DE3323264C2

DE3323264C2 - Arzneimittel zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen

Info

Publication number: DE3323264C2
Application number: DE3323264A
Authority: DE
Inventors: Nobuo Tokio/Tokyo Mochida; Haruo Funabashi Chiba Ohnishi; Yasuo Kawaguchi Saitama Suzuki; Kazuo Koganei Tokio/Tokyo Yamaguchi
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-06-28
Filing date: 1983-06-28
Publication date: 1986-03-06
Also published as: JPH0142246B2; FR2529081A1; FR2529081B1; IT8348588A0; NL187299C; AU1631583A; GB8317357D0; SE8303700L; NL8302273A; GB2123691A; NL187299B; DE3323264A1; JPS591415A; SE8303700D0; GB2123691B; AU546935B2; US4578400A; CA1209921A; SE462419B; IT1173725B

Abstract

Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, enthaltend als wirksame Verbindung 5-Hydroxydekansäure, ein Salz davon, einen Ester davon oder ein δ-Dekalakton, d.h. ein Lakton der 5-Hydroxydekansäure neben üblichen Trägermitteln. Das Arzneimittel ist für die Behandlung einer Vielzahl von kardiovaskulären Erkrankungen, unabhängig davon, ob die Krankheiten einzeln oder in Kombination auftreten, geeignet.

Description

a) eine therapeutische Wirkung auf Hyperlipidämie, einem der Hauptgründe für die Arteriosklerose,

b) eine Unterdrückungswirkung gegenüber der Schädigung von Mitochondria-Funktionen, die durch Ischämie verursacht haben und

c) eine antiarrhythmische Wirkung, die nicht durch kardiodepressive Wirkungen begleitet ist.

5-Hydroxydekansäure (I) und <5-Dekalakton (II) sind bekannte Verbindungen mit den folgenden Formeln:

Il

C

OH O CH₂

CH₃(CH₂)₄CH(CH2)3COOH CH₃(CHj)₄CH CH₂

CH₂

5-Hydroxydekansäure wird von Wyatt, C. J. et al., (J. Daily Science, 50, 1760-1763,1967) beschrieben und kann aus dem im Handel erhältlichen <5-Dekalakton, einem bekannten Geschmacksstoff für Nahrungsmittel (Als. G. Food Mfr., 48,31-32,1973) verwendet werden. Aus J. Fac. Agric. Hokkaido Univ. 59,2 (1979), Seiten 262 bis 266, ist weiterhin bekannt, daß das Natriumsalz von 5-Hydroxydekansäure sowie das <5-Dekalakton gegenüber pathogenen Bakterien keine antibakteriellen Eigenschaften aufweist

<J-Dekalakton wird in einer wäßrigen Lösung, enthaltend äquimolare Mengen Alkali, gerührt und das Reaktionsgemisch wird dann extrahiert, wobei man 5-Hydroxydekansäure mit einem Lösungsmittel unter sauren Bedingungen erhält Es ist auch bekannt, daß man die so hergestellten 5-Hydroxydekansäure einfach in deren (5-Lakton, umwandeln kann (Wyatt, C. J., et al., Lipids, 2, 208-211, 1967).

Die so hergestellten 5-Hydroxydekansäure kann in ein pharmakologisch annehmbares Salz überführt werden. Geeignete Salze sind Salze mit Metallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, Salze mit organischen Basen, wie Dimethylamin und Ammonium und Salze mit Aminsäuren, wie Glyzin, Lysin und Arginin. Die 5-Hydroxydekansäure biidet auch Alkylester, wie den Methyl-, Ethyl- und Propylester; 2- oder 3wertige Hydroxyalkylester mit Ethylenglykol, Propylenglykol, Butandiol und Glycerin und deren Derivaten und Ester mit aromatischen Verbindungen, wie Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- und Chinolylderivate. Ester der 5-Hydroxydekansäure kann man herstellen, indem man 5-Hydroxydekansäure mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.

Die physikochemischen Daten der 5-Hydroxydekynsäure, deren <5-Lakton und von typischen Salzen und Estern der 5-Hydroxydekansäure werden in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Abkürzung Verbindung analytische Daten

Eigenschaften

5-HDA	5-Hydroxy dekansäure
5-HDA-Na	Natrium-5- hydroxy- dekanoat
(J-DL	(5-Deka- lakton

5-HDAE

5-HDA-DHP

Ethyl-5-

hydroxy-

dekanoat

2',3'-Di-

hydroxy-

propyl-5-

hydroxy-

dekanoat

IR-Spektrum (Flüssigfilm cm ') 3400, 2940, 1710, 1460, 1410, 1250; Ci3-NMR-Spektrum (CDCl₃, δ; ppm) 13,86, 20,71, 22,45, 25,10, 31,73, 33,79, 36,12, 36,90, 71,32, 177,59

F 156-157°C; IR-Spektrum (KBr, cm"¹) 3370, 2930, 1560, 1450, 1420; C₁₃-NMR-Spektrum (D₂O, δ, ppm) 14,43, 23,05, 25,74, 32,38, 37,05, 37,41, 38,43, 71,95, 183,82

Sdp. 118,5-119,5°C/1 mm Hg; IR-Spektrum (Flüssigfilm cm"¹), 2950, 2875, 1740, 1470, 1250, 1160, 1140, 940; C|3-NMR-SpeLtrum (CDCl₃, <5; ppm) 13,28, 17,78, 21,85, 23,94, 27,11, 28,73, 30,95, 35,14, 79,70, 171,02

IR-Spektrum (Flüssigfilm cm"¹)

3450, 2950, 2875, 1745, 1470, 1390, 1170

IR-Spektrum (Flüssigfilm cm"¹) 3450, 2950, 2880, 1740, 1470, 1390, 1180

farbloses Öl, leicht löslich in Methanol, Aceton, Chloroform und Benzol, kaum löslich in Wasser

farbloses, kristallines Pulver, leicht löslich in Wasser, Methanol und Aceton, kaum löslich in Benzol, Chloroform und Hexan

farblose Flüssigkeit, leicht löslich in Hexan, Benzol, Aceton, Chloroform und Methanol, unlöslich in Wasser

farbloses Öl, leicht löslich in Methanol, Aceton und Chloroform und löslich in Wasser

Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel zeigt mehrfache pharmakologische Wirkungen beim kardiovaskulären System, so daß man es für eine umfassende Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die häufig durch andere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert werden, anwenden kann. Die Mehrfachwirkung des Mittels kann individuell ausgenutzt werden, um spezifische kardiovaskuläre Erkrankungen zu behandeln: seine antihyperlipidämische Wirkung kann man anwenden für die Behandlung von Arteriosklerose, seine antiarrhythmische Wirkung kann man zur Behandlung von Arrhythmien anwenden und seine Aktivität zur Unterdrückung der Malfunktion von Mitochondria kann man zur Behandlung von ischämischen Störungen anwenden.

Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel wird in Mengen von 5 bis 5000 mg täglich für Erwachsene angewendet. Bei oraler Verabreichung liegt die bevorzugte Dosis bei 100 bis 5000 mg und bei Injektionen oder Verabreichung über die Membrane der Schleimhäute beträgt eine bevorzugte Dosis 5 bis 500 mg. Die genaue Dosis hängt vom Verabreichungsweg und der Schwere der Erkrankung ab. Die aktiven Verbindungen können allein oder auch in Kombination verwendet werden.

Arzneimittel kann man aus den erfindungsgemäßen therapeutischen Mitteln in üblicher Weise unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe gewinnen.

Arzneimittel schließen orale Zubereitungen, wie Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver und orale flüssige Formulierungen ein sowie auch rektale Zubereitungen, wie Rektalsuppositorien. Injizierbare Formen, Emulsionen für Injektionen können aus 5-HDA. Estern von 5-HDA. die kaum in Wasser löslich sind und <5-DL erhalten wer-

den und wäßrige Lösungen für Injektionen kann man aus 5-HDA-Na oder wasserlöslichen Estern von 5-HDA herstellen. Die Arzneimittel können auch auf die Schleimhäute aufgetragen werden.

Die Wirksamkeit, Sicherheit, Anwendbarkeit und Dosierung von 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAe, 5-HD A-DHP und 5-DL und die Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel werden in den folgenden Versuchen und Beispie-S len beschrieben.

Versuch 1
Wirksamkeit bei Chloroform-induzierten Arrhythmien

Man wendet das Verfahren an, das von J. W. Lawson (J. Pharmacol. Exp. Then, 160,22-31,1967) beschrieben wird. Männliche ddy-Mäuse mit einem Gewicht von 15 bis 20 g wurden in Gruppen von jeweiis 10 Tieren eingeteilt und diesen wurde die in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen oral verabreicht. 15 min später wurden die S Mäuse in ein gasdichtes Gefäß, das mit Chloroformdämpfen gefüllt war, gebracht. Wenn sie zu atmen aufhörten, wurde eine Thorakotomie durchgeführt, um das Auftreten von ventrikularen Fibrillationen festzustellen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 als prozentuales Auftreten von ventrikularen Fibrillationen gezeigt.

Tabelle 2

*) P < 0,05.

**) Lidocain wurde intraperitoneal 5 min vor der Anwendung
*" von Chloroform injiziert.

Die Daten zeigen, daß 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und <5-DL, in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht, eine erhebliche antiarrhythmische Wirkung erwiesen und potenter als Lidocain waren. Die Daten zeigen weiterhin, daß 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und <5-DL sehr wirksam sind bei einer bevorzugten oralen Verabreichung. Dagegen ist Lidocain, da es nicht oral verabreicht werden kann, nur durch Injektion verabreichbar.

so Versuch 2

Wirkung bei Ouabain-induzierten Arrhythmien

Das von Matsubara et al. (Folia Pharmccologica Japonica, 72,557-571,1976) beschriebene Verfahren wurde durchgerührt.

Männliche Hartley-Meerschweinchen wurden in Gruppen von jeweils 8 Tieren eingeteilt und intraperitoneal mit Urethan anästhesiert. Drei Gruppen erhielten oral 5-HD A-Na, 5-HDAE, und 5-HDA-DHP, gelöst in destilliertem Wasser. Eine andere Gruppe erhielt intravenös injiziert 5-HDA-Na, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung. Eine Gruppe erhielt oral <5-DL, in 5%iger wäßriger Gummiarabikumlösung emulgiert. Einer Gruppe wurde intravenös in physiologischer Kochsalzlösung gelöstes Lidocain injiziert. Außerdem wurden zur Kontrolle Gruppen behandelt, die je nach der jeweiligen Verabreichungsroute nur die bei der Verabreichung der Lösungsmittel verwendeten Lösungsmittel erhielten. 30 min nach der oralen Verabreichung und 1 min nach der intravenösen Injizierung wurde Ouabain in die Jugularvene in einer Rate von 5 μg/kg/min infundiert bis Extrasystolen, ventrikulare Fibrillation und Herzstillstand durch £KG festgestellt wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt, wobei die Zeit, die erforderlich war bis die jeweiligen Symptome bei den Kontrollgruppen auftraten, mit 100 eingesetzt wird.

Testverbindung	Dosierung	Auftreten von
		ventikularen
		Fibrillationen
	(mg/kg)	%
Kontrolle		100
5-HDA	50	60
	100	30*)
5-HDA-Na	50	50
	100	30*)
5-HDAE	100	30*)
5-HDA-DHP	100	20*)
(5-DL	100	30*)
Lidocain	10**)	40

Tabelle 3

Test-Verbindung

Verabreichungsweg Dosierung (mg/kg)

Extrasystolen**)

ventrikulare
Fibrillation**)

Herzstillstand**)

5-HDA-Na	oral i. v.	50 100 20	118 160 146	126) 144) 140*)	134) 136) 132*)
5-HDAE	oral	100	151	146*)	132*)
5-HDA-DHP	oral	100	193	139*)	122
(5-DL	oral	100	157	137*)	140*)
Lidocain	i. v.	10	133	129*)	118

*) P < 0,05.
**) Die relativen Zeiten bis die jeweiligen Symptome auftragen.

Die obigen Daten zeigen, daß 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und <5-DL eine sehr signifikante anti*· arrhythmische Wirkung aufweisen.

Versuch 3
Antiarrhythmische Wirkung bei Herzinfarkt

Die Methode, die von Shinohara (Jap. Circul. J., 32,1269-1281, 1968) beschrieben wird, wird angewendet. Hunde wurden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt, intravenös mit Pentobarbital anästhesiert und der Thorax wurde unter künstlicher Beatmung geöffnet und eine Platin-Bipolarelektrode wurde in die Wandung des rechten Atriums eingesetzt. Dann wurde der Sinusknoten zerstört und die Tiere wurden mit einem elektronischen Herzschrittmacher (2,5 Hz, 3 ms, 3,5-8 V) ausgestattet. Die linke Anterior-verlassene Koronararterie wurde doppelt an einer Stelle 2 cm von ihrem Ursprung ligiert (A. S. Harris, Circulation, 1,1318,1950). Dann wurde 5-HDA-Na und Lidocain in die femorale Vene des jeweiligen Hundes injiziert. Unter Verwendung einer in die ischämische Zone im linken Ventrikel eingeführte Elektrode erhielten die Tiere 15-20 aufeinanderfolgende elektrische Schocks vor der Ligation und 30 min nach der Ligatur und der Verabreichung. Der Grenzwert, um die erforderliche ventrikulare Fibrillation zu induzieren, wurde für jede Gruppe der Tiere bestimmt und wird in Tabelle 4 gezeigt, wo die Werte vor der Ligatur mit 100 angegeben sind.

Tabelle 4

Testverbindung

Dosis

(mg/kg)

Grenzwert zum Induzieren der
ventrikularen Fibrillation

Kontrolle	0.3 1.0 3.0
5-HDA-Na	0.3 1.0
Lidocain
*) P < 0.05.

vor der Ligatur	30 min nach der Ligatur
100	41
100 100 100	67 70) 79)
100 100	68 84*)

Der Grenzwert zum Induzieren von ventrikularen Fibrillationen nahm durch die Ligatur der Koronararterie ab, aber er nahm in einer Dosis-abhängigen Weise im Anschluß an die Verabreichung von 5-HDA-Na zu. Dies ist ein Zeichen für die antiarrhythmische Wirkung von 5-HDA-Na und dessen Fähigkeit, die Schädigung der Mitochondria-Funktionen zu unterdrücken.

Versuch 4
Inhibierung der Aktivität von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryI-Koenzym A (HMG-Co A)-Reduktase

Die Aktivität von HMG-Co A-Reduktase, welches das ratenbestimmende Enzym für die Biosynthese von Cholesterin ist, wurde nach der Methode von D. J. Shapiro (Analytical Biochemistry, 3,383-390,1969) unter Verwendung von Rattenlebermikrosom als Enzymquelle bestimmt. Die Menge an 5-HDA-Na und Compactin, einem bekannten HMG-Co A-Reduiktase-Inhibitor, die erforderlich war, um die enzymatische Aktivität um 30% (IC30) zu inhibieren, wird in Tabelle 5 gezeigt.
10

Tabelle 5

Testverbindung IC30

5-HDA-Ma 1 Χ ΙΟ"⁴ Μ

Compactin 3 x ΙΟ"⁵ Μ

Diese Daten zeigen deutlich die Aktivität von 5-HDA-Na bei der Inhibierung von HMG-Co A.

Versuch 5
Erniedrigung der Serumlipidniveaus von Triton-induzierten hyperlipidämischen Ratten

Männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 200-250 g wurden in Gruppen von 5 Tieren eingeteilt und erhielten intravenös 200 mg/kg Triton WR-1339, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, injiziert. Nach 10 min wurden Blutproben entnommen, um das Serumniveau an Gesamtcholesterin und an Triglyceriden zu bestimmen. Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden den Tieren viermal oral verabreicht, und zwar direkt, und dann 3,6 und 9 min nach der Verabreichung von Triton WR-1339. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt als Inhibierungsrate gegenüber den Werten der Kontrollgruppe.

Tabelle 6

Testverbindung Dosis Gesamt-Cholesterin Triglycerid

(mg/kg)

15%*)

5-HDAE 100 19%*) 17%*)

18%*) 11%*) 16%*)

Aus den obigen Daten geht hervor., daß 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und δ-OL antilipidämische Wirkung haben und daß sie gleich wirksam oder stärker waren als die Wirkung des bekannten antilipidämischen Mittels Clofibrat.
50

Versuch 6
Erniedrigung des SiMiim-Cholesterinniveaus bei hyperlipidämischen Kaninchen

Männliche japanische weiße Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,5 kg wurden mit einer festen, 1 % Cholesterin enthaltenden Diät während 10 Wochen gefüttert bis sich die Hypercholesterolämie voll entwickelt hatte. Die Kaninchen wurden dann i η Gruppen von 5 Tieren aufgeteilt und 5-HDA-Na oder δ-OL wurde täglich während 7 Tagen oral verabreicht, und zwar entweder als Lösung oder als Emulsion in 5%igem wäßrigem Gummiarabikum. Drei Stunden nach der letzten Verabreichung wurde Blut abgezogen und das Serumniveau von Cholesterin bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.

5-HDA-NA	100	20%*)
5-HDAE	100	19%*)
5-HDA-DHP	100	19%*)
<5-DL	100	23%*)
Clofibrat	100	14%*)
*) P < 0.05.

	33 23	264	Gesamtserum-
Tabelle 7			cholesterin
Testverbindung	Dosis		(mg/dl)
			1.394
	(mg/kg)		1.165*)
Kontrolle			1.141*)
5-HDA-Na	100
(5-DL	100
*) P < 0,05.

5-HDA-Na und (5-DL erniedrigen das Serumniveau vom Gesamtcholesterin.

Beispiel 7
Inhibierung der Abnahme der Atmungskapazität von myokardialer Mitochondrie

Nach der Methode von Hagiware (Biochem. Biophys. Acta,46,134-142,1961) wurden Mitochondria-Fraktionen hergestellt aus Myokardium, das von männlichen Wistarratten mit einem Gewicht von etwa 300 g isoliert worden war. Die Atmungskapazität der Mitochondria wurde polarographisch mit einer Sauerstoffelektrode (TA-100, Yanagimoto) gemessen, wobei Natriumglutamat und ADP allmählich bis zu einer Endkonzentration von 500 mM bzw. 4 mM gegeben wurde. Defekte Mitochondria wurden hergestellt, indem man die Mitochondriafraktionen bei 0⁰C während 24 h stehenließ und 5-HDA-Na wurde zugegeben, um die Fähigkeit festzustellen, die Abnahme der Atmungskapazität der myokardialen Mitochondria zu inhibieren, die proportional der Rate der ATP-Produktion ist. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8

Testgruppe

Konzentration	ATP-Produk
	tionsrate
	mM/mg-
(M)	Protein/min
	515
	204
ΙΟ"⁵	220*)
i0"⁴	265*)

Normale Mitochondria defekte Mitochondria defekte Mitochondria + 5 HDA-Na

*) P 0,05.

Die Abnahme der ATP-Produktion von defektiven Mitochondria wurde durch die Zugabe von 5-HDA-Na signifikant inhibiert.

Versuch 8 Akute Toxizität

Männliche ddy-Mäuse mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt und erhielten oral einmal 3 g/kg von 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und <5-DL oder intraperitoneal einmal 1 g/kg der Verbindungen. Die Mäuse wurden eine Woche lang beobachtet, wobei keine Abnormitäten auftraten und keines der Tiere starb.

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß das 5-HDA, dessen Salz oder niedrige Alkylester oder auch dessen Lakton, <5-DL, in pharmakologisch wirksamen Dosierungen angewendet werden kann, ohne daß irgendeine Gefahr beim Menschen besteht.

Weiterhin weisen diese Verbindungen antiarrhythmische und antilipidämische Wirkungen auf sowie auch die Fähigkeit, die geschädigten Funktionen von Mitochondria wiederherzustellen. Infolgedessen sind sie sehr wirksam bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen beim Menschen,· wie Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, Arrhythmien, Hochdruck, zerebralen vaskulären Erkrankungen, periphären vaskulären Erkrankungen und Hyperlipidämie.

Beispiel 1
Herstellung von Tabletten

5 500 g 5-HDA-Na wurden gründlich mit 320 g Laktose und 150 g Kartoffelstärke vermischt. Zu der Mischung wurden 15 g wäßriger Polyvinylalkohol gegeben und aus der Mischung wurde durch Naßgranulierung ein Granulat hergestellt. Das Granulat wurde getrocknet und mit 15 g Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg verpreßt.

Beispiel 2
Flüssigzubereitung für orale Verabreichung

15 5-HDA-Na 50 g

flüssige Glukose 300 g

Saccharose 250 g

Konservierungsmittel*) eine sehr geringe Menge

gereinigtes Wasser bis zu 1000 ml

*) Als Konservierungsmittel können die üblicherweise für flüssige Zubereitung verwendeten angewendet werden, wie Natriumdehydroacetat, Butyl-para-hydroxybenzoat, Chlorobutan, Benzylalkohol etc.

Beispiel 3

Pulver
Ein 10%iges Pulver wurde aus einem innigen Gemisch der folgenden Bestandteile hergestellt:

30 5-HDA 100 g

Laktose 890 g

Magnesiumstearat 10 g

insgesamt 1000 g

Beispiel 4

Kapseln

40 Eine gleichmäßige Mischung aus 400 g 5-HDA-Na, 585 g Laktose und 15 g Magnesiumstearat wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 1 gefüllt, wobei jede Kapsel 500 mg der Mischung enthielt,

Beispiel 5

Suppositorien

100 g 5-HDA-Na, das in einem Mörtel zu feinen Teilchen zerkleinert worden wai, wurde mit 180 g Polyethylenglykol 1500 und 720 g Polyethylenglykol 4000 vermischt. Die Mischung wurde zu Suppositorien mit einem 50 Gewicht von 500 mg durch Schmelzen verarbeitet.

Beispie! 6
55 Weichkapseln

Glycerin wurde zu 500 g <5-DL unter Erhalt von 1000 ml einer innigen Mischung gegeben. Weichkapseln wurden aus Gelatineblättern jeweils enthaltend 0,2 ml der erhaltenen flüssigen Mischung gestanzt.

Beispiel 7
wäßrige Lösung für Injektionen

65 50 g HDA-Na wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zu der Lösung wurde ein weiteres Volumen an destilliertem Wasser für Injektionszwecke bis auf 1000 ml gegeben. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit einem Membranfilter sterilisiert und das Filtrat wurde in Glaskapseln, enthaltend 2 ml-Portionen gefüllt und lyophilisiert. Die Kapseln wurden verschlossen.

i 1

Beispiel 8 f;

Wäßrige Lösung für Injektionszwecke j|

g 5-HD A-DHP wurden in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zu der Lösung wurde ein weiteres Volumen s &

destilliertes Wasser für Injektionszwecke bis auf 2000 ml gegeben. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit |!

einem Membranfilter sterilisiert und das Filtrat wurde in 2 ml-Portionen in üblicher Weise in Ampullen abge- £;

füllt und die Ampullen verschlossen. |,

Beispiel 9 | Emulsionen für Injektionszwecke

Zu einer Mischung aus 100 δ-OL und 200 g Polyoxyethylensorbit-monooleat wurde destilliertes Wasser für 15 _.!

Injektionszwecke bis auf 2000 ml gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit einem Ultraschallhomogenisator H zu einer gleichmäßigen Emulsion emulgiert. Die Emulsion wurde unter einem Druck von 1,055 bar bei 100⁰C
min erwärmt und dann in 2 ml-Anteilen in Ampullen eingefüllt und die Ampullen wurden verschlossen.

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittel zur Behandlung vasculärer Erkrankungen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch wirksame Menge von 5-Hydroxydecansäure, einem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester davon oder ihr t5-Lakton enthält.

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel gegen vaskuläre Erkrankungen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs sind die häufigsten Todesursachen. Kardiovaskuläre Erkrankungen schließen zahlreiche ernste Erkrankungen des Herz- und vaskulären Systems ein, z. B. Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, Arrhythmien, Hochdruck, zerebral vaskuläre Erkrankungen und peripherale vaskuläre Erkrankungen. Arteriosklerose tritt häufig als Komplikation von Hyperlipidä-

mie auf und kann mit antihyperlipidämischen Mitteln behandelt werden. Ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, zerebrale vaskuläre Erkrankungen, periphäre vaskuläre Erkrankungen, Hochdruck, Arrhythmien und Arteriosklerose können fatal sein, weil sich eine Ischämie in verschiedenen Organen, wie dem Herz, dem Gehirn und den Wandungen der Blutgefäße ausbilden kann. Die Ischämie schädigt die Organe, in weichen sie sich entwickelt, weil sie die Funktionen der Mitochondria stört, welche Adenosintriphosphat (ATP) erzeugen, einem Phosphat mit hohem Energiepotential, welches als Energiequelle für die diese Organe bildenden Zellen dient. Die dabei resultierenden funktionalen Störungen der Organe können fatal sein, wenn lebenswichtige Organe, wie das Herz, das Gehirn oder Blutgefäße, betroffen sind. Deshalb ist es bei der Behandlung dieser Erkrankungen wichtig, die durch Ischämie verursachten funktioneilen Störungen der Mitochondria zu beseitigen. Antiarrhythmische Mittel hat man bereits zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen und Arrhythmie, verwendet, aber deren Anwendung wurde nur auf Patienten mit möglichen Herzfehlern beschränkt, weil diese Mittel durch ihre kardiodepressiven Wirkungen Herzstillstand hervorrufen können.

Die vorerwähnten kardiovaskulären Krankheiten können sich unabhängig voneinander entwickeln, jedoch treten sie häufiger in verschiedenen Kombinationen auf. Beispielsweise werden ischämische Herzerkrankungen häufig von Arrhythmien und Herzversagen begleitet und zerebrale vaskuläre Störungen in Kombination mit Hochdruck sind ebenfalls bekannt. Arteriosklerose wird häufig durch eine oder mehrere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert und verursacht eine ernsthafte Erkrankungen des Patienten.

Kardiovaskuläre Erkrankungen, die häufig durch andere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert werden, sind bisher meistens mit einer Kombination von verschiedenen Arzneimitteln, von denen jedes spezifisch für eine einzelne Erkrankung ist, behandelt worden. Eine Arzneimitteltherapie, bei der verschiedene Arzneimittel angewendet werden, beinhaltet jedoch Probleme sowohl für den Arzt als auch Tür den Patienten: Die Ärzte müssen immer die Verträglichkeiten und Kontraindikationen der Arzneimittel berücksichtigen und die Patienten leiden sowohl mental als auch physisch wegen der komplizierten Verabreichungen der verschiedenen Arzneimittel und dem häufigen Auftreten von Nebenreaktionen. Deshalb besteht seit langem ein Bedürfnis nach einem Arzneimittel, das eine gesamtpharmakologische Aktivität gegenüber kardiovaskulären Erkrankungen aufweist und das man bei der Behandlung solcher Erkrankungen hochwirksam anwenden kann.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das für ein breites Spektrum von vaskulären Erkrankungen, wie Hochdruck, Arteriosklerose und ischämischen Herzerkrankungen, anwendbar ist. Diese Aufgabe wird durch das Arzneimittel gemäß dem Patentanspruch gelöst.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel hat den Vorteil, daß es für eine Gesamtbehandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, deren pathogene Faktoren häufig in einer Vielzahl und sehr kompliziert auftreten, geeignet ist, ohne daß man eine Kombination von vielen Arzneimittel anwenden muß, und wobei man das Arzneimittel auch zur Behandlung von individuellen kardiovaskulären Erkrankungen verwenden kann.

Es wurde festgestellt, daß 5-Hydroxydekansäure (5-HDA), deren Salze oder Ester und ihr <5-Lakton eine Reihe von unabhängigen pharmakologischen Aktivitäten aufweist: