DE2017409C3 - Oral anwendbares, cytostatisches Mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein oral anwendbares, cytostatisches Mittel mit einem Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, das mit mindestens einer Schicht aus einem pharmazeutisch geeigneten, Säuregruppen enthaltenden Methacrylsäurederivat mit einem Molekulargewicht zwischen 100000 und 150000 überzogen ist, wie es Gegenstand des älteren deutschen Patents 1792447 ist.

Das ältere deutsche Patent 1792447 betrifft ein oral anwendbares, cytostatisches Mittel mit einem Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, das mit mindestens einer Schicht aus

a) einem pharmazeutisch geeigneten, Säuregruppen enthaltenden Acrylsäurederivat oder Methacrylsäurederivat mit einem Molekulargewicht zwischen 100000 und 150000 oder

b) einem pharmazeutisch geeigneten Celluloseacetatphthalat

überzogen ist.

Die cytostatische, antivirale und immunosuppressive Wirkung von Cytosinarabinosid bei parenteraler Anwendung ist bekannt. Ferner beschrieben Evans et al (Cancer Research, 24 [ 1964] 1285) auch die orale Wirksamkeit von Cytosinarabinosid-Hydrochlorid als Cytostatikum in Mäusen, beispielsweise zur Behandlung von Leukämie und bestimmten Tumoren. Es bestand jedoch das Problem, eine orale Darreichungsform z'i schaffen, die gleichzeitig

a) eine chemische bzw. biologische (zum Beispiel enzymatische) Zersetzung des Wirkstoffes verhindert,

b) die Resorption des Wirkstoffs durch den Organismus zumindest nicht nachteilig beeinflußt,

c) unerwünschte Nebenwirkungen des Wirkstoffs möglichst weitgehend reduziert,

d) ein optimales Verhältnis zwischen Freigabe des Wirkstoffs aus dem Mittel^ Verweildauer in den zur Resorption des Wirkstoffs bestimmten Organen sowie der Ausscheidungsrate aus dem Organismus gewährleistet und

e) eine möglichst hohe Lagerungsstabilität des Mittels sicherstellt.

Insbesondere soll das Mittel ein möglichst vorteilhaftes Verhältnis zwischen aufzuwendender Wirkstoffdosis und therapeutischer Wirkung unter Vermeidung von schädlichen Nebenwirkungen gewährleisten. Der Lösung dieser Aufgabe kommt gerade im Falle der Cytostatika und insbesondere des Cytosinarabinosids eine entscheidende Bedeutung zu. Hierbei kann eine zunächst scheinbar geringfügige Verbesserung für den Erfolg oder Mißerfolg des Medikaments bei der Behandlung des Patienten ausschlaggebend

ίο sein.

Bislang konnte noch keine befriedigende Lösung dieser Aufgabe gefunden werden. So erhält man beispielsweise durch Aufbringen der vielfach benutzten »magensaftbeständigen und dünndarmlöslichen«

Überzüge aus natürlichem Material (zum Beispiel Schellack, Zein, Keratin, Mischungen aus Schellack und »Castor Oil« gemäß Schwedischer Pharrmkopöe, Mischungen aus Schellack und Monooelat gemäß Dänischer Pharmakopöe etc.) sowie von synthetischen Materialien (beispielsweise Copolymerisaten von Styrol oder Vinyläthcrn mit Maleinsäureanhydrid etc.) Mittel, die die oben unter a) bis e) genannten Voraussetzungen nicht oder nur in einem erheblich geringeren Maße erfüllen, als es eigentlich erwünscht ist.

>> Es wurde nun gefunden, daß man überraschend vorteilhafte Mittel der eingangs genannten Art erhält, wenn man den wirkstoffhaltigen Kern mit einem in besonderer Weise herausgegriffenen Methacrylsäurederivat mit einem Molekulargewicht zwischen 100000

in und 150000 überzieht.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein oral anwendbares, cytostatisches Mittel mit einem Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, das mit mindestens einer Schicht aus einem pharmazeutisch geeig-

)> neten, Säuregruppen enthaltenden Methacrylsäurederivat mit einem Molekulargewicht zwischen 100 000 und 150000 überzogen ist, gemäß Patent 1792447, das dadurch gekennzeichnet ist, daß auf einen Kern, enthaltend die Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff,

■m ein anionisches Copolymerisat aus Methacrylsäure und einem niederen Methacrylsäurealkylester mit einer Säurezahl zwischen 180 und 300 aufgebracht ist, wobei das Copolymerisat aus Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester im molekularen

r, Verhältnis von 3 : 1 bis 1: 3 besteht und sein Molekulargewicht 110000 bis 150000 beträgt.

Das erfindungsgemäße Mittel unterscheidet sich in vorteilhafter Weise von den bisher bekannten oralen Darreichungsformen, indem es die oben angegebenen

in Voraussetzungen a) bis e) in äußerst befriedigender Weise erfüllt. Diese Überlegenheit war nicht von vornherein zu erwarten, da mit einer gewissen störenden Wechselwirkung zwischen dem basischen Wirkstoff Cytosinarabinosid und dem erfindungsgemäß

;s verwendeten anionischen Copolymerisat aus Methacrylsäure und einem niederen Methacrylsäurealkylester gerechnet werden mußte, wobei eine gewisse Säureempfindlichkeit des Wirkstoffes zu berücksichtigen ist, der dazu neigt, sich in Spongouridin umzula-

δο gern. In unerwarteter Weise wird nun erfindungsgemäß ein Mittel bereitgestellt, das aufgrund der günstigen Dosierungsmenge, der Herabsetzung der Nebenwirkungen, der Freigabe des Wirkstoffs Und der Resorption desselben sowie seiner Lagerungsstabilität

als überraschend vorteilhaft anzusehen ist. Dabei erlaubt das erfindungsgemäße Mittel die Freigabe des Wirkstoffs in einem für die Resorption besonders geeigneten Abschnitt des Darmtraktes.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht der Überzug des die Cytosinarabinosid-Base enthaltenden Kerns aus einem Copolymerisat aus Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester in einem molekularen Verhältnis von 2:1 bis 1:1 und noch bevorzugter in einem Verhältnis von etwa 1:1. Dabei ist ein Copolymerisat als besonder« günstig anzusehen, dessen Molekulargewicht 12500Cl bis 140000 beträgt.

Im allgemeinen besteht der Überzug aus 20 bis 40, vorzugsweise 25 bis 35 Schichten des Copolymerisate.

Das erfindungsgemäße Mittel kann insbesondere bei Krankheitszuständen, wie sie in den folgendem Veröffentlichungen beschrieben sind, eingesetzt werden: S. Witte und D. M. Goldenberg, »Die Medizinische Welt«, 18 (1967) 1838 bis 1840, »Erste klinische Erfahrungen mit dem Antimetaboliten Cytosin-Arabinosid bei der Chemotherapie von Hämoblastosen und verwandten Krankheiten«; D. S. Fischer, E. P. Cassidy und A. D. Welch, »Biochem. Phar-

„_ηΑηι ic t\ c\£.£.\ mn uz„ imn _τ . ,-

ΙΙίαΐΛ^Ι. X_i ^ 1 7UU^ IUXJ MIO l\J£.JL_t "lllllUUIlUaUfJLJl W sion durch Pyrimidin-Nucleosid-analoge«.

Für die Bekämpfung der genannten Krankheiten wird das erfindungsgemäße Mittel vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 1,5 bis 4,0 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei diese Dosis zum Beispiel in vier Einzeldosen verteilt gegeben werden kann.

Beispiel

Herstellung von 1000 Dragees
90,0 g einer Mischi/ig aus
50,0 g Cytosinarabinosid
37,5 g mikrokristalline Cellulose

2,5 g Magnesiumstearat
werden zu Kernen von je 90 mg verließt.

Die abgesiebten Kerne werden mit ca. 30 Schichten des weiter unten beschriebenen anionischen Copolymerisate von Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester versehen, indem man insgesamt ca. 10 g, bezogen auf das Trockengewicht dieses Copolymerisates, in Form einer Lösung von ca. 14 Gew.-% in Isopropylalkohol, weiche ca. 1,2% Phthalsäuredibutylester enthält, auf die Kerne aufbringt und zwischen jedem Auftragen nach Einstreuen von insgesamt ca. 20 g Talkum mit einem Warmluftgebläse trocknet. Anschließend werden die Kerne über Nacht im Warmluftschrank getrocknet. Hierauf werden auf die Kerne insgesamt 10 g einer Paste, enthaltend 35 Gew.-% Gummi arabicum, 15 Gew.-% Saccharose, 0,5 Gew.-% Titandioxid, 0,5 Gew.-% Tartrazin-Aluminiumlack, 0,5 Gew.-% p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 0,5 Gew.-% p-Hydroxybenzoesäurepropylester und 49 Gew.-% entmineralisiertes Wasser in 3 bis 4 Schichten aufgetragen. Anschließend wird die Gesamtmasse der dragierten

ίο Kerne mit einer Lösung, enthaltend 80 Gew.-% Saccharose, 0,5 Gew.-% Tartrazin-Aluminiumlack und 19,5 Gew.-% entmineralisiertes Wasser in mehreren Schichten auf ein Gesamtgewicht von 160 g gebracht. Schließlich werden die so hergestellten Dragees noch

π mit insgesamt ca. 3 g einer Emulsion, enthaltend 30 Gew.-% Polyäthylenglykol, 20 Gew.-% Saccharose, 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% entmineralisiertes Wasser in 1 bis 2 Schichten behandejt. Die Herstellung von 1000 Dragees, enthaltend jeweils 100 mg Cytosinarabinosid-Base, erfolgt in der entsprechenden Weise, wobei sich die oben angegebenen Mengen der Bestandteile jeweils verdoppeln. Das obenerwähnte anionische Copolymerisat von Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester hat eine Säurezahl von etwa 225 bis 260 (mg KOH/g Trockensubstanz). Das mittlere Molekulargewicht beträgt 130000 bis 140000. Das Verhältnis von Methacrylsäure zu Methacrylsäureester ist etwa 1:1

Dichte

= 0,845

Berechnungsindex n_ „ = 1,39.

Anstelle dieses Copolymerisate kann auch ein Gemisch zweier entsprechender anionischer Copolyme risate aus Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester verwendet werden, weLhe die obengenannten Daten (Molekulargewicht, Dichte, Brechungsindex) aufweisen, jedoch jeweils eine Säurezahl von ca. 290 bis 180 besitzen, wobei das Mischungsverhältnis der beiden Copolymerisate zweckmäßigerweise ca. 1:1 beträgt. Bei dem niederen Methacrylsäureester handelt es sich vorzugsweise um den Methylester.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Oral einwendbares, cytostatisches Mittel mit einem Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, das mit mindestens einer Schicht aus einem pharmazeutisch geeigneten, Säuregruppen enthaltenden Methacrylsäurederivat mit einem Molekulargewicht zwischen 100000 und 150000 überzogen ist, gemäß Patent 1792447, dadurch gekennzeichnet, daß auf einen Kern, enthaltend die Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, ein anionisches Copolymerisat aus Methacrylsäure und einem niederen Methacrylsäurealkylester mit einer Säurezahl 2wischen 180 und 300 aufgebracht ist, wobei das Copolymerisat aus Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester im molekularen Verhältnis von 3:1 bis 1:3 besteht und sein Molekulargewicht 110000 bis 150000 beträgt.