DE3048154C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft antiarrhythmische Mittel mit protrahierter Wirkung, die α-[2-[Bis(1-methylethyl)-amino]- ethyl]-α-phenyl-2-pyridinacetamid oder eines seiner Salze als Wirkstoff enthalten.

Es ist bekannt, daß die Absorption von Arzneimitteln durch den Organismus je nach der Darreichungsart in Umfang und Dauer außerordentlich starken Schwankungen unterliegt. In den günstigsten Fällen kann eine rasche Wirkung erzielt werden, die mehrere Stunden anhalten kann.

Zur zeitlichen Verlängerung der Wirksamkeit wurden bereits verschiedene Kunstgriffe angewandt; aus physikalischer Sicht kann so beispielsweise die Größe der Wirkstoffteilchen geändert werden, auch kann der Wirkstoff in eine geeignete Substanz eingebracht oder mit ihr ummantelt werden; ferner wurden auch chemische Maßnahmen wie etwa die Verwendung von Ionenaustauscherharzen oder Komplexbildung angewandt.

Auf dem Gebiet der Antiarrhythmika ist es von besonders großem Interesse, über Produkte mit protrahierter Wirkung zu verfügen, deren Wirkung ferner auch so konstant wie möglich ist, da die zu behandelnde Erkrankung in den meisten Fällen eine ununterbrochene Therapie über eine längere Zeit hinweg erfordert.

Die Erfindung beruht auf der Auffindung einer neuen Retardform für den bekannten antiarrhythmischen Wirkstoff α-[2-[Bis(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-α-phenyl-2- pyridinacetamid und seine Salze, wie etwa das Phosphat, Chlorid, Bromid, Ethylendisulfonat, Acetat oder Natriumhydrogensulfat, die in FR 2 485 M beschrieben sind.

Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrunde, neue antiarrhythmische Mittel auf der Basis des obengenannten Wirkstoffs anzugeben, die Langzeitwirkung aufweisen.

Die Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche betreffen vorteilhafte Ausführungsformen.

Die erfindungsgemäßen Antiarrhythmika mit Langzeitwirkung sind gekennzeichnet durch

• a) 60 bis 80% α-[2-[Bis(1-methylethyl)-amino]-ethyl]- α-phenyl-2-pyridinacetamid, ggf. in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säure,
• b) 10 bis 30% eines Glycerinesters einer C₁₀- bis C₂₂-Fettsäure und
• c) 2 bis 12% eines inerten Füllstoffs mit einer Wasserlöslichkeit bei Umgebungstemperatur von 0,2 bis 3 g/ml.

Der Glycerinester einer Fettsäure kann ein Mono-, Di- oder Triester des Glycerins mit C₁₀- bis C₂₂-Fettsäuren sein; hierzu gehören beispielsweise Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat und Glyceryltristearat, Glycerylmonopalmitat, Glyceryldipalmitat und Glyceryltripalmitat, Glycerylmonolaurat, Glyceryldilaurat und Glyceryltrilaurat, Glycerylmonocaprat, Glyceryldicaprat und Glyceryltricaprat sowie etwa Glycerylmonomyristat, Glyceryldimyristat und Glyceryltrimyristat.

Diese Ester können allein oder in Form von Gemischen eingesetzt werden.

Als inerte Füllstoffe mit einer Wasserlöslichkeit bei Umgebungstemperatur von 0,2 bis 3 g/ml eignen sich beispielsweise anorganische Salze, wie Natriumchlorid, oder Zucker, wie Saccharose, Lactose und Glucose.

Zu den erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffen gehört insbesondere α-[2-[Bis(1-methylethyl)-amino]-ethyl]- α-phenyl-2-pyridinacetamid-phosphat.

Die erfindungsgemäßen antiarrhythmischen Mittel enthalten bevorzugt Glycerylmonostearat als Glycerinester einer C₁₀- bis C₂₂-Fettsäure.

Der inerte Füllstoff der erfindungsgemäßen Mittel weist vorzugsweise eine Wasserlöslichkeit bei Umgebungstemperatur von 1,5 bis 2,5 g/ml auf; ein hierfür geeigneter inerter Füllstoff ist Saccharose.

Im Rahmen der Erfindung wurde ferner festgestellt, daß zu den drei oben definierten Komponenten vorteilhaft noch ein Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie ein Schmiermittel zugesetzt wird.

Die Erfindung umfaßt demzufolge auch pharmazeutische Mittel der oben definierten Zusammensetzung, die ferner Polyvinylpyrrolidon und ein Schmiermittel enthalten.

Als Schmiermittel können beispielsweise Talk, Stearinsäure, Zinkstearat, Calciumstearat und Aluminiumstearat sowie vorzugsweise Magnesiumstearat verwendet werden.

Das Bindemittel und das Schmiermittel können in üblichen Mengen, beispielsweise jeweils in einer Menge von 0,5 bis 3%, zugesetzt werden, wobei das Bindemittel vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 1,5% und das Schmiermittel in einer Menge von 2 bis 3% eingesetzt werden.

Die oben definierten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel besitzen bemerkenswerte protrahierte antiarrhythmische Eigenschaften, die aus dem nachstehenden Beispiel hervorgehen.

Auf Grund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bei der vorbeugenden Behandlung von Rhythmusstörungen, Rückfallerkrankungen von Arrhythmie oder paroxysmaler Tachycardie sowie bei der Behandlung auriculärer oder ventriculärer Extrasystolien sowie der Digitalis-Extrasystolie und der Digitalis-Bigeminie vorteilhaft anwendbar.

Die übliche Dosis hängt vom verwendeten Produkt, der behandelten Person und der jeweiligen Erkrankung ab und beträgt beispielsweise für das α-[2-[Bis(1-methyl­ ethyl)-amino]-ethyl]-α-phenyl-2-pyridinacetamid-phosphat bei oraler, zweimal täglicher Verabreichung (je eine Gabe morgens und abends) beim Menschen 100 bis 500 mg pro Darreichung.

Zur Herstellung der oben angegebenen pharmazeutischen Mittel werden die verschiedenen oben angegebenen Bestandteile nach an sich bekannten Verfahren miteinander gemischt.

Diese Mittel sind zur oralen Verabreichung bestimmt.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in üblicher Weise in der Humanmedizin angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln oder Granulate, die ihrerseits nach üblichen Verfahren hergestellt werden können.

Bei der Formulierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können ferner auch andere, üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzte Excipientien, wie Gummiarabicum, Aluminiumhydroxid, kolloidale Kieselsäure, Stärke, Konservierungsmittel u. dgl., zugesetzt werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.

Beispiel Manteltabletten

Es wurden ummantelte Tabletten folgender Formulierung hergestellt:

(mg)
α-[2-[Bis(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-α-phenyl-2-pyridinacetamid-phosphat (Disopyramid-phosphat)
322,5
Glycerylmonostearat	90,0
Puderzucker	30,0
Polyvinylpyrrolidon	5,0
Magnesiumstearat	12,5
Überzugsmaterial (Hydroxypropylmethylcellulose, Glucose, Propylenglycol)	10,0

Das α-[2-[Bis(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-α- phenyl-2-pyridinacetamid-phosphat, das Glycerylmonostearat sowie der Zucker werden gemischt; anschließend wird das Gemisch bei etwa 65°C geschmolzen, worauf das erhaltene Granulat gesiebt wird. Das Granulat wird danach mit einer wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon befeuchtet, getrocknet, nochmals gesiebt und mit Magnesiumstearat versetzt; das erhaltene Mittel wird anschließend in eine Tablettenpresse eingeführt.

Die Ummantelung geschieht durch Aufbringen einer wäßrigen Lösung eines Gemisches von Hydroxypropylmethylcellulose, Glucose und Propylenglycol durch Aufsprühen und gleichzeitige Trocknung.

Klinische Untersuchung der Retardwirkung

Die Plasmakonzentrationen an Disopyramid wurden bei Menschen in Abhängigkeit von der Zeit nach oraler Verabreichung von 2 Gelatinekapseln zu 100 mg Disopyramid und 1 Tablette Disopyramid-phosphat gemäß dem Beispiel, die 250 mg Disopyramid-Base entspricht, verglichen.

Die Untersuchungen erstreckten sich auf 6 männliche Probanden von 21 bis 24 Jahren, wobei die Verabreichung im Kreuzversuch erfolgte.

Die Plasmaentnahme (jeweils 10 ml) erfolgte zur Zeit Null (d. h. unmittelbar vor der Verabreichung) sowie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 15, 24, 30, 36 und 48 h nach der Verabreichung. Die quantitative Bestimmung des Produkts wurde durch Hochdruck-Flüssigchromatographie nach Extraktion des Plasmas mit Ethylacetat vorgenommen.

Um die nach der Verabreichung erhaltenen Plasmakonzentrationen direkt vergleichen zu können, da in den Gelatinekapseln und den Tabletten unterschiedliche Dosen Disopyramid vorlagen, wurden die Konzentrationen als Prozentsatz der pro Liter Plasma verabreichten Dosis angegeben.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

• a) Zeiten maximaler Konzentration:
  Die maximale Plasmakonzentration wird bei Verabreichung von Gelatinekapseln in 2,58 h und bei Verabreichung der Tabletten in 4,50 h erreicht.
• b) Den allgemeinen Kreislauf erreichende Wirkstoffmenge:
  Hierzu wird die Fläche zwischen der Kurve des zeitlichen Verlaufs der Plasmakonzentration des untersuchten Produkts und der Abszisse berechnet. Hierbei werden im wesentlichen identische Ergebnisse erhalten.

  Gelatinekapseln
  13,6% der Dosis l-1·h
  Tabletten	13,2% der Dosis l-1·h

  wobei l das Plasmavolumen in l und h die Zeit in Stunden bedeuten.
• c) Latenzzeit vor dem Wicklungsbeginn:

  Gelatinekapseln|0,34 h
  Tabletten	0,29 h

Schlußfolgerungen

Auf Grund der obigen Ergebnisse ist eine signifikante Retardwirkung bei der Resorption des Produkts in Tablettenform gegenüber Gelatinekapseln festzustellen, da der Peak der maximalen Konzentration bei Verabreichung von Tabletten später auftritt.

Außerdem erreicht bei Verabreichung von Tabletten sowie von Gelatinekapseln die gleiche Gesamtmenge an Wirkstoff den allgemeinen Kreislauf. Der Wirkstoff erscheint ferner zum gleichen Zeitpunkt im Plasma.

Im Fall der Tabletten handelt es sich dementsprechend um Mittel mit protrahierter Wirksamkeit.

Claims (5)

1. Antiarrhythmische Mittel mit Langzeitwirkung, gekennzeichnet durch

• a) 60 bis 80% α-[2-[Bis(1-methylethyl)-amino]-ethyl]- α-phenyl-2-pyridinacetamid, ggf. in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säure,
• b) 10 bis 30% eines Glycerinesters einer C₁₀- bis C₂₂-Fettsäure und
• c) 2 bis 12% eines inerten Füllstoffs mit einer Wasserlöslichkeit bei Umgebungstemperatur von 0,2 bis 3 g/ml.

2. Antiarrhythmische Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Glycerylmonostearat als Glycerinester einer C₁₀- bis C₂₂-Fettsäure.

3. Antiarrhythmische Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen inerten Füllstoff mit einer Wasserlöslichkeit bei Umgebungstemperatur von 1,5 bis 2,5 g/ml.

4. Antiarrhythmische Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch Saccharose als inerten Füllstoff.

5. Antiarrhythmische Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Polyvinylpyrrolidon und ein Schmiermittel enthalten.