DE2815891A1 - Oral verabreichbares antitumorpraeparat und verwendung von polyacrylsaeurealkalimetallsalzen zur erhoehung der absorption von antitumorwirkstoffen an gastrointestinalen tumorstellen - Google Patents

Description

"Oral verabreichbares Antitumorpräparat und Verwendung von __"Poiyacrylsäurealkalimetall.salzen zur Erhöhung der Absorption ...vpn.Antitumorwirkstoffen.an gastrointestinalen. Tumorstellen"_

5-JFluoruracil (nachstehend auch abgekürzt als 5-Fu) ist ein Krebsmittel, das zur Behandlung von malignen Tumoren der Verdauungsorgane in Form einer wässrigen Lösung oral verabfolgt wird. Jedoch wird durch die Magenwand absorbiertes 5-I¹U nicht nur an der Tumorstelle, sondern auch im Knochenmark angereichert, was zu Knochenmarkinsuffizienz führt. Daher ist die Dosierung /

dieses Arzneistoffs begrenzt, wodurch die Wirkung stark beeinträchtigt wird. Aus diesem Grund besteht ein Bedürfnis, eine Verabreichungsform zu entwickeln, bei der dieser Virkstoff soweit wie möglich und für die Tumorbehandlung erforderlich an der Tumorstelle absorbiert wird, währenddessen Anreicherung im Knochenmark möglichst gering gehalten wird.

Bleomycin und Bleomycinderivate sind ebenfalls bekannte Wirkstoffe mit Antitumorwirkung; vgl. beispielsweise

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GB-PS 1 038 242 und US-PSen 3 846 400 und 3 922 262. Jedoch werden Bleomycine nur wenig durch die Magendarmwand absorbiert, so dass die handelsüblichen Bleomycine nur für Injektionszwecke verwendet werden. Da Bleomycine eine Tendenz haben, selektiv an den Tumorstellen absorbiert zu werden, beispielsweise bei Haut-, Kopf- und Halskarzinomen, wie Karzinome an Oberkiefer, Zunge, Lippe, Rachen und Schuppenepithel der Speiseröhre, bei Cervixkarzinomen, malignen Lymphomen und Gliomen, werden sie zur Behandlung derartiger Tumoren durch Injektion verabfolgt. Wenn es gelänge, für eine selektive Absorption von Bleomycinen in den Verdauungsorganen, wie den gastrointestinalen Organen, zu sorgen, so könnten sie auch zur Behandlung von derartigen Tumoren verwendet werden. Somit besteht ein Bedürfnis, eine Verabreichungsform von Bleomycinen zur Verfügung zu stellen, die eine selektive Absorption von Bleomycinen durch diese Tumoren ermöglicht.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine oral anwendbare Verabreichungsform für 5-I'luoruracil, Bleomycin und/oder Bleomycinderivate zur Verfügung zu stellen, mit dem sich eine rasche und hohe selektive Absorption der Wirkstoffe durch gastrointestinale Tumorstellen ergibt. Dabei sollen insbesondere im Fall von ^-Fluoruracil die Nebenwirkungen möglichst verringert werden.

Es wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass bei oraler Verabfolgung von 5-I¹Ui Bleomycin oder Bleomycinderivatenzusammen mit einem Polyacrylsäurealkälimetällsalz an Ratten» denen"experimentell Gastrointestinaltumoren transplantiert worden waren, eine höhere Wirkstoffkonzentration in den Tumoren erzielt wird, als wenn eine wässrige Lösung dieser Verbindungen oral oder durch subkutane Injektion verabfolgt wird. Diese erhöhte

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Konzentration bleibt lange bestehen. Somit ergibt sich eine selektive Erhöhung der Absorption dieser Verbindungen in den Tumoren, was zu einem Vachstumsstillstand von experimentell erzeugten Tumoren führt. Dabei v/erden Nebenwirkungen unterdrückt, insbesondere tritt im EaIl von 5-Fu keine Schädigung des Knochenmarks auf.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verwendung von Polyacrylsäurealkalimetallsalzen als Adjuvans in Arzneipräparaten ist aus der AU-PS 256 852 und der JP-OS 142 523/1976 bekannt. Die AU-PS 256 852 beschreibt ein Präparat, das Tetracyclinantibiotika und ein hydrolysiertes Polyacrylnitril, eine Polyacrylsäure oder ein Salz dieser Verbindungen enthält, um die Absorption von Tetracyclinantibiotika durch Magen und Darm zu verstärken und somit deren Konzentration im Blut zu erhöhen. In der JP-OS 142 423/76 ist ein Arzneipräparat beschrieben, zu dessen Herstellung zunächst ein feinkörniges Granulat aus dem Virkstoff und einem wasserunlöslichen hochmolekularen Material, wie einem Polyacrylsaurealkalimetallsalz oder Polyäthylenglykol, das in Gegenwart von Vasser eine hochviskose Lösung bildet, hergestellt wird und anschliessend dieses Granulat mit einem Überzugsmittel, das im Magen zerfällt, überzogen wird. Diese Arzneipräparate ermöglichen eine Langzeitretention des Virkstoffs im Magen-Darm-Trakt, was deren Wirksamkeit stark erhöht, beispielsweise bei Antiulkus-Wirkstoffen, antipeptischen Mitteln, Penicillinen und Vitaminen.

Aus keiner der vorerwähnten Literaturstellen ergibt sich jedoch ein Hinweis auf die erfindungsgemässen oral verabreicnbaren Antitumorpraparate mit einem Gehalt an 5-

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Bleomycin oder Bleomycinderivaten und einem Polyacrylsäurealkalimetallsalz. Ebensowenig ergibt sich aus diesen Literaturstellen, dass derartige Arzneipräparate selektiv die Absorption von 5-Fu, Bleomycin oder Bleomycinderivaten durch gastrointestinale Tumorstellen erhöhen.

Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Verfugung gestellt, durch das die Geschwindigkeit und Menge der Virkstoffabsorption. durch gastrointestinale Tumorstellen erhöht wird. Dazu wird eine wirksame Menge an 5-I¹U₅ Bleomycinen und/oder Bleomycinderivaten zusammen mit einer zur Erzielung der gewünschten Absorptionssteigerung durch die Tumorstelle erforderlichen Menge eines Polyacrylsäurealkalimetallsalzes oral verabfolgt. Dazu wird gleichzeitig mindestens ein für Arzneipräparate an sich übliches Ad.juvans verabfolgt.

Als Polyacrylsäurealkalimetallsalze werden vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze von Polyacrylsäuren mit Molekulargewichten von 1 000 000 bis 10 000 000 undinsbesondere

3 000 000 bis 6 000 000 verwendet. Die Natriumsalze sind speziell bevorzugt.

Die Menge des erfindungsgemäss vervjendeten Polyacrylsäurealkalimetallsalzes wird so gewählt, dass die gewünschte Erhöhung der selektiven Absorption des Virkstoffs durch die gastrointestinale Tumorstelle erzielt wird. Diese Menge hängt von der Art des verwendeten Arzneistoffs ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 0,5 ois 20 Gewichtsteilen und insbesondere von 1 bis.8 Gewichtsteilen pro 1 Teil Wirk- . stoff.

Als Bleomycine und Bleomycinderivate können die gemäss dem mikrobiologischen Verfahren der GB-PS 1 038 24-2 erhaltenen

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γ -ι

Bleomycine oder deren Salze mit Säuren sowie die in den US-PSen 3 922 262 und 3 846 400 beschriebenen Bleomycinderivate verwendet werden.

Unter dem Ausdruck "Adjuvans" sind Hilfsstoffe zu verstehen, die allgemein für Arzneipräparate verwendet werden, beispielsweise Trägerstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Süssstoffe.

Die erfindungsgemässen Antitumorpräparate werden, wie nachstehend näher erläutert, zu entsprechenden Dosierungsformen verabfolgt, die die Dispersion in den VerdauungsOrganen erleichtern.

(1) Granulate

Granulate werden aus einem Gemisch von Wirkstoff, PoIyacrylsäurealkalimetallsalz und Adjuvans hergestellt und

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mit einem wasserunlöslichen, aber wasserdurchlässigen Überzug versehen, so dass die Granulate nicht unter Klumpenbildung aneinander haften, sondern getrennt voneinander bleiben, so dass ihre Dispersion in den Verdauungsorganen

leicht ermöglicht wird.
25

(2) Pulver und Granulate

Diese Dosierungsformen bestehen aus Wirkstoff, Polyacrylsäurealkalimetallsalz und einer grossen Menge an Adjuvans und werden so hergestellt, dass sich die Polyacrylsäurealkalimetallsalze nicht unter Klumpenbildung zusammenballen und dass eine gute Dispersion der Präparate in den Verdauungsorganen ermöglicht wird.

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(3) Tabletten

Tabletten werden so hergestellt, dass sie zerfallen und dlspergiert werden, wodurch, die günstigen Wasserabsorptionseigenschaften der Polyacrylsäurealkalimetallsalze ausgenutzt werden.

(4) Brausetabletten oder-granulate

Derartige Präparate enthalten neben dem Polyacrylsäurealkali-1Q metallsalz und dem Wirkstoff einen aufbrausenden Bestandteil.

Die Wirkstoffmenge in den erfindungsgemässen Präparaten beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 3 "bis 20 Gewichtsprozent und insbesondere 5 t>is 15 •J5 Gewichtsprozent. Die Menge des Polyacrylsäurealkalimetallsalzes beträgt vorzugsweise 5 "bis 90 und insbesondere 10 bis 80 Gewichtsprozent.Das Adjuvans wird im allgemeinen in einer Menge von 94· tis 2, vorzugsweise 90 bis 5 ^u*id insbesondere 85 bis 10 Gewichtsprozent zugesetzt.

Die vorgenannten Präparate xirerden folgendermassen hergestellt.

(1) Beschichtete Granulate

Wirkstoff und Polyacrylsäurealkalimetallsalz werden vermischt, pulverisiert und gegebenenfalls mit einem Trägerstoff, Bindemittel und/oder anderen Adjuvantien vermischt. Das Gemisch wird auf an sich übliche Weise granuliert. Das erhaltene Granulat wird mit einem in einem Lösungsmittel gelösten wasserunlöslichen,aber wasserdurchlässigen Be-Schichtungsmittel überzogen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, aus dem Wirkstoff und dem Polyacrylsäurealkalimetallsalz ein Gel zu bilden und aus diesem Gel nach Trocknung und Pulverisierung ein Granulat herzustellen» das mit einem Beschichtungsmittel, das einen wasserunlöslichen,aber wasserdurchlässigen Überzug ergibt, beschichtet werden kann. Dazu

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wird beispielsweise eine Wirbelschichtüberzugsapparatur verwendet. Die Granulate können ferner mit Trägerstoffen, wie Lactose, kristalline Lactose, Mannit, pulverisierte Saccharose, mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulose versetzt werden. Als Bindemittel können beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose verwendet werden.

Beispiele für erfindungsgemäss einsetzbare Beschichtungsmittel sind Äthylcellulose, Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Acrylsäure-Methacrylsäure-Vinylpyridin-Copolymerisate, Polyvinylacetat, Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymerisate und Methylacrylat-

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymerisate. 15

(2) Herstellung; von Pulvern und Granulaten

Zur Herstellung von Pulvern v/erden Wirkstoff und Polyacrylsäurealkalimetallsal?; pulverisiert und mit kristalliner

Lactose, pulverisierter Lactose, Mannit, raffinierter 20

Saccharose, Sorbit oder dergl. versetzt. Das Gemenge wird

sodann gleichmässig vermischt.

Zur Herstellung von Granulaten werden der Wirkstoff und das Polyacrvlsäurealkalimetallsalz in Pulverform mit pulveri-"

sierter Lactose, Mannit, raffinierter Saccharose, Sorbit oder dergl. vermengt und nach gleichmässigem Vermischen zusätzlich mit einem in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslichen Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose,

Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, ver-30

mischt und anschliessend nach üblichen Verfahren granuliert.

Das Verhältnis von Polyacrylsäurealkalimetallsalz zu Trägerstoff beträgt vorzugsweise mehr als 1:2 im Fall von Pulvern und mehr als 1:3 im Fall von. Granulaten.

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Γ .- -η

¹ (3) Herstellung von Tabletten

Als Sprengmittel können für die Herstellung von Tabletten beliebige:, an sich übliche Mittel verwendet werden. Vorzugsweise wird das Sprengmittel dabei in Mengen verwendet, die geringfügig über den zur Herstellung von üblichen Tabletten verwendeten Mengen liegen. Vorzugsweise beträgt die Menge des Sprengmittels mindestens 20 Prozent des Polyacrylsäurealkalimetallsalzes oder der dieses Salz enthaltenden Granulate. Bevorzugte Beispiele für Sprengmittel sind mikrokristalline Cellulose (Avicel), Stärken, wie Mais- oder Kartoffelstärke, Carboxymethylcellulose und deren Calciumsalze.

Zur Herstellung von entsprechenden Tabletten werden Wirkstoff, Polyacrylsäurealkalimetallsalz und ein Trägerstoff mit guter Fliessfähigkeit, wie kristalline Lactose, Calciumhydrogenphosphat oder vorher granulierte Lactose, vermischt. Dieses Gemisch wird sodann mit einem oder zwei Arten von Sprengmitteln und gegebenenfalls mit einem Silicatanhydrid , .

(von hohem spezifischem Gewicht), um das Gemisch fliessfähig zu machen, versetzt. Nach Zusatz eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat oder Talkum, wird das Gemisch direkt zu Tabletten verpreßt. Eine andere Möglichkeit besteht

darin, Granulate unter Verwendung einer grossen Menge an 25

Trägerstoff herzustellen und mit einem oder zwei Arten von Sprengmitteln und gegebenenfalls mit einem Silicatanhydrid (der vorgenannten Art), um das Gemisch fliessfähig zu machen, zu vermischen und nach Zusatz eines Gleitmittels,

wie Magnesiumstearat oder Talkum, zu Tabletten zu verpressen. 30

Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten zerfallen nach Einbringen in Wasser augenblicklich und werden dispergiert. ~ Nach langsamem Rühren ergibt sich eine gründliche Dispersion in Wasser ohne Klumpenbildung.

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(4-) Herstellung von Brausegranulaten und -tabletten

Brausegranulate und -tabletten lassen sich herstellen, indem man Granulate aus Wirkstoff, Polyacrylsäurealkalimetallsalz und einer grossen Menge Trägerstoff mit einem Granulat, das nach Kontakt mit Wasser rasch Kohlendioxid entwickelt, vermischt. Derartige Granulate, die nach Kontakt mit Wasser rasch Kohlendioxid entwickeln, bestehen aus einem Granulat, das ein Carbonat (im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat), einen Trägerstoff und ein Bindemittel enthält, und aus einem Granulat, das eine organische Säure, wie Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäure, einen Trägerstoff und ein Bindemittel enthält. Diese drei Arten von Granulaten werden in entsprechenden Mengenverhältnissen zu Brausegranulaten vermischt oder können zusätzlich mit Gleitmitteln versetzt und sodann zu Tabletten verpresst werden. Die vorteilhafte Wirkung derartiger Brausepräparate beschränkt sich nicht auf die Verhinderung einer gegenseitigen Haftung der Polyacrylsäurealkalimetallsalzteilchen. Wird nämlich der Patient angewiesen, das Aufstossen zu unterdrücken, so dass die Magenhöhle aufgeblasen wird, so kann eine ausgezeichnete Haftung von Wirkstoff und Polyacrylsäurealkalimetallsalz an der Magenwand erreicht werden.

Durch die orale Verabfolgung der erfindungsgemässen Antitumorpräparate an Menschen oder Tiere ergibt sich eine selektive Erhöhung der Absorption von 5-Fluoruracil, Bleomycin oder Bleomycinderivaten durch gastrointestinale Tumoren. Die Dosierung des Wirkstoffs für die orale Verabfolgung lässt sich nicht endgültig festlegen, da sie je nach Art der zu verabfolgenden Verbindung, dem Krankheitszustand, der menschlichen Rasse, der Tierart und anderer Faktoren variiert. Für normale Anwendungszwecke ist ein „_ Dosierungsbereich von 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag geeignet. Im Pail von 5-E^ll"Uoruracil beträgt die Dosis vorzugsweise

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1 "bis 10 mg/kg und insbesondere 2 bis 6 mg/kg. Im Fall von Bleomycinen beträgt die bevorzugte Dosis 0,2 bis 4 mg/kg und insbesondere 0,3 bis 2 mgAg.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Dabei werden folgende Abkürzungen verwendet:
5-Fu für 5-I"liioruracil,
PAFA für Natriumpolyacrylat und
BLM für Bleomycin(e).
Die Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1 (Tierversuch) Herstellung der Proben Probe 1:
15 5-Fu-Lösung (Kontrolle)

Es wird eine lOprozentige wässrige Lösung von 5-Fu hergestellt.

Probe 2:

Beschichtetes Granulat aus 5-Fu und PANA (5%) (erfindungsgemässes Präparat)

5 Teile PANA-Pulver mit einem Molekulargewicht von etwa 5 500 000, das durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,105 mm (I50 mesh) gegeben worden ist, 10 Teile 5-I¹U, 77 Teile Mannit und 3 Teile Hydroxypropylcellulose werden gleichmässig vermischt. Das Gemisch wird mit einem Extrusions granulator mit 0,5 ium Extrusionsporen unter Verwendung von 25 Teilen Äthanol für Arzneizwecke granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat zur Einstellung der Korngrösse durch Siebe der lichten Maschenweite 0,707 uM 0,354· mm (24 und 42 mesh) gegeben. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird sodann mit einer Überzugslösung, die 5 Teile Äthylcellulose (Viskosität 10 cP ), 1 Teil Triacetin, 47 Teile Äthanol und 47 Teile Methylenchlorid enthält, beschichtet. Die Beschichtung wird so durchgeführt, dass aus

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Γ - Π

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95 Teilen des Granulats 100 Teile fertiges Produkt entstehen. Das beschichtete Granulat wird sodann zur Einstellung der Korngrösse durch Siebe der lichten Maschenweiten 0,707 und 0,35^ n¹¹¹¹ (24 und 42 mesh) gegeben.

Proben 3 bis 7·

Beschichtete Granulate aus ^-Fu und PANA (erfir>dungsgemässe Produkte)

Gemäss Beispiel 2 werden die nachstehend aufgeführten 10

Präparate mit geänderten Anteilen an PANA und Mannit hergestellt.

Probe Nr	PANA Bezeichnung (Teile)	Mannit (Teile)
3	5-Fu/PAIIA (10%) beschichtetes Granulat 10	72
4	5-Eu/PAiTA (20%) beschichtetes Granulat 20	62
5	5-Eu/PANA (30%) beschichtetes Granulat 30	52
6	5-Fu/PANA (50%) beschichtetes Granulat 50	32
7	5-Fu/PANA (80%) beschichtetes Granulat 80	2
2. Versuchsdurchführung
2-1. Vergleich der 5-I1U-Serumkonzentration

0,05 ml einer Suspension von Ratten-Ascites-Hepatom AH-66-

Zellen (1 χ 10 Zellen/ml) werden in die grosse Kurvatur des Glandulärmagens von Ra.tten (männliche Tiere vom Donryu-Stamm, 9 Wochen alt, Körpergex^icht I70 bis 185 g) injiziert. Die Untersuchung wird 7 Tage später durchgeführt. In sämtlichen Fällen wird 5-Fu auf oralem V/ege in Dosen von 50 mgAg verabfolgt. Die festen Präparate v/erden in Wasser dispergiert und sodann, unmittelbar verabfolgt. Die Wassermenge

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r - π

wird so gewählt, dass eine Gesamtmenge von 5 ml entsteht. Jede Versuchsgruppe besteht aus 6 Ratten.

1 Stunde nach der Verabfolgung des Arzneipräparats wird aus der Carotisarterie Blut entnommen.

Die Konzentration an ^>-Fn im Serum wird auf biologischem Wege bestimmt.

2-2. Konzentration von 5-Fu i"· transplantierten Mage:a-

10 tumoren von Ratten

Die Mägen der im Versuch 2-1. verwendeten Ratten werden entfernt und gründlich mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend werden die Magentumoren entfernt, gewogen und nach Zusatz eines äquivalenten Volumens an Phosphatpuffer und ferner eines äquivalenten Volumens einer 15prozentigen Trichloressigsäurelösung homogenisiert. Der nach dem Zentrifugieren erhaltene Überstand wird neutralisiert. Die 5-Fu-Konzentration in diesem Überstand wird auf biologischem Wege bestimmt.

2-3« 5-Fu-Konzentration in Mägen von normalen Ratten Diese Untersuchung wird gemäss 2-2. durchgeführt.

2-4. Wirkung von 5-Fu auf das Wachstum von transplantierten

25 Magentumoren

AH-66-Zellen werden gemäss 2-1. in die grosse Kurvatur von Glandulärmägen von Ratten (männliche Tiere vom Donryu-Stamm, 9 Wochen alt, Körpergewicht 170 bis 180 g, Gruppen aus jeweils 15 Ratten) transplantiert. Nach 24 Stunden werden die einzelnen Proben 10 Tage lang 1 mal täglich verabfolgt.

1 Tag nach der letzten Verabfolgung werden die Tumoren der " ~ einzelnen Ratten herausgeschält und zur Bestimmung der Hemmwirkung der einzelnen Präparate auf das Tumorwachstum gewogen. 5-Fu wird in einer Dosis von 30 mgAg verabfolgt.

Die zur Dispersion verwendete Gesamtmenge an Wasser beträgt 3 ml.

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2-5. Wirkung von 5-Fu auf das Wachstum von subkutan in die rechte Leiste von Ratten transplantierten Tumoren

Dieser Versuch wird gemäss 2-4-. durchgeführt, wobei die AH-66-Zellen in die rechte Leiste von Ratten transplant!ert werden.

2-6. Toxizität

2-6-1. "Veränderung des Körpergewichts

Die einzelnen 5-Fu-Präparate werden gemäss 2-4. an Ratten (männliche Tiere von Donryu-Stamm, Alter 9 Wochen, Gewicht 170 bis 180 g, Gruppen aus jeweils 5 Ratten) verabfolgt. Die Veränderung des Körpergewichts wird festgestellt.

15 2-6-2. Änderung der Leukozytenzahl

Die Anzahl der gemäss 2-6-1. behandelten Ratten wird bestimmt.

2-6-5» Untersuchung auf okkultes Blut in den Exkrementen

Die Exkremente der gemäss 2-6-1. behandelten Ratten werden vor der Verabfolgung und nach 5- bzw. 10-facher Verabfolgung auf okkultes Blut untersucht.

2-6-4-. GewichtsVeränderungen von Thymus und Milz

Das Gewicht von Thymus und Milz der im Versuch 2-6-1. verwendeten Ratten wird nach der 10. Verabfolgung und nach Durchführung der Untersuchungen gemäss 2-6-1. bis 2-6-3. ermittelt.

30 3. Ergebnisse

3-1. Vergleich der 5-Fu-Konzentration im Serum von Tieren "~ mit normalem Magen und im Serum.von Tieren mit transplantierten Magentumoren -

Die Ergebnisse der Untersuchungen 2-1, 2-2 und 2-3 sind in Tabelle I zusammengestellt.

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ro οι

Ol

Tabelle I

	Probe	Probe	5 Fv	ι -Konzentration Λ Std. nach	mit	Sei ekti-vi-tät s- _	B/A	C/A
	Nr..		der	Verabfolgung (ng/ml) + SA	normalem	index
				ι mit trans	Magen. (C)		2,22	2,36
			Serum (A)	plant! er tem	5,06+1,01	5,79	8,62
				Tumor (B)	17,92+5,18
00	1	5-Fu -Lb"sting	2,14+0,36	4,76+0,88		21,39	34,63
O	2	' 5-Fu/PANA(5%)	2,08+0,66	12,05+4,37	63,37+15,80	(8,10)
00		bjsschicht._ Granulat			(26,68)	36,08	50,02
4>·	3	5-Fu/PANA(10%)	1,83+0,17	39,14+10,16	52,02+13,30
NJ ^. ...&		beschicht ._ Jaranulat		(14,82)		11,14	21,37
O	4	5-Fu/PANA(20%)	1,04+0,45	37,52+3,11	20,30+2,15	(12,66)
«α		beschicht.. .Granulat			(39,35)	6,26	11,12
	5	·, 5-Fu/PANA(30%)	0,95+0,42	10,58+1,45	21,91+4,78
		beschicht. Granulat	(1,68)	(21,27)		4,21	11,70
	β	5-Fu/PANA(50%) beschichtetes	1,97+0,56	12,33+2,82	25,62+3,05	(17,87	)
		Granulat			(33,24) I
	7	5-Fu/PANA(80%)	2,19+0,79	9,21+1,19
		beschichtete's Granulat		(39,14)

^Γ -18- ^Ί

Aus Tabelle I ergibt sich, dass die 5-Fu-Konzentration im Serum im allgemeinen niedrig ist und durch. PANA kaum beeinflusst wird. Dagegen wird die 5-Fu-Konzentration durch PAKA in transplantierten Magentumoren auf das 2-bis 8-fache erhöht und der Selektivitatsxndex steigt auf das 2- bis 16-fache. Die Konzentration in Normalmägen wird ebenfalls um das 3- bis 12-fache erhöht, wobei der Selektivitätsindex auf das 4- bis 21-fache ansteigt.

3-2. Wirkung von ^-Fu auf das Wachstum von transplantierten Magentumoren

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II
15

Probe Probe Tumorgewicht, "Verhältnis

Nr.gzur Kontrolle*

ng 0,285 + 0,040 91%

2 5-Fu/PANA(5%) beschichtetes

Granulat 0,261 + 0,039 83%

²⁰ 3 5-Fu/PA?TA(10%) beschichtetes

Granulat 0,230 + 0,040 73%

4 5-Fu/PANA(20%) beschichtetes

Granulat 0,241 + 0,026 77%

5 5-FuZPANA(30%) beschichtetes

Granulat 0,215 + 0,036 68%

6 5-Fu-PANA(5O%) beschichtetes

Granulat 0,228 + 0,038 73%

7 5-Fu/PANA(80%) beschichtetes

Granulat 0,235 + 0,034 75%

* Kontrolle: Transplant!erte AH-66-Magentumoren bei fehlender Behandlung mit 5-3?u-Präparaten. Das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe beträgt 0,314 + 0,040 g.

Wie der Tabelle II zu entnehmen ist, bewirken die Proben 2 bis 7 im Vergleich zur 5-Fu-Lösung offensichtlich eine stärkere Wachstumshemmung.

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r - -ι

3-3. Wirkung von 5-Fu auf das Wachstum von subkutanen

Leistentumoren
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

5 Tabelle III

Probe Tumorgewicht, Verhältnis Ur. Probe g zur Kontrolle*

1 5-Fu-Lösung 1,251 + 0,202 60%

10 2 5-Fu/PANA(5%) beschichtetes

Granulat 1,283+0,196 61%

3 5-Fu/PANA(10%) beschichtetes

Granulat 1,223 + 0,235 59%

4 5-Fu-PANA(20%) beschichtetes

Granulat 1,264 + 0,217 61%

15 5 5-Fu/PANA(3O%) beschichtetes

Granulat 1,295 + 0,221 62%

6 5-Fu/PANA(5O%) beschichtetes

Granulat 1,208 + 0,208 58%

7 5-Fu/PANA(80%) beschichtetes

Granulat 1,306 + 0,172 63%

* Kontrolle: Subkutane AH-66-Tumoren ohne Behandlung mit
5-I¹u-Präparaten. Das durchschnittliche Tumorgewicht der
Kontrollgruppe beträgt 2,089 + 0,159 g

Wie der Tabelle III zu entnehmen ist, ergibt sich kein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen der Probe 1 einerseits und den Proben 2 bis 7 andererseits.

3-4. Verringerung von unerwünschten Nebenwirkungen
30

Körpergewichtsänderungen, Veränderungen der Leukozytenzahl,

okkultes Blut und Gewichtsveränderungen von Thymus und Milz im Zusammenhang mit toxischen Wirkungen auf das Knochenmark werden festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV
gc zusammengestellt.

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Ol

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Tabelle IV

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Probe,' Wr.	0. Tag	+	0	1	2	3	4 •	5	6	7
	5. Tag		Kontrolle	5-Fu - Lö sung	5-Fu/PANA (5%) beschicht. Granulat	Il (10%) Il	Il (20%) Il	Il (30%) Il	Il (50%) Il	Il (80%) Il
Körper gewichts- änderung	10. Tag	relati-ves Gewicht der Milz	100 119 133	100 95 85	100 97 89	100 93 86	100 99 93	100 102 98	100 103 99	100 108 101
0. Tag ' 5. " 10. Il ;		relatives Gewicht der Thymusdrüse ·"	127±33	52±12	61±13	78±20	73±18	75±16	82±21	104±28
Leukozyten 102/mm3	m ο ο	m ο ο	O O Ul	m ο ο	m ο ο	m ο ο	5 0 0	O O Ul
okkul tes Blut (N = 6)	m ο ο	CN O ro	2 3 0	4 1 0	O NO U)	2 3 0	m ο ο	4 1 0
5 0 0	1 2 2	C-I CN rH	1 3 1	4 1 0	4 1 0	m ο ο	4 1 0
100	49	61	59	65	63	70	35 c η
'100	16	25	23	29	36	38

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1 Nachstehend werden die in Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse erläutert.

3-4~1. Körpergewichtsänderungen

Bei den Proben 3 "bis 6 ergibt sich eine geringere Geschwindigkeit der Körpergewichtsabnahme als bei den Proben 1 und 2. Bei einigen Gruppen lässt sich sogar eine Körpergewichtszunahme feststellen, beispielsweise am 5-bei Probe 4, am 5· und 10. Tag bei Probe 5 und am 5· bei Probe 6.

5-4—2. Abnahme der Leukozytenzahl

Im Vergleich zur Kontrollgruppe nimmt bei sämtlichen Proben die Leukozytenzahl ab. Die Abnahme bei den Proben 3 bis 6 ist jedoch signifikant geringer als bei der Probe 1.

3-4-5. Okkultes Blut

Bei den Proben 2 bis 6 ergibt sich eine geringe Menge an okkultem Blut und eine verringerte Toxizität gegenüber den Verdauungsorganen.

3-4—/μ. Wirkung auf das Gewicht von Thymus und Milz

Im Vergleich zur Kontrollgruppe ergibt sich bei allen

Proben eine Atrophie von Milz und Thymus. Jedoch ist diese Atrophie bei den Proben 2 bis 6 (5-I¹UZPAWA-Pr äp ar ate) geringer als bei der Probe 1.

4. Schlussfolgerungen 30

Die vorstehenden Ergebnisse* zeigen, dass die Antitumorpräparate der Erfindung eine höhere Wirkung als übliche 5-Fu-Präparate aufweisen und dass die unerwünschten Nebenwirkungen der erfindungsgemässen Präparate offensichtlich geringer sind. Somit handelt es sich um wertvolle Arzneipräparate zur Behandlung von gastrointestinalen Tumoren.

_L 809842/ 1.01 7

¹ - 22 -

1 Beispiel 2 (Tierversuche)

1. Herstellung der Proben Probe 1 :

BLM-Komplex (Gemisch aus BLM-A und BLM-B, erhalten auf mikrobiologischem Wege)-Hydrochlorid-Injektionslösung

(Kontrolle).

10 mg BLM-Komplex-Hydrochlorid werden in 600 μΐ destilliertem

Wasser gelöst.

10 Probe 5 ·

Oral verabreichbare Lösung von BLM-Komplex-Hydrochlorid (Kontrolle).

Es wird eine wässrige Lösung von 4- mg/ml BLM-Komplex-Hydrochlorid hergestellt.

Probe 2:

Injektionslösung eines BLM-Derivats, bei dem die endständige Aminogruppe von BLM die Phenylethylaminopropylaminogruppe ist (nachstehend als PEAP-BLM bezeichnet)

20 (Kontrolle).

in. 10 mg/Ampulle PEAP-BLM-Sulfat werden/500 ;il destilliertem

Wasser gelöst.

Probe 4-;

Oral verabreichbare Lösung von PEAP-BLM-Sulfat (Kontrolle). Es wird eine wässrige Lösung von H- mg/ml PEAP-BLM-Sulfat hergestellt.

Brobe 5:

BLM-Komplex/PAKA (5%) beschichtetes Granulat (erfindungsgemässes Produkt)

5 Teile fein pulverisiertes PANA mit einem Molekulargewicht von etwa 5 500 000 werden durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,105 mm (150 mesh) gegeben und mit 10 Teilen BLM-Komplex-Hydrochlorid, 77 Teilen Mannit und 3 Teilen

809842/1017

Hydroxypropylcellulose gleichmässig vermischt. Das Gemisch wird mit Hilfe eines Extrusionsgranulators mit einem Porendurchmesser von 0,5 ¹¹¹¹Ii unter Verwendung von 25 Teilen Ethanol für Arzneizwecke granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat zur Einstellung der Korngrösse durch Siebe der lichten Maschenweite 0,707 und 0,354 mm (24 und 42 mesh) gegeben. ·'

Die erhaltenen Granulate werden mit einer Lösung beschichtet, die aus 5 Teilen Äthylcellulose mit einer Viskosität von 1OcP, 1 Teil Triacetin, 47 Teilen Äthanol und 47 Teilen Methylenchlorid besteht. Die Beschichtung wird in der Weise durchgeführt, daß aus 95 Teilen des Granulats 100 Teile des beschichteten Granulats erhalten werden. Das beschichtete Granulat wird unter Verwendung von Sieben mit einer Maschen_vweite von 0,707 mm und 0,354 mm (24 mesh und 42 mesh) zur gewünschten Korngröße blasiert.

Probe 6:

PEAP-BLM-SuIfat/PANA (5%) beschichtetes Granulat (erfindungsgemässes Produkt).

Diese Probe wird gemäss Probe 5 hergestellt, wobei als Wirkstoff PEAP-BLM-Sulfat verwendet wird.

²⁰ Probe 7:

Diese Probe wird gemäss Probe 5 hergestellt, wobei 20 Teile PANA und 62 Teile Mannit verwendet werden (erfindungsgemässesProdukt).

8:

Diese Probe wird gemäss Probe 7 hergestellt, wobei als Wirkstoff PEAP-BLM-SuIfat verwendet wird (erfindungsgemässes Produkt).

³⁰ Probe 9:

Diese Probe wird gemäss Probe 5 hergestellt, wobei 50 Teile

PANA und 28 Teile Mannit verwendet v/erden (erfindungsgemässes Produkt). - ■ · ·

³⁵ Probe 10;

Diese Probe wird gemäss Probe 9 hergestellt, wobei als Wirkstoff PEAP-BLM-SuIfat verwendet wird (erfindungsgemässes

_L ^Produkt>- 809842/1017

^Γ - 24- -

1 2. Versuchsdurchführung

2-1. Verteilung von BLM im Magen, in transplantierten Magentumoren und im Blut von Ratten

,. 0,025 ^ml einer Suspension von Ratten-Ascites-Hepatom-AH-66-

8
Zellen (1 χ 10 Zellen/ml) werden in die grosse Kurvatur des Glandulärmagens von Batten (männliche Tiere von Donryu-Stamm, Alter 7 Wochen, Gewicht 155 bis I70 g) injiziert. 12 Tage nach der Transplantation werden die BLM-Präparate in Dosen von 50 mg/kg an über Hacht ohne Nahrung gebliebene Ratten verabfolgt. Die BLM-Konzentrationen im Magen, in den transplantierten Magentumoren und im Blut werden 1, 2 und 4-Stunden nach der Verabfolgung "bestimmt.

Die Proben 1 und 2 werden durch subkutane Injektion verabfolgt, während die verbleibenden Proben oral gegeben werden. Die festen Präparate werden in Wasser dispergiert und sodann verabfolgt. Das Gesamtvolumen beträgt 2,5 ml/100 g Körpergewicht.

Zur Bestimmung von BLM werden die Proben folgendermassen vorbereitet. Der Magen wird entfernt und gründlich mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend werden die Tumoren und der normale Magenteil getrennt, gewogen und nach Zusatz einer 2-fachen Menge an 7>5prozentiger Trichloressigsäurelösung homogenisiert. Der nach dem Zentrifugieren erhaltene Überstand wird zur biologischen Bestimnung von BLM neutralisiert. Zur Bestimmung der BLM-Konzentration im Blut wird Blut durch eine Kanüle aus der Carotisarterie in ein Zentrifugenröhrchen, das mit 2 Tropfen

Heparinlösung versetzt worden ist, gebracht. Anschliessend werden 2 ml 7,5proζentiger Trichloressigsäure zu 1 ml Blut " gegeben. Der nach dem Zentrifugieren erhaltene Überstand wird zur biologischen BLM-Bestimmung neutralisiert. .Jede Versuchsgruppe besteht aus 6 Ratten.

809842/1017 j

1 3« Versuchs ergebnis s e

5-1» Vergleich der ELM-Konzentration in normalen Mägen, Blut und transplantierten Magentumoren

Die Ergebnisse des Versuchs 2-1. sind in Tabelle V zusammengestellt.

809842/1017

Cu

cn

co ο

ro

cn

Ol

cn

Tabelle V

- 26 -

Pro be Nr.

Probe

Konzentration in normalen Kägen, ;ug/g Gewebe

' 2 Std. j 4 Std.

I n.d.

Konzentration· in transplan- tierten Magentumörea.,' P-g/g Gev/eb e

2 Std.

I 4 Std.

2,9±0j3

! ' ■ •Konzentration im Blut, ^g/g

2Std.

4Std.

1

C Injektion(subkutan

1 Std.

n.d.*3

M

1 Std.

n.d.

n.d.

2,8±0,4

lStd.

1573

n. d.

QO O CO OO

2

ρ* 2

) 3,2±1,3

2,l±0;5

I)

1,4+0,2

Il

Il

4,4±0,5

60,2

18,6

Il

-C-- NJ -v»

3

C Lösung (oral)

5,8±1,7

n. d.

Il

l,7±0,4

Il

Il

4,2±0;5

55,7

n. d.

It

O

4

ρ » "

4,3±1,5

2, 5± 0, 6

8,4±1,7

l;8±0,5

Il

It

4 , 6± 0, 4

n. d.

II

Il

-a

5

C und PAHA 5«iat

7,1±1,9

13,6±2,3

11,6±2,3

27l±0,7

3,7=0,3 j 4,l±0,4

Il

Il

Il [ I

6

P

5r8±2,l

15,1±2,8

Q O+ O T O J 0— ZyS.

5,6±1,4

4 , 5±0 , 4

Il

ti

Il )

7

C und PANA 2% Kkat

9,3±2,4

7,5±1,9

9,8±1,7

5;3±1;2

4,3±0,4

π

Il

Il

8

P

879±2,3

13,7±2?2

11,2±2,4

3;9±0,5

5, 2±0,5

Il

It

Il

9

C und PANA 50% besen. Granula-

11,1±2,7

9,1±1;7

14,2±2.5

4 , 1± O,4

3,6±0, 3

Il

11

Il

LO

P "

. 6,4±1,9

12,2±2;1

5,l±0r7

4,8±0,4

Il

H

-*S3 OO !._._,.

7,8±2,1

3,8±0;4

■ 1

^Γ - 27 -

1 *1: "C"-BLM-Komplex
*2: "P"=PEAP-PLM
*3· "η.d. "«unterhalb der Nachweisgrenze

Die Zahlenwerte in der Tabelle stellen die Mittelwerte und

Standardfehler dar.

Aus der Tabelle geht hervor, dass BLM in Form von oral verabreichbaren Präparaten einschliesslich der erfindungsgemässen Produkte kaum im Blut selbst zu finden ist. Andererseits lässt sich BLM bei Verabfolgung von wässrigen Lösungen in transplant!erten Magentumoren 2 bzw. 4- Stunden nach der Verabfolgung nicht nachweisen (die Konzentration liegt unterhalb der Nachweisgrenze). Demgegenüber ergeben sich bei Verabfolgung der erfindungsgemässen Produkte zu allen Zeitpunkten nachweisbare BLM-Konzentrationen, wobei die Konzentration nach 1 Stunde etwa 2 bis 4 mal so hoch als bei den wässrigen Präparaten ist. Ebenso ist die BLM-Konzentration in normalen Mägen bei subkutaner Injektion und oraler Verabfolgung von wässrigen Lösungen 2 bzw. 4 Stunden später nicht nachweisbar,

während sich bei Verabfolgung der erfindungsgemässen Produkte im wesentlichen unveränderte Konzentrationen während der ganzen Versuchsdauer ergeben, die über den vorgenannten Konzentrationen liegen.

Somit zeigt sich, dass die erfindungsgemässen Antitumorpräparate einen signifikanten Anstieg der V/irksamkeit im Vergleich zu herkömmlichen BLM-Injektionen und oralen Lösungen zeigen, so dass sie wertvolle Arzneipräparate darstellen.

³⁰ Beispiel 3

Herstellung von beschichteten Granulaten

10 Teile 5-Fu, 30 Teile PANA, 54 Teile Mannit und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon werden gleichmässig vermischt. Dieses Gemisch wird mit 30 Teilen einer wässrigen Alkohollösung,

809842/1017

die aus 10 Teilen Wasser und 90 Teilen Ethanol für Arzneizwecke "besteht, versetzt und anschliessend gleichmässig verknetet. Dieses verknetete Gemisch wird mit Hilfe eines Extrusionsgranulators mit 0,6 mm Porendurchmesser extrudiert. Das Granulat wird getrocknet und zur Einstellung der Korngrösse durch ein Sieh der lichten Ilaschenweite 1,00 mm (16 mesh) getriehen. Feines Granulat und pulverförmiges Produkt, das ein Sieb der lichten Maschenweite 0,354 mm (42 mesh) passiert, wird entfernt. 10

Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird mit einer Überzugslösung, die aus 5 Teilen.Ethylcellulose (10 cP), 1 Teil Triacetin, 47 Teilen Isopropanol und 47 Teilen Methylenchlorid besteht, so beschichtet, dass aus 96 Teilen Granulat 100 Teile beschichtetes Produkt entstehen.

Beispiel 4 Herstellung eines pulverförmigen Präparats

10 Teile 5-I¹U, 20 Teile PAKA (0,707 bis 0,354 mm lichte Maschen weite; 24 bis 42 mesh) und 70 Teile kristalline Lactose xierden gleichmässig zu einem Pulver vermischt.

Beispiel 5 ²⁵ Herstellung: eines Granulats

10 Teile 5-Pu, 20 Teile PAMA, 61 Teile pulverförmige Lactose und 4 Teile Hydroxypropylcellulose werden gleichmässig vermischt. Dieses Gemisch wird mit 25 Teilen Ethanol für Arzneizwecke versetzt und gleichmässig verknetet. Dieses

verknetete Gemisch wird mit Hilfe eines Extrusionsgranulators mit 0,7 εώ Porendurchmesser extrudiert, getrocknet und zur Einstellung der Korngrösse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,00 mm/gegeben... E.eines Granulat und. pulver-

förmige Bestandteile werden durch Passieren eines Siebs der 35

lichten Maschenweite 0,595 mm (28 mesh) entfernt.

L 809842/1017

^Γ - 29 -

1 Beispiel 6

Herstellung von Tabletten

5 Teile 5-Fu, 10 Teile PANA, 23,5 Teile Mannit und 1,5 Teile Hydroxypropylmethylcellulose werden gleichmässig vermischt und sodann mit 10 Teilen Ethanol für Arzneizwecke versetzt. Das Gemisch wird gleicnmässig verknetet und mit einem Knetegranulator granuliert. Sodann wird das Produkt getrocknet und zur Einstellung der Korngrösse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,841 mm (20 mesh) gegeben. Feine Teilchen, die ein Sieb der lichten Maschenweite 0,250 mm (60 mesh) passieren, werden entfernt.

Anschliessend werden 29 Teile kristalline Cellulose (Avicel), 5 Teile Calciumcelluloseglykolat und 1 Teil Magnesiumstearat mit 50 Teilen des vorgenannten Granulats vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Stückgewicht von etwa 800 mg und einer Härte von 9 kg unter Verwendung eines Pistills mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Kurvenradius von 15 mm verpreßt.
20

Beispiel 7 Herstellung eines Granulats

10 Teile 5-Pu, 30 Teile PAHA, 58 Teile Mannit und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon werden gleichmässig vermischt und sodann mit 30 Teilen einer wässrigen Alkohollösung, die aus 10 Teilen Wasser und 90 Teilen Ethanol für Arzneizwecke besteht, versetzt und gleichmässig verknetet. Das verknetete Gemisch wird mit Hilfe eines Extrusionsgranulators mit einem Porendurchmesser von 0,7 mm granuliert. Das Granulat wird getrocknet und zur Einstellung der Korngrösse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,00 mm (16 mesh) gegeben. Feines Granulat und pulverförmiges Produkt, das ein Sieb der lichten Maschenweite 0,500 mm (32 mesh) passiert, wird entfernt. _3g Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird als "1. Granulat" bezeichnet.

809842/1017

^Γ - 30 -

Sodann werden 98 Teile pulverförmiges Natriumhydrogencarbonat und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon gleichmässig vermischt und mit 20 Teilen wasserfreiem Ethanol versetzt. Nach dem gleichmassigen Verkneten wird das Gemisch wie im Fall des

5 1. Granulats behandelt. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird als "2. Granulat" "bezeichnet.

Hierauf werden 98 Teile pulverförmige dl-Weinsäure und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon gleichmässig vermischt und mit 20 Teilen Chloroform versetzt. Nach gleichmässigem Verkneten wird das Gemisch wie bei der Herstellung des 1. Granulats behandelt. Man erhält das "dritte Granulat". Anschliessend werden das 1., 2. und 3. Granulat in Mengen von 50, 25 bzw. 25 Teilen gleichmässig vermischt und zu

15 Anteilen von jeweils 1 g verpackt.

Beispiel 8 Herstellung von beschichtetem Granulat

10 Teile BLM-Komplex, 30 Teile PANA, 54 Teile Mannit und

2 Teile Polyvinylpyrrolidon werden gleichmässig vermischt.

Das Gemisch wird mit 30 Teilen einer wässrigen Alkohollösung, die aus 10 Teilen Wasser und 90 Teilen Ethanol für Arznei— zwecke besteht, versetzt und gleichmässig verknetet. Das

verknetete Gemisch wird mit Hilfe eines Extrusionsgranulators 25

mit einem Porendurchmesser von 0,6 mm granuliert, getrocknet und der Einstellung der Korngrösse unterzogen. Dazu wird das Produkt durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1 ,00 mm (16 mesh) getrieben. Hierauf wird feines Granulat und pulverförmiges Produkt, das ein Sieb der lichten Maschen-

weite 0,354 mm (42 mesh) passiert, entfernt.

Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird sodann mit einer Überzugslösung, die aus 5 Teilen Ethylcellulose (Viskosität 10 cP), 1 Teil Triacetin, 47 Teilen Isopropanol und

47 Teilen Methylenchlorid besteht, so beschichtet, dass

809842/1017

^Γ - 31 - ^Π

96 Teile des Granulats 100 Teile des fertigen Produkts ergeben.

Beispiel 9 Herstellung eines Granulats

10 Teile PEAJP-BLM, 20 Teile PAFA, 61 Teile pulverförmige Lactose und 4- Teile Hydroxypropylcellulose werden gleichmässig vermischt. Das Gemisch wird mit 25 Teilen Ethanol für Arzneizwecke versetzt und gleichmässig verknetet. Bas verknetete Gemisch wird sodann mit Hilfe eines Extrusionsgranulators mit einem Porendurchmesser von 0,7 mm granuliert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet und zur Einstellung der Korngrösse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,00 mm (16 mesh) gegeben. Sehr feines Granulat und pulverförmiges Produkt wird durch Sieben durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,595 mm (28 mesh) entfernt.

Beispiel 10
Herstellung von Tabletten

5 Teile BLM-Komplex, 10 Teile PANA, 23,5 Teile Mannit und 1,5 Teile Hydroxypropylmethylcellulose werden gleichmässig vermischt. Das Gemisch wird mit 10 Teilen Ethanol für Arzneizwecke versetzt und gleichmässig verknetet. Das verknetete Gemisch wird sodann mit Hilfe eines Knetegranulators granuliert. Das Granulat wird getrocknet und zur Einstellung der Korngrösse durch ein Sieb der lichten Maschenweite

(20 mesh)
0,84-1 mw gegeben, wobei feines Granulat und pulverförmiges Produkt mit Hilfe eines Siebs der lichten Maschenweite 0,250 mm (60 mesh) entfernt werden.

Anschliessend werden 29 Teile kristalline Cellulose (Avicel 101), 5 Teile Calciumsalz von Carboxymethylcellulose und 1 Teil Magnesiumstearat mit 50 Teilen des vorerwähnten Granulats vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von etwa

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^Γ - 32 -

800 mg Gewicht und einer Härte von 9 kg verpresst, wobei ein Pistill mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Kurvenradius von 15 mm verwendet wird.

Beispiel 11 Herstellung eines Granulats

10 Teile PEAP-BLM, 30 Teile PAM, 58 Teile Mannit und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon werden gleichmässig vermischt. Das Gemisch wird mit 30 Teilen einer wässrigen Alkohollösung, die aus 10 Teilen Wasser und 90 Teilen Ethanol für Arzneizwecke besteht, vermischt und gleichmässig verknetet. Das verknetete Gemisch wird mit Hilfe eines Extrusionsgranulators mit einem Porendurchmesser von 0,7 mm granuliert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet und zur Einstellung der Korngrösse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,00 mm (16 mesh) gegeben. Sehr feines Granulat und pulverförmiges Produkt wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,500 mm (32 mesh) entfernt. Das erhaltene Granulat

wird als "1. Granulat" bezeichnet.
20

Anschliessend werden 98 Teile pulverförmiges Natriumhydrogencarbonat und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon gleichmässig vermischt. Das Gemisch wird mit 20 Teilen wasserfreiem Ethanol versetzt und gleichmässig verknetet. Das verknetete Gemisch

wird entsprechend der Herstellung des 1. Granulats behandelt.

Das erhaltene Granulat wird als "2. Granulat" bezeichnet.

Hierauf werden 98 Teile pulverförmige dl-Weinsäure und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon gleichmässig vermischt, mit 20 Teilen Chloroform versetzt und gleichmässig verknetet. .

Hierauf wird die gleiche Behandlung wie zur Herstellung des "1. Granulats" durchgeführt. Man erhält das "3. Granulat" Sodann werden das 1., 2. und 3- Granulat in Mengen von

50, 25 bzw. 25 Teilen gleichmässig vermischt und in Anteilen 35

von jeweils 1 g verpackt.

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Claims (1)

1. VOSSIUS · VOSSIUS · HlL-TL · TAUCHNHR - HEUNEMANN

   SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 4-7 4O7S CABLE: B EN ZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D

   u.Z.: M 657 Case: FM-321 NIPPON KAYAKU KABUSHIKI KAISHA Tokyo, Japan

   "Oral verabreichbares Antitumorpräparat und Verwendung von Polyacrylsäurealkalimetallsalzen zur Erhöhung der Absorption von Antitumorwirkstoffen an gastrointestinalen Tumorstellen"

   Priorität: 12. April 1977, Japan, Nr. 41687/1977

   14. Juli 1977, Japan, Nr. 83528/1977 20

   Patentansprüche

   1. Oral verabreichbares Antitumorpräparat, enthaltend eine wirksame Menge an 5-I¹IuOrUracil, Bleomycinen und/oder Bleomycinderivaten, eine zur Erhöhung der Absorption der genannten Wirkstoffe an einer gastrointestinalen Tumorstelle ausreichende Menge eines Polyacrylsäurealkalimetallsalzes und eines oder mehrere pharmakologische Adjuvantien.

   2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,5 bis 20 Gewichtsteile PoIyacrylsäurealkalimetallsalz pro 1 Gewichtsteil Wirkstoff enthält.

   8098A2/1017

   Γ Π

   3. Präparat nach. Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 30 Gewichtsprozent Wirkstoff, 5 bis 90 Gewichtsprozent Polyacrylsäurealkalimetallsalz und 94- bis 2 Gewichtsprozent Adjuvans enthält.

   4. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekenn-■)0 zeichnet, dass es 1 bis 8 Gewichtsteile PoIyacrylsäurealkalimetallsalz pro 1 Gewichtsteil Wirkstoff enthält.

   5- Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyacrylsäurealkalimetallsalz ein Molekulargewicht von 1 000 000 bis 10 000 000 aufweist.

   6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyacrylsäurealkalimetallsalz ein Molekülargewicht von 3 000 000 bis 6 000 000 aufweist.

   7. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als Polyacrylsäurealkalimetall-

   salz Natriumpolyacrylat enthält.

   8. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Granulats vorliegt, das mit einem Überzug versehen ist, der in ¥asser unlöslich, aber für Wasser durchlässig ist.

   9. Verwendung von Polyacrylsäurealkalimetallsalzen zur Erhöhung der seüektiven Absorption von oral verabfolgten 5-Fluoruracil, Bleomycinen und Bleomycinderivaten an

   ^L 809842/1017

   Γ Π

   gastrointestinalen Tumorstellen.

   10. Ausführungsform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyacrylsäurealkalimetallsalz in einer Menge von 0,5 "bis 20 Gexd-Chtsteilen pro 1 Gewichtsteil Wirkstoff verwendet wird.

   10 11. Ausführungsform nach Anspruch 10, dadurch

   gekennze ichnet, dass ein Polyacrylsäurealkalimetallsalz mit einem Molekulargewicht von 1 000 000 bis 10 000 000 verwendet wird.

   15 12. Ausführungsform nach Anspruch 10, dadurch

   gekennzeichnet, dass als Polyacrylsäurealkalimetallsalz Natriumpolyacrylat verwendet wird.

   13. Ausführungsform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und das Polyacrylsäurealkalimetallsalz zusammen mit einem pharmakologischeη Adjuvans in Form eines Granulats verviendet x-zerden, das mit einem wasserunlöslichen, aber wasserdurchlässigen Überzug versehen ist.

   14·. Ausführungsform nach Anspruch 9, dadurch

   gekennz e ichnet, dass der Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergextjicht pro Tag verwendet wird.

   _L 809842/1017