 0.7 mm 98.4%
1.6 87.9% 96.0%
IMC 1.0 95.6% 95.2%
1.6 88.9% 64.8& ;
MH 1.0 64,9% I
67.2% I
1.6 76.1% 41.6%
PKB 1.0 71.3% 95-2%
1.6 89.8% 77.6%
72.5%
809840/1
-Yf-
Tabelle III
Durchschnittliche Durchgangszeit der Pellets in Std.
Durch- EBO 1.2-
1.7		 IMC 1.2-
1.7.		 MH- 1.2-
1.7		 PKB 1^ 1.2-
1.7
jjjesse:
Spez^v
Gp Vf if h+\ 		' 0.3-
0.7		 1.8 0.3-
0.7		 7.9 0.3-
0.7		 16.9 0.3-
0.7		 9.8
(g/mi;
1.0		 3.2 9.5 6.5 27.3 12.9 19.3 9.0 10.1
1.6 13.5 23.7 16.0 10.7
Während des fünften Intervalls des Untersuchungszeitraums ging ein Cölostomie-Beutel verloren. Die Anzahl jedes Pellet-Typs in dem verlorenen Beutel wurde errechnet aufgrund der Annahme, daß die Wahrscheinlichkeit der Rückgewinnung die gleiche sein würde wie bei EBO.
Die Verlängerung der Durchgangszeit, die durch eine Erhöhung des spezifischen Gewichtes der Pellets erzielt wurde, geht aus der Tabelle III eindeutig hervor·
Es wurden weitere klinische Untersuchungen mit sechs Ileum-Colostomie-Patienten, fünf weiblichen und einem männlichen, in einem Alter zwischen 25 und 50 Jahren durchgeführt. Bei zweien der Patienten war ein Teil des Xleums operativ entfernt worden.
Die Teilnahme an dem Versuch war freiwillig für den Patienten, der eine postoperative Zeit von 2 Monaten hinter sich hatte und eine Durchgangszeit von mindestens 3 Stunden aufwies, die einen Tag vor der Untersuchung bestimmt wurde. Es wurden genau die gleichen
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beschichteten Pellets wie in der Pilot-Untersuchung verwendet.
Am Morgen des Tags der Untersuchung wurde an dem Ileum-Colostomie-Patienten, der 12 Stunden lang gefastet hatte, ein transparenter Colostomie-Beutel befestigt und gleichzeitig wurden 250 Pellets von jeweils vier verschiedenen Arten oder insgesamt 1000 Pellets, die in einer Standard-Mahlzeit suspendiert waren, verabreicht.
Nach dem Test-Mahl nahm der Patient die üblichen Essensund Bewegungsgewohnheiten wieder auf.- Der Colostomie-Beutel wurde während der ersten 14 Stunden alle 2 Stunden vollständig entleert und dann während der folgenden 8 Nachtstunden wurde er alle vier Stunden entleert. Das Schema der Entleerung wurde am folgenden Tage wiederholt, um einen 48 Stunden-Beobachtungszeitraum zu vervollständigen.
Die gesammelten Fraktionen wurden durch manuelles Herauslesen der Pellets aus dünnen Schichten des Visceral-Inhaltes analysiert.
Die Häufigkeit des Vorkommens der Pellets in den Colostomie-Beuteln während des ersten Tages, definiert als Zeitraum von 8 Uhr morgens bis 2 Uhr morgens, ist in der folgenden Tabelle IV angegeben. Daraus ist zu ersehen, daß die Differenz in bezug auf die Häufigkeit des Vorkommens der vier Pellet-Typen, welche den Dünndarm während des ersten Tages passiert haben, hauptsächlich auf die Differenzen des spezifischen Gewichtes der Pellets zurückzuführen ist, wobei der Einfluß der verschiedenen Durchmesser der Pellets weniger bedeutsam war.
8.Ό9840/10Ό2
Ak-
Tabelle IV
Häufigkeit (%) ' der Pellets während des ersten Beobachtungstages
Größe
mm		 7 spez. Gew.·
g/ml		 BMM i Patienten VN 91 HB JPL ! J Durch
0.3-0. 7 1.0 100. θ" 100.0 77 90.4 I
100.0.		 97.7 schnitts
wert
1.2-1. 1.6 17. 2 6.3 99 9.8 t
16. i 		16.6 97.6
1.0 99.1 99.6 68. 77.2 96.8' 87.6 13.3
1.6 10.9 4.4 2.1 3.4 92.1
.9 I
5.4; 5.2
■°!
.2
8
Bezogen auf die zurückgewonnenen Pellets; der Durchschnittswert der zurückgewonnenen Pellets bei allen vier Pellet-Arten in dem gesamten Beobachtungszeitraum betrug 90 % (Bereich von 84 bis
95 %).
Der Patient AS war atypisch aufgrund eines sehr großen Flüssigkeitsverbrauchs, insgesamt 5900 ml (davon 5000 ml Bier) während des Untersuchungszeitraums.
Die Zahlenangaben für den Patienten IO stellen den Durchschnittswert von zwei wiederholten Untersuchungen dar.
Die vorstehenden Zahlenangaben zeigen, daß das spezifische Gewicht von signifikanter Bedeutung (p<0,05) für die Verlängerung der
Durchgangszeit der Untereinheiten ist, während es zweifelhaft ist, ob eine Erhöhung der Größe von Bedeutung ist.
Die nachfolgend angegebenen Beispiele erläutern die verschiedenen
Arten der Herstellung von Pellets mit erhöhten spezifischen
Gewichten für die Verwendung in Mehrfach-Einheitsdosen-Präparaten
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mit kontrollierter Freigabe bzw. Freisetzung des Wirkstoffes, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs auf die nachfolgend beschriebenen Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Die Komponenten des Kerns eines Pellets waren folgende:
Ferrum reductum 80 Gew.-Teile 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol 6 "
mikrokristalline Cellulose 6 "
Talkum 2 "
Hydroxypropyicellulose 3 "
Natriumhydrogencarbonat 3 "
Die Komponenten wurden miteinander gemischt und mit 20 Gew.-Teilen Wasser benetzt, danach wurde die Masse extrudiert zur Herstellung von Fäden mit einem Durchmesser von 1 mm, aus denen Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 1 mm hergestellt wurden. Nach dem Trocknen betrug das spezifische Gewicht der Kugeln 3,7.
Die Kugeln wurden mit einer Lösung eines Acrylpolymeren (im Handel erhältlich unter dem eingetragenen Warenzeichen Eudragit RS) beschichtet, wobei das spezifische Gewicht nach der Beschichtung 3,4 betrug.
Beispiel 2
Die Kernkomponenten eines Pellets waren folgende;
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Zinkoxid 95 Gew.-Teile
Polyäthylenpulver 5 "
Die Komponenten wurden miteinander gemischt, mit 16 Gew.-Teilen Wasser benetzt und zu Fäden mit einem Durchmesser von 0,8 mm extrudiert, aus denen Kugeln mit etwa dem gleichen Durchmesser hergestellt wurden. Nach dem Trocknen betrug das spezifische Gewicht der Kugeln 3,0.
Die Kerne wurden dann mit 15 Gew.-Teilen Äthylphenylephrinhydrochlorid (a-[(Äthylamin)methyl]-fn-hydroxybenzylalkoholhydrochlorid) beschichtet durch abwechselndes Benetzen mit einer 3 zeigen Lösung von Äthylcellulose in Isopropanol und Bestäuben mit dem pulverförmigen Arzneimittel (Wirkstoff). Schließlich wurde ein äußerer Überzug aufgebracht, der aus Äthylcellulose mit 10 Gew.-/» Acetyltributylcitrat, zugemischt als Weichmacher, bestand. Das spezifische Gewicht der dabei erhaltenen Pellets betrug 2,7.
Beispiel 3
Die Komponenten der Untereinheiten waren folgende:
Acetylsalicylsäure-Kristalle 65 Gew.-Teile
Titandioxid 32,5 "
Acrylpolymeres (Eudragit^ RS) 2,5 "
In einer Beschichtungsschale wurden die Acetylsalicylsäure-Kristalle (spezifisches Gewicht 1,37) abwechselnd mit einer
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3 jSigen Lösung des Acrylpolymeren benetzt und mit Titandioxid-Pulvef bestäubt. Das spezifische Gewicht der dabei erhaltenen beschichteten Kristalle betrug 1,6.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
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Claims (5)

PATENTANWÄLTE A. GRJUNECKER j DlPU-ING. H. KlNKELDEY W. STOCKMAIR OR-INCl-AriEICALTEC« K. SCHUMANN JOfVRER NAT - D(r5_-PHVS. 3=. M. OAKOB G, BEZOLD -OPaKlNAC-OPL-CHEM. 8 MÜNCHEN! 22 P 12 570 Patentansprüche
1. Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfacheinheitsdosis-Typ mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, gekennzeichnet durch eine Tablette oder eine Kapsel, die Untereinheiten eines therapeutisch wirksamen Agens in Form von eingekapselten Pellets, Körnchen oder Kristallen umgibt, wobei das spezifische Gewicht mindestens einiger der Untereinheiten auf mindestens 1,4 erhöht worden ist mittels einer physiologisch unschädlichen Substanz mit einem höheren spezifischen Gewicht als das therapeutisch wirksame Agens.
2. Arzneimittel-Depotpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das spezifische Gewicht mindestens einiger der Untereinheiten mindestens 1,6 beträgt.
3. Arzneimittel-Depotpräparat nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch
809840/1002 OR1GlNAL INSPECTED
TELHFON (O80) S3S8SS TELEX 05-39380 TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERER
gekennzeichnet, daß das spezifische Gewicht durch Bariumsulfat, Zinkoxid, Titandioxid oder Ferrurofceductum erhöht worden ist.
4» Arzneimittel-Depotpräparat nach mindestens einem der Ansprüche 1 4>is 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 25 % der Untereinheiten ein erhöhtes spezifisches Gewicht haben. .
5. Arzneimittel-Depotpräparat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Untereinheiten mit verschiedenen spezifischen Gewichten verschiedene therapeutisch aktive Agentien enthalten.
ORIGINAL INSPECTED
809840/1002
DE2813480A 1977-03-30 1978-03-29 Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfacheinheitsdosen-Typ Expired DE2813480C2 (de)

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