NL8302273A

NL8302273A - Therapeutisch preparaat voor het behandelen van hart-vaatziekten.

Info

Publication number: NL8302273A
Application number: NL8302273A
Authority: NL
Original assignee: Mochida Pharm Co Ltd
Priority date: 1982-06-28
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1984-01-16
Also published as: NL187299C; DE3323264A1; FR2529081B1; FR2529081A1; CA1209921A; GB2123691B; AU1631583A; US4578400A; IT1173725B; SE8303700D0; AU546935B2; GB8317357D0; JPS591415A; DE3323264C2; JPH0142246B2; CH660556A5; GB2123691A; SE8303700L; NL187299B; IT8348588A0

Description

* 1 -1- VO 4903

Therapeutisch preparaat voor het behandelen, van hart-vaatziekten.

De uitvinding betreft een therapeutisch middel voor hart-vaatziekten. Meer in het bijzonder betreft de uitvinding een therapeutisch middel voor dit soort ziekten, dat als effectief bestanddeel tenminste een verbinding bevat in de vorm van 5-hydroxydecaanzuur, een zout 5 daarvan, een ester daarvan of J* -decalacton, een lacton van 5-hydroxy-decaanzuur.

Hart- en vaatziekten alsmede kanker zijn de meest gebruikelijke doodsoorzaken. Hart-vaatziekten omvatten een groot aantal ernstige aandoeningen van de hart- en vaatsystemen, zoals atherosclerosis, 10 ischemische hartaandoeningen, hartzwakte, hartshock, ~arr±tmie, te hoge bloeddruk, hersenvaatziekten en perifere vaatziekten. Atherosclerosis vormt meestal een complicatie van hyperlipidemie en kan worden behandeld met antihyperlipidemiemiddelen. Ischemische hartaandoeningen, hartzwakte, hartshock, hersenvaataandoeningen, perifere 15 vaataandoeningen, te hoge bloeddruk, :arritmie en arteriosclerosis kunnen fataal zijn, omdat in diverse organen, zoals het hart, de hersenen en de wanden van de bloedvaten een ischemie kan optreden. Deze ischemie beschadigt de organen, waarin hij optreedt, omdathij de funktie van mitochondriën die adenosine-trifosfaat (ATP) produceren, de belangrijkste 20 bron voor de energie voor cellen en organen, ernstig remt. De resulterende funktionele schade bij de organen kan fataal zijn, indien deze optreedt bij vitale organen, zoals hart, hersens en bloedvaten. Het is daarom van belang voor het behandelen van deze aandoeningen de funktionele remming van de mitochondriën door ischemie te herstellen. Anti-arritmie-25 middelen zijn gebruikt voor het behandelen van ischemische hartaandoeningen en '.arritmie, maar hun toepassing bij patiënten met mogelijke hartstilstand is zeer beperkt, omdat deze middelen hartstilstand door hun hartdepressief effekt kunnen veroorzaken.

De boven weergegeven hart-vaataandoeningen kunnen onafhankelijk 30 verlopen, maar meestal treden zij in diverse combinaties op. Bijv. worden ischemische hartaandoeningen veelal begeleid door arritmie en hartzwakte, terwijl complicaties van hersenvataandoeningen vaak gepaard gaat met te hoge bloeddruk. Atherosclerose wordt vaak begeleid door een of meer hart-vaataandoeningen en kan de patient ernstig ziek maken.

35 Hart-vaataandoeningen, die vaak gepaard gaan met andere hart- 8302273 *·' y> -2- vaataandoeningen zijn tot dusver veelal behandeld met een combinatie van verscheidene geneesmiddelen, waarvan elk specifiek is voor een bepaalde aandoening. Een therapie onder toepassing van verscheidene middelen heeft echter zowel voor doktoren als patiënten zijn problemen: 5 doktoren moeten altijd rekening houden met verenigbaarheden en contra-indicaties van geneesmiddelen en patiënten ondergaan mentale en fysieke spanningen door de gecompliceerde toediening van diverse geneesmiddelen en het optreden van nevenverschijnselen. Er bestaat derhalve behoefte aan een therapeuticum, dat algemeen hart-vaatziekten bestrijdt en dat 10 zeer effectief is bij het behandelen van dit soort ziekten.

De uitvinding betreft derhalve een therapeuticum voor een algemene behandeling van een breed spectrum aan hart-vaataandoeningen, zoals te hoge bloeddruk, atherosclerose en ischemische hartaandoeningen.

Gebleken is, dat hiervoor 5-hydroxydecaanzuur, zijn zouten en 15 esters alsmede .5 -decalacton zeer geschikt zijn. Dit therapeuticum is gunstig, omdat het algemeen voor hart-vaatziekten kan worden gebruikt, zonder dat een combinatie van verscheidene geneesmiddelen nodig ‘is, terwijl het middel ook kan worden toegepast voor het behandelen van individuele hart-vaataandoeningen.

20 Bovendien is gebleken, dat 5-hydroxydecaanzuur, zijn zouten, esters en o -decalacton de volgende activiteiten ontplooien: a) een therapeutisch effekt op hyperlipidemie, een primaire oorzaak van atherosclerose; b) een verminderend effekt op de remming van mito-.chondrienfunkties, veroorzaakt door ischemie; en c) een anti-arritmie-25 effekt,dat niet gepaard gaat met een hart-depressief effekt.

5-Hydroxydecaanzuur en \ -decalacton zijn bekende verbindingen en komen overeen met de formules 1 en 2: Cj

OH SCH

I / I 2 CH-(CH,.) ,CH(CH )-COOH CH,(CH.,) .CH CH_ , 3 2 4 23 324 ./2 30 U) (2) 5-Hydroxydecaanzuur is beschreven door Wyatt in J.Daily Science, 50, 1760-1763, 1967) en kan worden bereid uit een handelsprodukt £-decalacton, dat een bekend aromamiddel is voor voedingsmiddelen 35 (Als.G.Food Mfr., 48, 31-32, 1973). ·- -Decalacton wordt daartoe geroerd in een waterige oplossing met daarin een equimolaire hoeveelheid alkali, 8302273 -3- *4 -* waama het reaktiemengsel wordt geëxtraheerd met een oplosmiddel, dat 5-hydroxydecaanzuur onder zure voorwaarden kan extraheren. Het is tevens bekend, dat het aldus bereide 5-hydroxydecaanzuur gemakkelijk in zijn lacton kan worden omgezet (Wyatt: Lipids, 2, 208-211, 1967). Het aldus 5 verkregen 5-hydroxydecaanzuur kan in farmaceutisch geschikte zouten worden omgezet. Geschikte zouten zijn zouten met natrium, kalium, lithium, dimethylamine, ammoniak, glycine, lysine en arginine. Het 5-hydroxydecaanzuur kan voorts tevens alkylesters vormen, zoals de methyl-, ethyl- en propylesters, voorts di- of tri-valente hydroxyalkylesters 10 met ethyleenglycol, propyleenglycol, butaandiol en glycerol alsmede derivaten daarvan, terwijl ook esters kunnen worden gevormd met aromatische verbindingen, zoals fenol, naftol, pyridine- en chinolineverbin-dingen. Esters van 5-hydroxydecaanzuur kunnen worden verkregen door 5-hydroxydecaanzuur met een passende alkohol te laten reageren.

15 Fysicochemische cijfers omtrent 5-hydroxydecaanzuur, S -deca- lacton en karakteristieke zouten en esters van 5-hydroxydecaanzuur zijn opgevoerd in tabel A.

TABEL A

Afkorting Verbinding Analytische cijfers_Eigenschappen_ 20 IR spectrum (vloeistof- kleurloze olie^ film cm-1) 3400, 2940, goed oplosbaar in 2710, 1460, 1410, 1250, methanol, aceton, 5-HDA 5-hydroxy- spectrum chloroform, en ben- decaanzuur (CDCI^, L· ;ppm) 13.86, zeen, vrij slecht 20.71, 22.45, 25.10, oflost^x in water 31,73, 33.79, 36.12, 25 36.90, 71.32, 177.59, smpt.156 — 157°C; I^L kleurloos kristallijn spectrum (KBr, cm ) poeder, goed oplos- 3370, 2930, 1560,1450, baar in water, metha- 5-HDA-Na natrium 5- 1420; ^c-nmr spectrum nol en aceton, vrij hydros^- ^O,λ ;ppm) 14.43, slecht oplosbaar in 3Q decanoaat 23.05, 25.74, 32.38, benzeen, chloroform 37.05, 37.41, 38.43, en hexaan 71.95, 183.82 8302273 -4-

·» -C

Afkorting Verbinding Analytische cijfers Eigenschappen kpt 118.5 —119.5°C/1 mm kleurloze vloeistof

Hg, IR spectrum (vloei- goed oplosbaar in stoffilm cm“l) 2950, hexaan, benzeen, ; -DL o-deca- 2875, 1740, 1470, 1250, aceton, chloroform, 5 lacton 1160, 1140, 940; en methanol, onop- NMR spectrum (CDCI- j> ; losbaar in water ppm) 13.28, 17.78, 21.85, 23.94, 27.11, 28.73, 30.95, 35.14, 79.70, 171.02 IR spectrum (vloeistof kleurloze olie, goed 5-HDAE ethyl-5- film cm / 3450, 2950, oplosbaar in me- hydroxy- 2875, 1745, 1470, 1390, thanol, aceton, decanoaat 1170 chloroform en ben zeen, vrij slecht . oplosbaar in water IR spectrum (vloeistof kleurloze olie, goed 15 5-HDA-DHP 2',3'- film cm“l) 3450, 2950, oplosbaar in metha- dihydroxy- 2880, 1740 ,1470, 1390, nol, aceton en propy1-5- 1180 chloroform, en op- hydroxy- losbaar in water decanoaat

Het onderhavige geneesmiddel heeft een groot aantal farmacolo-20 gische invloeden op het hart-vaatsysteem, zodat het voor een algemene behandeling van hart-vaataandoeningen, die vaak andere hart-vaataan-doeningen compliceren , kan worden gebruikt. Voorts kan het multiple effekt van het onderhavige middel individueel worden gebruikt voor het behandelen van specifieke hart-vaataandoeningen; het antihyperlipidemie-effekt 25 kan worden gebruikt tegen atherosclerose, het antiarritmie-effekt kan worden gebruikt tegen arritmie en het remmend effekt op het verminderd funktioneren van mitochondrien kan worden gebruikt voor het behandelen van ischemische aandoeningen.

Daartoe wordt het geneesmiddel gebruikt in een hoeveelheid van 30 5 tot 5.000 mg' per dag per volwassene. Voor orale toediening ligt de voorkeursdosis tussen 100 en 5.000 mg en voor injectie en toediening aan slijmvliezen bedraagt de voorkeursdosis 5-500 mg. De nauwkeurige dosis kan variëren afhankelijk van de wijze van toediening en de ernst van de aandoening. De actieve verbindingen kunnen op zichzelf of onder-35 ling gecombineerd worden toegediend.

. De farmaceutica kunnen uit de onderhavige actieve stoffen worden bereid door elke gebruikelijke techniek en met iedere gebruike- 8302273 - -5- lijke f armaceutisciie drager, verdunningsmiddel of excipiens.

Voorbeelden van vaste dragers en excipientia zijn lactose, mannitol, maïsmeel en aardappelmeel; bindmiddelen zijn kristallijne cellulose, cellulosederivaten, arabische gom, maiszetmeel en gelatine; uiteenval-5 middelen zijn maïsmeel, aardappelmeel en calciumcarbohydroxymethyl-cellulose; glijmiddelen zijn talk en magnesiumstearaat. Voorbeelden van vloeibare dragers zijn gedestilleerd water voor injectie, fysiologische zoutoplossingen, plantaardige oliën voor injectie en glycolen, zoals propyleenglycol en polyethyleenglycol.

10 De onderhavige farmaceutica omvatten orale preparaten, zoals capsules, tabletten, granules, poeders en orale vloeistofpreparaten, voorts rectale preparaten, zoals zetpillenzen injectievormen, zoals emulsies van 5-HDA en esters van 5-HDA in water alsmede waterige oplossingen, bereid uit 5-HDA-Na en in water oplosbare esters van 5-HDA.

15 De onderhavige verbindingen kunnen ook worden toegediend op slijmvliesmembranen.

De effectiviteit, veiligheid, toepassing en dosering van 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP en -DL, alsmede hun bereiding in de vorm van geneesmiddelen zijn in de volgende voorbeelden beschreven.

20 Experiment 1: Effekt op een door chloroform veroorzaakte arritmie.

Gevolgd werd de methode van Lawson (J.Pharmacol.Exp.Ther.160, 22-31, 1967). Mannelijke ddy muizen van 15-20 g werden verdeeld in groepen van 10 dieren en oraal behandeld met de verbindingen volgens tabel B. 15 Minuten later werden de muizen geplaatst in een gasdichte 25 container, die gevuld was met chloroformdamp. Wanneer de muizen ophielden met ademhalen, werd hun thorax open gesneden om te kijken naar de kamer-fibrillatie. De resultaten zijn weergegeven in tabel B als percentage voor het optreden van een kamer-fibrillatie.

8302273 -6-

TABEL B

5 Verbinding Dosering (mg/kg) Percentage optreden kamer- fibrillatie .....

Controle 100 5-HDA 50 60 100 30x 10 5-HDA-Na 50 50 100 30x 5-HDAE 100 30x 5-HDA-DHP 100 20x % -DL 100 30x 15 Lidocaine 10xx .40 x P < 0,05 xx Lidocaine werd intraperitoneaal geïnjecteerd 5 minuten vóór toediening van de chloroform.

De cijfers tonen aan, dat 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP, O Λ en ^ -DL in een dosering van 100 mg/kg een duidelijk anti-arritmie- effekt vertoonden, dat sterker was dan dat van lidocaine. De cijfers tonen tevens aan, dat 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP en * -DL een duidelijk effekt vertonen bij orale toediening, hetgeen voor de praktijk van groot belang is. Lidocaine daarentegen is bij orale toediening niet 25 effectief, maar moet worden geïnjecteerd.

Experiment 2: Effekt op een door ouabaine veroorzaakte arritmie.

Toegepast werd de methode volgens Matsubara (Folia Pharmacologies Japonica, 72, 557-571, 1976).

Mannelijke cavia's werden verdeeld in groepen van 8 dieren en ^ : intraperitoneaal met urethan geanesthetiseerd. Drie groepen kregen 5-HDA-Na, 5-HDAE en 5-HDA-DHP,opgelost in gedestilleerd water toegediend. Een andere groep kreeg 5-HDA-Na in fysiologische zoutoplossing intraveneus geïnjecteerd. Een groep kreeg oraal S -DL toegediend, geëmulgeerd in een 5%'s waterige arabische gomoplossing. Een groep kreeg intraveneus ^ lidocaine, opgelost in fysiologische zoutoplossing toegediend. Voor de resp. toedieningsroutes kregen blanco groepen telkens de oplosmiddelen voor elke toedieningsvorm zonder proefverbindingen toegediend. 30 Minuten na de orale toediening en 1 minuut na de intraveneuse toediening werd ouabaine via de jugulaire ader geinfundeerd met een snelheid van 5^,ug/kg/ 8302273 -7- min. tot een extrasystole kamerfibrillatie en hartstilstand opóad op een standaardstuk II van het ECG. De resultaten zijn weergegeven in tabel C, waarbij de tijd tot de genoemde sympotomen bij de controlegroepen willekeurig als 100 werd genomen.

5 TABEL C

Verbinding Wijze van Dosis Extrasys- Kamer- Hartstil- toediening (mg/kg) tole xx fibrillatie stand xx ..- xx.

5-HDA-Na oraal 50 118 126x 134x 10 100 160 144x 136x i.v. 20 146 140x 132x 5-HDAE oraal 100 151 146x 132x 5-HDA-DHP oraal 100 193 139x 122 J _DL oraal 100 157 137x 140x 15 Lidocaine i.v. 10 133 129x , 118 x P < 0,05 xx De relatieve tijd totdat het genoemde symptoom optrad.

De weergegeven cijfers tonen aan, dat 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP en o -DL een duidelijk anti-arritmisch effekt vertonen.

20

Experiment 3: Anti-arritmie-effekt bij myocard-infarct.

Toegepast werd de methode van Shinohara (Jap.Circul.J., 32, 1269-1281, 1968). Honden werden verdeeld in groepen van 5 dieren, ge-anesthetiseerd met intraveneus pentobarbital en daarna hun thorax opengesneden onder kunstmatige ademhaling, waarbij een platina-bipool—elek-25 trode op de wanden van het rechter atrium werden aangebracht. Vervolgens werd de sinusknoop vernietigd en de dieren onder invloed gebracht vein een pacemaker (2,5 Hz, 3 msec, 3,5-8 V) met een elektronische stimulator. De linker dalende kransslagader aan de voorkant werd dubbel geligateerd op 2 cm afstand van zijn oorsprong (Harris, Circulation, _1_, 1318, 1950).

^ Vervolgens werden 5-HDA-Na en lidocaine in de femorale ader van de honden geïnjecteerd. Onder toepassing van een elektrode in een ischemische zone van de linker kamer kregen de dieren 15-20 opeenvolgende elektrische schokken voor de ligatuur en 30 minuten na de ligatuur en de toediening.

De drempelwaarde, nodig voor het doen optreden van kamerfibrillatie werd ^ bepaald voor elke groep dieren en is opgevoerd in tabel D, waarbij de waarden voor de ligatie op 100 zijn gesteld.

8302273 -8-

' TABEL D

Verbinding Dosis . Drempelwaarde voor kamerfibrillatie (mg/kg) -;-;———- vóorligatie .30.min, na ligatie 2 controle 100 41 5-HDA-Na 0/3 100 67 1/0 100 7Qx 3,0 100 79x

Lidocaine 0,3 100 68 1Q 1,0 100 . 84x '.

x P < 0,05

De drempelwaarde voor het veroorzaken van een kamerfibrillatie werd verlaagd door een ligatuur van de kransslagader, maar na een toediening van 5-HDA-Na werd deze weer verhoogd en wel afhankelijk van de 15 dosis. Dit geeft het anti-arritmisch effekt van 5-HDA-Na weer,alsmede zijn vermogen de verlaging van de mitochondrien funktie te onderdrukken. Experiment 4: Remming van de activiteit van 3-hydroxy-3-methy1glut ary 1 -coenzym A (HMG-Co A) reductase De activiteit van HMG-Co-A reductase, het snelheidsbepalend 20 enzym voor een biosynthese van cholesterol, werd gemeten volgens de methode van Shapiro in Analytical Biochemistry, 3_, 383-390, (1969) onder toepassing van rattenlevermicrosomen als bron voor het enzym. De hoeveelheid aan 5-HDA-Na en compactine, een bekende HMG-Co A reductaseremmer, benodigd voor het remmen van de enzymatische activiteit met 30% (IC^q) 25 zijn weergegeven in tabel E.

TABEL E

Verbinding IC^q

5-HDA-Na 1 x 10~4 M

Compactine 3 x 10 M

30 Deze cijfers geven duidelijk de activiteit aan van 5-HDA-Na voor het remmen van HMG-Co A.

Experiment 5: Verlaging van de serumlipidespiegels in met Triton geïnduceerde ïyperlipidemie-ratten.

Mannelijke Wistar ratten van 200-250 g werden verdeeld in groepen 35 van 5 dieren en intraveneus geïnjecteerd met 200 mg/kg Triton WR-1339 , opgelost in een fysiologische zoutoplossing. Na 10 uren werden bloedmonsters getrokken ter bepaling van de serumspiegels aan totaal cholesterol 8302273 -9- en triglyceride- De verbindingen volgens tabel E werden oraal toege-dend aan de dieren en wel vier maal: onmiddellijk, 3, 6, en 9 uren na de toediening van Triton WR-1339. De resultaten zijn weergegeven in tabel F als mate van remming,vergeleken met de cijfers van de controle-5 groep.

TABEL· F

Verbinding Dosis Totaal triglyceride mg/kg) .cholesterol 5-HDA-NA 100 20%x 15%* 10 5-HDAE 100 19«x 17%x 5-HDA-DHP 100 19%x 18%x i -DL· 100 23%x ll%x

Clofibraat 100 14%x . 16%x x P <0,05

^ Uit deze cijfers blijkt duidelijk, dat 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP

en a -DL een duidelijk antilipidemie-effekt hebben, dat gelijk of sterker is dan het effekt van de bekende anti-lipidemie-verbinding Clofibraat.

Experiment 6: Verlaging van de serumcholesterolspiegels in hyperlipide- ^ mische konijnen.

Mannelijke witte konijnen van circa 2,5 kg werden gevoed op een vast dieet met daarin 1% cholesterol (RC-4) en wel gedurende 10 weken tot een duidelijke hypercholesterolemie was ontwikkeld. De konijnen werden vervolgens verdeeld in groepen van 5 dieren, waarna dagelijks 25 gedurende 7 dagen 5-HDA-Na of ? -DL· oraal werden toegediend, hetzij als oplossing of als emulsie in 5% waterige arabische gom. Drie uren na de laatste toediening werd bloed afgenomen ter bepaling van het serum- cholesterolgehalte. De resultaten zijn weergegeven in tabel G.

TABEL G 30

Verbinding Dosis Totaal-serum-cholesterolgehalte (mg/kg) (mg/dl) concrole 1>394 5-HDA-Na 100 , 1,165x i **DL· 100 ....

35 _^141^_ x F <0,05 3302273 -10-

Kennelijk verlagen 5-HDA-Na en j -DL de serumspiegel aan totaal cholesterol.

Experiment 7: Remming van de verlaging van de respiratoire capaciteit van myocard-mitochondriën.

5 Volgens de methode van Hagiwara (Biochem.Biophys.Acta, 46, 134- 142, 1961) werden mitochondrien-frakties^bereid uit het myocard, geïsoleerd uit mannelijke Wistar ratten van elk 300 g. De ademhalingscapaciteit van de mitochondriën werd gemeten langs polarografische weg en met een zuurstofelektrode (TA-100. van Yanagimoto), waarbij natrium-10 glutamaat en ADP successievelijk werden toegevoegd tot resp. eindcon-densaties van 50 mM en 4 mM. Defectieve mitochondriën werden bereid door de mitochondriën-frakties 24 uur bij 0°C te bewaren, en 5-HDA-Na werd toegevoegd ter bepaling van zijn vermogen de vermindering van de respiratoire capaciteit van de myocard-mitochondriën te remmen, welke 15 evenredig is met de snelheid van de ATP-produktie. De resultaten zijn weergegeven in tabel H.

TABEL H

Proefgroep Concentratie ATP produktiesnelheid (M) mM/mg-proteïne/min.

20 Normale mitochondriën 515

Defectieve mitochondriën 204 . -5

Defectieve mitochondriën 10 220x W4 -.265*.........

* P <0,05 25

De afname in ATP produktie bij de defectieve mitochondriën werd significant geremd door de toevoeging van 5-HDA-Na,

Experiment 8: Acute giftigheid.

Mannelijke ddy muizen met een gewicht van ca.25 g werden verdeeld in groepen van 10 dieren en eenmaal oraal behandeld met 3 g/kg aan ^ 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP of S -DL, dan wel intraperitone aal eenmaal geïnjecteerd met 1 g/kg van deze verbindingen. De muizen werden een week geobserveerd, waarbij geen abnormaliteiten optraden en geen enkel dier overleed.

Deze resultaten tonen aan, dat het onderhavige 5-HDA, zijn zouten 35 of alkylesters alsmede zijn lacton > -DL in farmacologisch effectieve doses kunnen worden gebruikt zonder dat er enig gevaar bestaat voor de 8302273 -11- patient. Voorts bezitten deze verbindingen anti-arritmie en anti-lipidemie-effekten alsmede een vermogen een verminderde funktie van mitochondriën te herstellen. De onderhavige verbindingen zijn dus zeer geschikt voor behandeling van hart-vaat-aandoeningen bij mensen, zoals 5 arteriosclerose, ischemische hartaandoeningen, hartzwakte, hartshock, arritmie, te hoge bloeddruk, hersenvaataandoeningen, perifere vaat-aandoeningen en hyperlipidemie.

Voorbeeld I Bereiding van tabletten.

500 g 5-HDA-Na werd goed gemengd met 320 g lactose en 150 g 10 aardappelzetmeel. Aan het verkregen mengsel werd 15 g waterige polyvinyl-alkohol toegevoegd, waarna granules uit dit mengsel werden bereid dgor een natte granulering. De verkregen granules werden gedroogd en gemengd met 15 g magnesiumstearaat. Dit mengsel werd tot tabletten geslagen van elk 200 mg.

15 Voorbeeld. II Vloeibaar preparaat voor orale toediening.

5-HDA-Na 50 g vloeibare glucose 300 g saccharose 250 g

Conserveermiddel» een geringe hoeveelheid 20 gezuiverd water tot 1000 cm^.

x Als conserveermiddel kunnen de gebruikelijke stoffen voor vloeibare preparaten worden gebruikt, zoals natriumdehydroacetaat, butyl p-hydroxybenzoaat, chloorbutanol, benzylalkohol enz.

Voorbeeld III Poeder.

25 Een 10%'s poeder werd bereid uit een innig mengsel van de volgende componenten: 5-HDA 100 g lactose 890 g magnesiumstearaat 10 g 30 totaal 1000 g

Voorbeeld IV Capsule

Een uniform mengsel van 400 g 5-HDA-Na, 585 g lactose en 15 g magnesiumstearaat werd afgevuld in harde gelatinecapsules nr.1, waardoor elke capsule 50Q mg kreeg te bevatten.

35 Voorbeeld V Zetpillen 100 g 5-HDA-Na, dat in een mortier was fijn gewreven tot kleine 8302273

A

φ -12- deeltjes^werd gemengd met 180 g polyethyleenglycol 1500 en 720 g polyethyleenglycol 4000. Dit mengsel werd verwerkt tot zetpillen van elk 500 mg volgens de smeltmethode.

Voorbeeld VI Zachte capsule.

5 Glycerol werd toegevoegd aan 500 g £ -DL tot 1000 cm^ mengsel en dit geheel vervolgens goed gemengd. Zachte capsules werden uit gelatine-stroken gesneden, welke elk 0,2 cm^ van dit vloeibare mengsel bevatten.

Voorbeeld VII Waterige injectieoplossing 10 50 g 5-HDA-Na werd opgelost in gedestilleerd water, geschikt voor injectie. Aan deze oplossing werd een verder volume gedestilleerd water voor injectie toegevoegd tot in totaal 1000 cm^. De verkregen waterige oplossing werd gesteriliseerd via membraanfilter en het fil- 3 traat afgevuld in glazen houdertjes in porties van elk 2 cm , waarna 15 werd drooggevroren. De houdertjes werden vervolgens dicht gelast.

Voorbeeld VIII Waterige injectieoplossing.

100 g 5-HDA-DHP werd opgelost in gedestilleerd water voor injec- tiedoeleinden. Aan deze oplossing werd een verder volume gedestilleerd 3 water voor injectie toegevoegd tot in totaal 2000 cm , De verkregen 20 waterige oplossing werd via een membraanfilter gesteriliseerd en het 3 filtraat afgevuld in 2 cm porties in ampullen volgens een gebruikelijke methode. Deze ampullen werden vervolgens dichtgelast.

Voorbeeld IX Injectie-emulsie.

Aan een mengsel van 100 g S-DL en 200 g polyoxyethyleensorbitan-25 monooleaat werd gedestilleerd water voor injectie toegevoegd tot in 3 totaal 2000 cm . Het verkregen mengsel werd met een ultrasone homogeni-sator tot een uniforme emulsie geëmulgeerd. De verkregen emulsie werd onder 1055 kg/on gedurende 20 minuten op 110°C verhit en daarna af gevuld in ampullen en wel in porties van 2 cm^. Deze ampullen werden ver-30 volgens dichtgelast.

8302273

Claims

1. Preparaat voor het behandelen van hart-vaataandoeningen, met het kenmerk, dat het uit een therapeutisch effectieve hoeveelheid van tenminste een verbinding in de vorm van 5-hydroxydecaanzuur, zout of een ester 5 daarvan, dan wel een lacton daarvan (2 -decalacton) en een of meer farmaceutisch geschikte excipientia bestaat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het uit eenheidsdoseringen bestaat in de vorm van capsules, tabletten, granules, poeders en vloeibare orale preparaten.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het uit eenheidsdoseringen bestaat in de vorm van een waterige oplossing voor injectie, een waterige emulsie voor injectie en een gelyofiliseerd preparaat, geschikt voor injectiedoeleinden.

4. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de een-15 heidsdosering de vorm heeft van een rectale zetpil.

5. Werkwijze voor het behandelen van tenminste een hart-vaat-aandoening, met het kenmerk, dat men aan een patient een farmaceutisch geschikte hoeveelheid van tenminste een verbinding in de vorm van 5- * hydroxydecaanzuur, een zout daarvan, een ester daarvan of een lacton 20 daarvan toedient.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend in combinatie met een of meer farmaceutisch geschikte excipientia.

7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de ver-25 binding oraal wordt toegediend.

8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de verbinding oraal wordt toegediend.

9. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de verbinding via een injectie wordt toegediend.

10. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de ver binding via een injectie wordt toegediend.

11. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de verbinding via een slijmvliesmembraan wordt toegediend.

12. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de ver-35 binding via een slijmvliesmembraan wordt toegediend.

13. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend in een dosis van 5-5000 mg per dag. 3302273 -14- .4 ** \ >

14. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de verbinding in een dosis van 5-5000 mg per dag wordt toegediend.

15. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend in een dosis van 100-5000 mg per dag.

16. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de ver binding wordt toegediend in een dosis van 5-500 mg per dag.

17. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend in eeh dosis van 5-5Q0 mg per dag.

18. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de 10 te bestrijden hartvaataandoening wordt gevormd door atherosclerose, een ischemische hartaandoening, hartzwakte, hartshock, hersenvaat-aandoeningen, perifere vaataandoeningen, te hoge bloeddruk, arritmie of hyperlipidemie.

19. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de te 15 bestrijden hart-vaataandoening wordt gevormd door atherosclerose, een ischemische hartaandoening, hartzwakte, hartshock, een hersenvaat-aandoening, een perifere vaataandoening, te hoge bloeddruk, arritmie of hyperlipidemie.

20. Werkwijze volgens condusie 5, met het kenmerk, dat de hart-20 vaataandoening arteriosclerose is.

21. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hartvaataandoening een ischemische hartaandoening is.

22. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk,dat de hart-, vaataandoening hartzwakte is.

23. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hart vaataandoening een hartshock is.

24. Werkwijze volgens conclusie 5, met het'kenmerk, dat de hartvaataandoening een hersenvaataandoening of een perifere vaataandoening is.

25. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hart vaataandoening te hoge bloeddruk is.

26. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hartvaataandoening arritmie is.

27. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hart-35 vaataandoening hyperlipidemie is. 8302273