JPH02108636A - 抗腫瘍性組合せ製剤 - Google Patents

抗腫瘍性組合せ製剤

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JPH02108636A
JPH02108636A JP1211525A JP21152589A JPH02108636A JP H02108636 A JPH02108636 A JP H02108636A JP 1211525 A JP1211525 A JP 1211525A JP 21152589 A JP21152589 A JP 21152589A JP H02108636 A JPH02108636 A JP H02108636A
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inhibitor
protein kinase
agent
antitumor
combination preparation
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JP1211525A
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English (en)
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Hans H Grunicke
ハンス・ヘルマン・グルニッケ
Dieter Herrmann
デイーター・ヘルマン
Johann Hofmann
ヨハン・ホフマン
Elmar Bosies
エルマール・ボージース
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Boehringer Mannheim GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発ｔｊＡは組合せ製剤及びその抗腫瘍性薬剤としての
使用に関する。
本発明の対象は、特に抗鵬瘍活性作用物質。
例えば脂質又はそれらの誘導体、細胞増殖抑制作用を有
する化合物又（エホスホリパーゼのインヒビターとして
働く化合物と組合せてプロティンキナーゼＣのインヒビ
ターとして働く化合物を作用物質として包含する組合せ
製剤である。
特に本発明は、細胞増殖抑制作用化合物とプロティンキ
ナーゼＣのインヒビターとの組合せ！ｌｌ！剤に関する
。
〔従来の技術〕
化学療法剤の使用は、抗腫瘍療法に＄５いて丁でに遠く
以前から定評のある広く普及された治療原則である。こ
れらの化学療法剤は、無制限の増殖能を有する悪性細胞
Ｙ撲滅するために使用され、その際、正常な又は健康な
細胞はできるだけ少（傷害されるべきである。しかしな
がら、化学療法剤として一般的には、正常及び悪性の細
胞に非特異的に毒作用を及ぼし、かつ細胞の増殖を抑制
する細胞増殖抑制剤が殆どもっばら使用されている。こ
れらの細胞増殖抑制剤は極めてせまい治療幅を有し、重
大な副作用をおこす。
この様な副作用とは、例えば、出血、悪心。
嘔吐、呼吸困難、アレルギー　脱毛、心筋障害。
心拍傷害、心嚢炎、末梢及び中枢神経病、苦痛。
腎症９口内炎、下痢、熱、皮膚病変、感染、心不全又は
自覚症状の変化である。
〔発明が解決しようとする課題〕
従って本発明は、作用物質の毒性作用の上昇を伴うこと
なく化学療法剤の効力をたかのる課題を有する。化学療
法剤による治療に際に上述の副作用の減少を実現する薬
剤が提供されるべきである。この際の目標は、これらの
化学療法剤の治療上の使用幅を拡大することである。細
胞増殖抑制剤の場合には、これらの物質が僅かの服用量
で投与せられかつそれによってこれらの薬剤によってひ
き起される副作用の減少又は中止が行われる様に、抗腫
瘍又は抗増殖作用が増強されるべきである。
〔課題を解決するための手段〕
ところで、驚（べきことに、プロティンキナはホスホリ
パーゼのインヒビターとの組み合わせで一種の相乗効果
を表わすことが見出された。
特に細胞増殖抑制剤と組合せた場合に抗増殖性又は抗腫
瘍性効果の強化の生ずることが見出された。
本発明の意味において、「プロティンキナ−の ゼＣ′２ンヒピター」とを工、カルシウム及び燐脂質依
存性のプロティンキナーゼＣもしくはこれに相当するイ
ソ酵素を無細胞抽出−又は無傷の細胞中で阻害するよう
な化合物と解すべきである。にシズカ（１９８５５）、
　５ｃｉｅｎｃｅ　２３３．３０５の様な物質を慣用法
により天然物から単離７又は合成することも可能である
。この意味で、例えば次の化合物が使用されろ：ケルセ
チン（３゜３’、　　４’、　　５．　７−ベンタヒド
ロキシフラゼン。
Ｈｏｒｎ　Ｆ、　（１９８５）、　Ｊ、　ＢＩｏｃｈｅ
ｍ、１４８．５３３−５３８）　ｔ　　ホルｙｇ　−、
＋Ｉ／　ｘ　ステル（Ｐｈｏｒｂｏ　Ｉ　ｅｓｔｅｒ　
）。
例えば１２−０−テトラゾ刀ノイルホル〆−ルー１３−
アセテート（ＴＰＡ、　Ｒｅｇａｚｚｌ、　Ｒ，（１９
８ｅ５）、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　３７．７
３１−７３７）　；　　タモ−＋　／７　！　ン（Ｔａ
ｍｏｘｌｆｅｎ　：　Ｏ’Ｂｒ１ｅｎ　ｅｔ　ａｔ。
（１９８５）、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｆｉ　
４５＄　２４６２−２４６５）　ｌ　、’（タウａｘｙ
ｔｔ’リン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒ　Ｉｎ　：タマオキ
、　Ｔ、ｅｔ　ａＬ、　（１９８６）、　Ｂｌｏｃｈｅ
ｍ。
Ｂｌｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｒｒｍ、　　１３５
．　３９７−４０２）　ｌ　　又ヲ；【脂質アナログ、
例えば含硫燐脂質、特にイルモフオシン（工１ｍｏｆｏ
ｓｌｎ）、又はリゾレシチンｔＬｙｓｏｌｅｃｌｔｆｉ
ｌｎｅ）、特［ＥＴ−１８−ＯＣＨ３゜例１記載の一般
的方法を用いて、ただちに成る化合物がプロティンキナ
ーゼＣのインヒピターとして作用しかつ本発明の意味に
おいて使用することが可能か否かを実験的に確認できる
。
イルモ７オシン及びその合成法を工、欧州特許（ＥＰ−
８）第α０５α３２７号明細書から公知である。そこで
はこの化合物は、例３３として系統的名称３−ヘキサデ
シルメルカプト−２−メトキシプロメノールー１−燐酸
モノブリンエステルで記載されている。イルモ７オシン
はいわゆるアルキルリゾレシチン誘導体のグループに属
し、制癌特性を有する化合物として公知である。
ＥＴ−１８−ＯＣＨ３（その系統的名称各−）・イドロ
キシ−７−メトキシーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−３，５
，９−）リオキサー蚤−ホスファへブタコサン−１−ア
ミニウム−冬−オキシドと称する）は、西ドイツ特許（
ＤＥＰＳ）第２６１９６８６号明細書から公知である。
そこではこの化合物は抗腫瘍剤として記載されている。
本発明の意味におけるプロティンキナーゼＣのインヒビ
ターとして、特にイルモ７オシン及びＥＴ−１８−ＯＣ
Ｈ５が使用される。この他の有利な化合物は、ケルセチ
ン、タモキシフェン及びスタウ四スポリンもしくはそれ
の化学的に変形された誘導体である。
特に抗朧瘍活性の作用物質のグループには、脂質又は脂
質アナログ、例えば燐脂質、燐酸残基を有する天然産又
は合成脂質もこれに属する。
さらに、グリセロ−及びスフィンゴ脂質並びにそれらの
誘導体が挙げられる。合成誘導体グループからは、特に
次の構造物が挙げられる：１−０−アルキルホスホリピ
ド誘導体、例えばＥ　Ｔ　−１８−ＯＣＨ，（Ｗｅｌｔ
ｚｌｅｎ、　Ｈ，Ｕ、　ｅｔａｌ、：Ｅｔｈｅｒ　Ｌｌ
ｐｌｄｓ、Ｂｌｏｃｈｅｍｌｃａｌ　　ａｎｄＢＩｏｍ
ｅｄＩｃａｌ　ＡｓｐｅｃｔｓＢＥｄ、Ｍａｎｇｏｌｄ
、Ｈ。
に、ａｎｄ　Ｐａ１ｔａｕｆ、　Ｆ、　ＩＡｃａｄｅｍ
ｌｃ　Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　２７７−３０６）　ｌ　　Ｌ　−
Ｓ−アルキルホスホリピド誘導体、例えばイルモ７オシ
ン（３−へ午すデシルーメルカブトー２−メト中シメデ
ループロビル−１−ホスホコリン）＋アルキルー　アル
ケニル−及ヒアシルホスホコリンもしくはエタノールア
ミン誘導体例えばヘキサデシルホスホコリン（ＨＰＣ）
ｌアルキル−アルケニル−及びアシルグリセロール誘導
体のハロ／ｙ’　ｙ比類縁体（Ｂｒａｃｋｅｒｔｓ、　
Ｈ，（１９８７）Ｌｉｐｉｄｓ　２２．８９７−９０３
）。
前記の脂質又は脂質アナログには、炭水化智基を有して
）つ糖脂質と称される脂質もこれに属７る。セＬ／　フ
ロン）ｌ”　（ｃｅｒｅｂｒｏｓｔｄｅ）及びガングリ
オシド（Ｇａｎｇｌ　Ｉｏｄｉｄｅ）　　は区別される
。
セレプロシドのガラクトース残基を硫酸塩でエステル化
されたものをスルファチドと称する〇スフィンｔシンを
含むすべての脂質を、スフィンゴ脂質と総称する。この
細巾性脂質例えばトリグリセリド及びコレステリド並び
にそれらの誘導体もあげられる。特にこのグループには
、トリアジルグリセロールのＯ−アルキル及びハロゲン
化誘導体が挙げられる。
殊に抗腫瘍作用物質のグループに更に化学療法剤が数え
られ９゜これは、以後、微生物、寄生性生物（抗生物質
）又は腫瘍細胞（細胞増殖抑制剤）を傷害し又は撲滅す
るのに好適であり、そのために使用される生体にとって
の異物と解される。殊にこの際、細胞増殖抑制剤もしく
は／Ｖ次の細胞増殖抑制剤群からのめ導体が挙げられる
：アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、／ロラＡ
ブシｐｖ　（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｌｌ）、　　メ＃７
７　ラｙ　（Ｍｅｌｐｈａｌ　１ａｎ）、　　フサルア
　７　ｙ（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）　を金属錯体−細胞ｍ
　８１　抑ＩＩＩ　ｐｒ、例えば白金、パラジウム又＋
Ｓルテニウムの金属錯体、例としてシス−ジアンミノ−
ジクロｏ臼金（１）（ＣＤＤＰ）Ｉ代謝拮抗剤、例えば
メトトレキサート、５−フルオルウ２シル、サイトラビ
ン廖天然物質９例えばビンブラスチン（Ｖｌｎｂｌａｓ
ｔｌｎ）、ピｙ　／　ＩＩ　スｆ　：ｙ　（ＶＩｎｅｒ
ｌ＄ｔｌｎ）。
ビンデシン（Ｖｌｎｃｌｅｓｌｎ）等；抗生物質、例え
ばダクチノマイシン（Ｄａｃｔｌｎｏｍｙｃｌｎ）、　
／つ／Ａ／ピ’／　ン（ｏａｕｎｏｒ　ｕｂ　ｌ　ＣＩ
ｎ　）　＊　　ドキソルピジン（Ｄｏｘｏｒｕｂｌｚｌ
ｎ）＊ブＶ　オマイＶ　ン（Ｂ　１ｅｏｒｎｙｃｌｎ　
）　＊！イトマイシン（ＭＩ　ｔｏｍｙｅ　Ｉｎ　）等
書ホルモン及びホルモン拮抗剤、例えばジエチルスチル
ペストロール、テストラクトン、タモキシフェン。
７　＜　／　／ｋｆ　ｆ　ミ）’　（ＡｍｌｎＯｇｌＬ
ｌｔｅｔｔｌｌｍＩｄ）：其の他の化合物、例えばヒド
ロキク尿素又はゾｏ　２ルＡシン（Ｐｒｏｃａｒｂａｃ
ｌｎ）並びニコル？　：ｒイド例えばプレドニソロン。
本発明の意味Ｖｃ８ける抗腫瘍作用物質として、特に白
金錯体化合物、例えばシスーノクロロージアンミンー日
金−（Ｉ）もしく　ｉｓ　（Ｗ　）　ｔ　マスタージエ
ン及びドキソルビシン（アドリアマイシン）が使用され
る。
更に、抗腫瘍作用物質のグループには、ホスホリノ餐−
ゼを阻害する化合物、例えばメパクリン（Ｍｌ！ｐａＣ
ｒ　ｊｎ　ｇＨＯｆｍａｎｎ、　Ｓ、　Ｌ、　ｅｔ　ａ
ｔ、　（１９８２）　Ａｒｃｈ、　Ｂｌｏｃｈｅｍ、　
Ｂｌｏｐｈｙｓ、　２１５．２３７−２４４）、抗炎症
剤、例えばインドメタシン（Ｉｎ６０ｍ６ｔｈＩＣＩｎ
）等、ネ、ｔ　マ’ｆ　−７ン（ＮｅｃｍｙｃＩｎ）。
精神薬剤ト’）７ｙオペラジｙ　（Ｔｒｌｆｌｕｏｐｅ
ｒａｚｌｎ）等も属する。
特別の場合には、１化合物が上述の定義の意味での既知
の抗腫瘍作用物質のグループにも該白しかつプロティン
キナーゼＣのインヒビターのグループ罠も属しうること
も起りうる。例えはこれはイルモフオシン及びＥＴ−１
８−〇〇Ｈ３の場合である。しかしながらこれは少くと
も作用物質の１つがプロティンキナーゼＣのインヒビタ
ーとして働＜　Ｏ）ぎりは他の抗腫瘍作用物質との組合
せ可能性を除外しない。
本発明の製剤を用いて組み合せ治療法を使用することは
個々の物質の抗腫瘍効果の相乗的強化の利点を提供する
。これによって服用量の減少及びそれによって個々の物
質の組合せによって抗腫瘍効果が得られると同時に個々
の物質の毒性が減少する可能性を生ずる。更に上述の個
々の治療原理の組み合せ治療は、物質のグループ耐性も
多重耐性（多面性細胞増殖抑制耐性）も問題となる細胞
増殖抑制剤耐性の克服の可能性を提供する。
組み合せ治療法の使用の際に、作用物質をいわゆる固定
した組合せ、即ち両方の作用物質を含有する唯一種の製
薬処方で投与すること、又は作用物質を別々の製薬処方
で同時に又は順次に投与することの可能ないわゆる自由
な組合せを選択することが可能である。この様な組合せ
製剤の製造は通例のガレスス法で慣用の方法で行われる
。
作用物質が固形物質の場合、作用物質は慣例の方法によ
って固形の製剤（婉剤、小丸薬、圧縮錠剤、ゼリーカプ
セル１ｃ２１０工することができる。例えば両方の作用
物質を相互に混合し慣用の坦体又は補助物質とともに圧
縮して例えは錠剤にする。しかしながら、作用物質は適
当な薬剤補助物質と一緒にして包装単位が両方の作用物
質を別々の製薬処方で含有する相互に分離された販売用
の包装単位で提供することも可能である。
作用物質が注射溶液の形で提供されるならば、これらは
当該作用物質の組合せを凍結乾燥形又い。併し乍ら１則
的には、注射溶液が場合によっては互に分けて投与する
こともできる様に、各々使用される作用物質の非経腸処
方を個々の形式は有利な方法である。
腸管外服用形式の場合には、作用物質は、場合によって
は慣用の薬剤補助物質と一緒に、例は可溶化されつる。
製剤は液体又は固体の形で経腸又を工非経腸的に投与さ
れる。この際すべての慣用の投与形式、例えば錠剤、カ
プセル、ｌｉ衣錠、シロラグ、溶液、懸濁液が採用され
る。注射媒体としては、注射溶液において慣用の添加物
例えば安定剤。
溶解補助剤及び緩衝剤を含有する水を使用することが有
利である。この様なＦ！ＡＭＪ物は、例えば、マンニッ
ト、酒石散−及びクエン酸−緩衝剤。
エタノール、錯体形成物２例えばエチレンシアミン四醋
酸及びそれの無害な塩並びに高分子ポリマー例えは粘度
調整のための液状！、ｆポリエチレンオキシドである。
注射溶液用の坦体物質は無菌でなければならず又有利に
をエアンプルにみたされる。固形の担体を工例えば澱粉
、乳糖。
硅酸、高分子脂肪酸例えはステアリン酸の様なゼラチン
、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
動物性及び植物性の脂肪、固形高分子ポリマー例えばポ
リエチレングリコール；経口投与に好適の調剤は所望に
より、矯味剤及び甘味剤を含有してもよい。
投与は種々の要素、例えば投与の仕方２入稿。
年令及び個々の状態に依存してよい。−日当りの投与量
は個々の双分につぎ体！　ｌ　ＫＰ半つ約０゜０５−４
００＃（７）範囲である。例えばＣＤＤＰとケルセチン
の組合せの場合に＆工、ｌ−１０１９／　ＫＰの投与量
でよい、特に３〜のＣＤＤＰ／ＫＰ又は１０−５０〜の
ケルセチン、特に２０ダ／ＫＰの投与量が使用されつる
。投与形当りの作用物質の量を工夫々５〜１０００〜の
間で変化する。
組合せ製剤において、プロティンキナーゼＣのインヒビ
ターとして働（作用物質と脂質、脂質アナ四ダ、細胞増
殖抑制剤又はホスホリパーゼのインヒビターとの間の比
は、広範囲で変動することができる。従ってモル比は当
該作用物質の夫々の作用に応じて、例えばｌ：ｌｏｏ。
及び１０００：ｉの間で可能である。細胞増殖抑制剤と
の組合せの場合には、ｌ：ＬＯｏと１００：１の間の比
が有利であや。％にイルモフオシン又はＥＴ−１８−Ｏ
ＣＨ，とシス−シアンミノ−ジ−クロロ−白金（１）と
の組合せの場合には１：５０〜５０：１の比、しかし有
利には１：１〜５０：１の比が使用される。
本発明の意味に８いて、例えは次の組合せ製剤が使用さ
れる： 〔実施例〕 次の例で若干の代表的・組合せ製剤の相乗作用を示し、
かつ特許諸求において詳細に特徴づけられた本発明の思
想を代表的に示す： 例１ プロティンキナーゼＣのインヒビターとじてａ）試薬 馬血清及Ｕ　ＤＭＥＭ（Ｄｕ　１ｂｅｃｃｏ　　）変性
最小、必須培地）をＢｏｅｈｒｌｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍ、西ドイツから得た。シス−ジアンミノ−ジクロ
ロ−白金（Ｉ　）　ｔｘ　Ｈｏｍｂｕｒｇ　Ｐｈａｒｍ
ａ＊　Ｆｒａｎ’に′ｆｕｒｔ　　カら由来した。（ガ
ンマ−”Ｐ）−ＡＴＰ　（Ｌ　ＯＣ１／ｍｍｏｌ）及び
３２ｐ−正燐酸）Ｘ　、Ｒａｄ　ｌｏｃｈｅｍｌ　ｃａ
　ＩＣｅｎｔｒｅ、　Ａｍｅｒｓｈａｍ、　　ＬＪＫＩ
　ＧＦ／Ｆ　７　（ルｐ　−及びＤ　Ｅ　＝　５２−　
＊　＃　ｏ−ズ）Ｘ　Ｗｈａ　ｔｍａｎ。
Ｃ１１ｆｔｏｎ、　ＮＪ（ＵＳＡ）　カラＨｏ　イヘｆ
チｙ、　７ゾロチニン、ケルセチン（３，３，４，５，
７−ベンタヒドロキシフラゼン）、タモキシフェン。１
２−０−テトラデカノイルホル２−ルー１３−醋ｒＲ（
ＴＰＡ　）、　β−ｙｖ　セａ−１１ｐｅｆｘ。
ヒストンＨ１（ｐイブＩｓ）、３−Ｎ−モルフォリノ−
プロパン−スルホニル［（ＭＯＰＳ）。
Ｌ−アルファーホス７アチジルーし一セリン及び１１２
−８ｎ−ジ：Ｊ−Ｖイ：ｙｋ＠、Ｓ　ｌ　ｇｍａ。
ＭＬｌｎｃｈｅｎ、　ＦＲＧから入手した。プロティン
キナーゼＣ４ｚＭｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、　
ＦＲＧ、　カラ入手した。トリス（ヒドロキシメチル）
−丁ミツメタン（ＴＲＩ　５−ＨＣＬ　）、エチレング
リコールービスＸ−１００４１，５ｅｒｖａ、　Ｈｅｌ
ｄｅｌｂｅｒｇ　カら得た。マスタ／ジｘン（ＨＮ　２
　）　ｔｚＡｌｄｒｌｃｈＳｔｅｌｎｈｅｌｍ　　から
得た。スタウロスポリン％工、ＰｒｏもＭａｔｔｅｒ、
Ｃｌｂａ−Ｇｅｌｇｙ、ｅａｓｅｌ（ＣＨ）。
から由来しに。
イｆｉｙモアｉ’／７ｋＺ、Ｂｏｅｈｒ　Ｉｎｇｅｒ　
Ｍａｎｎｈｅｌｍ。
ＦＲＧＫ由ｆｆ１Ｌ、カッＢむ５ｌｅｓ　ｅｔ　ａｔ、
（Ｌｌｐｌ（Ｘ（１９δ７）、　　２２．９４７−９５
１）によって記載された様にして合成された。実験のた
めに、ＤＭＥＭ中イルモフオシンエ００μｇ／ｄ　＋ｌ
　０％の仔牛脂児血清（Ｆｅ２　）の母溶液を使用した
。この母溶液を、４℃に保存した。ドキソルビシン（ア
ドリアマイシン、アトリアブラスチン　）は、Ｆａｒｍ
ｌｔａｌＩａ／ｃａｒｌｏ　Ｅｒｂａ　Ｇｒｒｂｈ、　
Ｆｒｅｌｂｕｒｇ。
ＦＲＢ、に由来した◎ ｂ）プロティンキナーゼＣ（Ｐに−Ｃ）の阻害（試験管
内法） プロｆイｙキ’ｔ−ゼＣを、にｒｅｕｔｔｅｒ　ｅｔ　
ａｚ（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　２６０，５９７９
−５９８４（１９８５））によって記載された方法に従
って、ウォーカー細胞から細胞抽出液のＤＥＡε−セル
ローズク四マドグラフィーによって精製した。しかし乍
ら、抽出液に、更にフェニルメタン−スルホニル−フル
オリド１ｍＭ、　　コイペプチン２０ｐｇ〜及びアプロ
チニン２μｇ／ｄを添加した。プロティンキナーゼＣの
活性は１、Ｆａｂｂｒｏ　ｅｔ　ａｔ。
（Ａｒｃｈ、　Ｂｌｏｃｈｅｍ、　Ｂｌｏｐｈｙｓ、　
２３９．１０２−１１　Ｌ（１９８５））　　ノ方法に
従って、Ｈ１ヒストン中への［１ｓ２Ｐ　）　＝　Ａ　
Ｔ　Ｐ　（Ｄ　ｓ２Ｐ　（Ｉｌト’）　ＣミラＩＩＩ　
定Ｔろことによって測定した。反応混合物（１２５μｔ
）は、（７”Ｐｌ−ＡＴＰｏ、５μＣｉ、　　Ｔｒｌｓ
、ＨＣｔ（ｐＨ７，９）４０ｍＭ、ＣａＣｌ２　１ｍＭ
、ＥＧＴＡ７００μＭ、ヒストン５０μｇ。
Ｌ−α−ホス７アチジルーＬ−セリ７６．７５μｇ及び
ｌ、２−８１　ｎ−ジオレイ１０．６７５／Ｊｇを含有
した。反応時間は、３２℃で１０分であった。酵素作用
は、２０％トリクロール醋酸（Ｗ／Ｖ）ＩＪｌｊの添加
によって停止しに０この蛋白質をワットマンＧＦ／Ｆ濾
紙上に沈澱させ、液体シンチレーションカウンターを用
いて計６１１した。
Ｃ）プロティンキナ−檻’（Ｐに一〇’）の阻害−（生
体内方法）　リメソーム蛋白質Ｓ６のホスホリル化。
細胞な馬血清０．５％（Ｖ／Ｖ　）を含むＤＭＥＭ中で
１５時間にわたって培養し、次いで燐酸不含の培地中で
インキスペードした。１時間後に、５２Ｐ正燐酸塩養μ
Ｃｌ／ｄ、更に３０分後にＴＰＡ（１２−０−テトラデ
カノイルホルゼール−１３−醋酸）０．５μＭ及びケル
セチン５０μＭを添加した。その細胞をＴｒｌｓ−ＨＣ
ｔＣｐ　Ｈ７，５）５０ｍＭ、に０４２５ｍＭ、ＭｇＣ
ｌ２５ｍＭ、　　Ｍ糖０．３３Ｍ、　　　）Ｕ　　ト　
ｙＸ−１００１％（Ｖ　／Ｖ　）　＊　フェニルメタン
スルフォニルクロリド１ｍＭ、　　ロイベグチン２０μ
ｇ／鴫アブ日チニ７２μｇ／１１４及びβ−グリ七四燐
酸塩８０ｍＭ中で溶解させた。この溶解物（ＬｙＳａｔ
）を１０分後Ｏ℃で３ＱＯＯＯｇで１０分間遠心した。
このペレットを一回この溶解用緩衝液で再び懸濁して洗
い、つづいて３０，０００ｇで遠心分離した。上清を金
わせてｌＯＱＯＯＯｇで３時間遠心した。ベレットを尿
素８Ｍ中に再懸濁させて１０分間煮沸した。この抽出液
を１５％ポリアクリルアミドゲル中の一次元５ＤＳ−ゲ
ル電気泳動Ｉ’ｍ！−’）Ｃｅ析した。（Ｌａｅｒｒｒ
ｎｌ　Ｉ、　Ｌｌ、に。
（１９７０）、　Ｎａｔｕｒｅ　２２７．６８０−６８
５）、　＝　トｏセルローズ上でのゲルのプロットの後
に５６−３２白質を抗−８６−抗血清の添加によって同
定した＠ 例２ニ プロティンキナーゼＣのインヒピターとしてのケルセチ
ン 例１における詳細に記載の如（、ケルセチンのプロティ
ンキナーゼＣ及び培養フォーカー癌（Ｗａ　Ｉｋｅｒ−
Ｃａｒｚ　ｌｎｏｍａ−Ｚｅ　ｌ　Ｉ　ｅｎ）細胞の増
殖に対する影響を検討した。
ケルセチンをジメチルスルホオ中シトＣＤＭＳＯ）・中
で可溶化させた。ＤＭＳＯ中の溶液を、パッチ混合物に
対して１襲のＤＭＳＯ最終濃度になる迄添加した。等測
量の純ＤＭＳＯを対照グループに添加した。ケルセチン
の細胞増殖に対する影響は、ＤＭＳＯ中の作用物質をＯ
，１％の最終濃度になる迄培養液に添加することによっ
て検査した。細胞を作用物質の存在のもとで４８時間培
養した。対照群区は純ＤＭＳＯを加えたのみであった。
１００％のプロティンキナーゼＣの活性は、Ｈｌに付Ｗ
された　Ｐｌ、８ｆ）ｍｏｌ／ｍｉｎ　ＶＣ相当Ｔル。
得られたデーグーからケルセチンは、プロティンキナー
ゼＣのインヒビターとして働ら（（ＩＣ５゜閣２５μＭ
）ことがわかる０ 例３ニ プロティンキナーゼＣのインヒビターとして例２の記載
と同様にして、プロティンキナーゼＣに対するタモキシ
フェンの影響を検査した。
得られたデーターから、ＩＣ５０価はＩＬ２０μＭと定
量することができた。
例をニ プロティンキナーゼのインヒビターとしてのスタウロス
ポリン 例２の記載と同様にして、プロティンキナーゼＣに対す
るスタウロスポリンの影響を検査した。Ｉ　Ｃ，。価は
０．０４８μＭと定量することができた・ 例５ニ プロティンキナーゼＣのインヒビターとじて例２の記載
と同様にして、プロティンキナーゼＣに対するイルモホ
クンの影響を検査した。
Ｘ　Ｃ，。価は２０μＭである。
例６： プロティンキナーゼＣのインヒビターとしてのＥＴ−１
８−ＯＣＨ。
例２の記載と同様にして、プロティンキナ−と同様にプ
ロティンキナーゼＣを阻害する（工Ｃ３゜＝　２４．８
μＭ）。
例７： プロティンキナーゼＣのインヒビターと抗朦瘍性作用物
質の組合せの共同作用効果を測定する一般的な方法。
ａ）ラットのウォーカー癌細胞を、馬血清１０％部（Ｖ
　／Ｖ　）　及ヒＭＯＰ　５ｆｆｌ衝液（２０℃でｐＨ
７，３５）２５ｍＭを含むＤ　Ｍ　Ｅ　Ｍ　（Ｄａｌｂ
ｅｃｃ。
の変更最小必須培地）中に懸濁して３６．８℃の温度で
培養した。個々の作用物質又はそれらの組合せに対する
投与量作用曲線を工、ウォーカー細胞の懸濁液（１０ｓ
細胞／ゴ）に相応する作用物質を添加することによって
得た。４８時間インキュベート時間の後、電機計数器（
Ｃｏｕｌｔｅｒ−ＥｌａｃｔｒｏｎＩｃｓ、　Ｌｕｔｏ
ｎ、　　Ｕに）を用いて細胞数を計数した。細胞数の増
加ＣＭ）は、次の式によって計算した：Ｍ＝（Ｔｔ−Ｔ
ｏ）／（Ｃｔ−Ｇｏ）Ｘ１００（この式中においてＣは
未処理の対照区の細胞を表わし、Ｔは処理された細胞数
を表わし、指数０及びｔは、０時及び４８時間後の時点
における細胞の数を表わ力。
ＣｈＯＵ及ヒＴａ　ｌ　ａ　ｌａｙ　（Ｅｕｒ、　Ｊ、
　ＢＩｏｃｈｅｒＢ　（１９８１）ｔ　１１５．２０７
−２１６及びＡｄｖａｎｃｅｓ　ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｎ
ｌ、　（１９８４）、　２２．２７−５４）　ｒｃ　ｘ
　ツテＥ載すれた方法により、作用物質組合せの相乗作
用効果を測定した。計算に使用したデーターは、少くと
も３回の別々の実験にもとづいた。この計算ゾログラＩ
ＴＳ、Ｅ＋ｓｅｖ＋ｅｒ引ｏｓｏｆｔｗａｒｅ。
Ｃａｍｂｒ　ｉｄｇｅ、　ＵＫ　　テ得７Ｃ（Ｄｏｓｅ
　ｅｆｆｅｃｔａｎａｌｙｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ｍｌｃｒ
ｏｃｏｍｐｕｔｅｒｓ）。
ｔ））　Ｃ’Ｈ）チミジンとりこみ ＭｅｔｉｌＡ−線維腫細胞に対する作用物質もしく葛 はそれの組合せの細胞増殖抑制もしくは細毒性効果を試
験管内でＣＨＩ−チミジンのとりこみを の減少にもとづいて検査した。細胞核、作用物質の不存
在で５ＸＬＯ’／１ｊの最終濃度迄、ＦＣ５ＬＯ１，２
−メルガプトエタノール５０ＩＩＭ＋用物質を２０μＬ
の容積で細胞に添加した。１濃度当り６個の培養物を０
．２１１ｊずつ調製し、マイク四滴定プレートに入れて
湿潤状態でインキユベートしに０培養物を３時間、〔メ
チル−’Ｈ）チミジン（比活性δＣ１／　ｍ　ｍｏｌ　
）　、ｇｃＩプレートを乾燥し、シンチレーション項中
に移した。ＲＯｔｌＳＺｆｎｔ　　の添Ｗ後に放射活性
のとりごみを測定した。
例８： クルセチン及びシス−ジアンミノシクロロー例７ａのｇ
ｅ載の如く、ｃｌｓ−ＤＤＰ、ケ／Ｉ／セチン及びケル
セチン／ｃＩｓ−ＤＤＰ（モル比１００！ｌ）の混合物
のラットのウォーカー肉腫細胞に対する影響を検査した
。細胞をそれぞれの作用物質の存在において４８時間の
期間培譬した。結果は第１表に示す通りである。
例９： ケルセチン及びマスタメジエンの組合せの相乗作用 ジエン及び７メルセチン／マスタｌジエン（モル比８０
０：ｌ）の混合物の、ラットウォーカー肉腫細胞に対す
る影響を検査した。結果は第１表に示す通りである。
例１０： タモキシフェン及びｃｌｓ　−Ｄ　Ｄ　Ｐの組合せの相
乗作用 Ｎ７ａの記載の如（、（タモキシフェン。
ｃｌｓ　−Ｄ　Ｄ　Ｐ及びタモ−’Ｐ７７−Ｃ−ｙ／Ｃ
ｌ１ｌ−ｏ。
Ｐ（モル比１０：ｌ）の混合物のラットウオー〃−肉朧
細施に対する影響を検査した。結果は第１表に示す通り
である。
例１１ニ スタウロスポリン及びｃｌｓ　−Ｄ　Ｄ　Ｐの組合せ相
乗作用 ｆｌ１７ａの記載の如（、スタウロスポリン。
ｃｌｓ　−Ｄ　Ｄ　Ｐ及びスｐｆｙロスｙｔｒリン／Ｃ
ＩＳ／ＤＤＰ（モル比１：、１ｏｏ）の混合物ラットウ
ォーカー肉朧細鬼に対する影響を検査した。結果　第１
表、細胞増殖の抑制及び細胞増殖抑制効果のを第１表に
示す。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　強化ｔ
　ＩＣ５０−価のりスト：例１２！ 作用 ＯＰ及びイルモ’ｌシｙ／ｃｌｓ　−Ｄ　Ｄ　Ｐ　（％
／Ｉ／比１０：１）の混合物のラットウォーカー内肩細
胞に対する影響を検査した。結果は第１表に示す通りで
ある。
例１３： ＥＴ−１８−ＯＣＨ，及ｖ　ｃｌｓ　−Ｄ　Ｄ　Ｐ　ノ
組合せ相乗作用 例７ａの記載の如くに、ＥＴ−１８−ＯＣＨｓ。
ｃｌｓ　−Ｄ　Ｄ　Ｐ及ヒＥ　Ｔ　−Ｌ　８−ＯＣＨ，
／ｃ１ｇ　−ＤＤＰ（モル比１０：ｌ）のラットウォー
カー肉腫細胞に対する影響を検査した。例１２に記載さ
れた様にこの場合においても相乗作用が確認される筈で
ある（第１表を参照）。
（１）　　ＩＣ，。　価とは、プロテインキｔ−Ｃ又＋
ｚ　ａ胞増殖の６０％阻害を達成するインヒビターの濃
度と解する。
（２）相乗効果に関する計算の基礎は、ＣｈｏｕとＴａ
１ａｙノ方法ニヨツて行’）　７ｅ　（ＡｄＶａｎＣｅ
ｌＥｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ、２２．２７−５４（１９
８４））。
例１４３ の組合せに対するＩＣ５ｏ価を測定した。結果は第２表
から明らかである。
表２８ｍ瘍細胞増殖の阻害 作用物質をプ四ティンキナーゼＣのインヒビターとして
含み、かつ活字Ｂで記された抗腫瘍性作用物質を含む。
ａ〕　錠剤 混合物　Ｉ 作用物質Ａ　　　　５０ｍ９ 澱粉　　　　　１８０■ ステアリン酸！グネシウム　２０Ｉｎ９混合物　Ｉ 作用物質Ｂ　　　５０Ｉｎ９ 二酸化硅素　　１００■ 乳糖　　　　１００ｍ９ アエｏ＆ｙ（ＡｅｒＯ３ｉ　Ｉ　）５”９例１５： 製薬処方の作成 作用物質として選択された化合物Ａ及びＢ＋工種々のガ
レヌス処方で使用できる。次にあげπ例は、ガレヌス調
剤に関し、活字Ａで記された混合物Ｉ及びＩは互に分け
て乾燥又はしのらせて造粒する。つづいて５ダのタルク
を添加し互に混合し圧縮して錠剤とする。
ｂ）カプセル 混合物　Ｉ　　　　　　　混合物　Ｉ 作用物質Ａ 乳糖 トウモロコシ澱粉 ５０’＆　　作用物質８ １１０〜　　ポリビニルピロリドン ２０１ｎ９）ウモロコシ澱粉 ２００〜 ０ｍ９ ００Ｉｎ９ ゼ？？７　　　　　　８ｙｖ　　ＣｅｅｔｌｎａＨＲ１
ｏｖステアリン酸マグネシウム　１２〜 両方の混合物Ａ及び日を互に別々に慣用の方法で造粒す
る。適当なミキサー中で混合された混合比率で双方の顆
粒を相互に混合しミキサー中の粉末にタルクを１える。
つづいて混合物を機械的に硬質ゼラチンカプセル中に詰
める。
Ｃ）筋肉又は静注の注射溶液 静注の注射液は、 作用物質Ａ 作用物質Ｂ 塩化ナトリウム 醋酸ナトリウム 蒸溜水 ５０ダ １００／ｎ９ ２０〜 ＷＩ９ 全量　５１ 筋注注射溶液は 作用物質へ 作用物質日 ペンノル安息香酸 注射油 を含む。
１００〜 １　０　０　ｍ９ 　ｇ を含む。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、少くとも二種の作用物質を含有し、第一の作用物質
    はプロテインキナーゼ−Ｃのインビターであり、もう一
    つの作用物質は抗腫瘍作用を有しており、ならびに薬理
    学的に認容性の坦体又は補助物質を含有していることを
    特徴とする、抗腫瘍性組合せ製剤。 ２　抗腫瘍作用を有する作用物質は脂質、脂質類似化合
    物、細胞増殖抑制剤又はホスホリパーゼ抑制作用を有す
    る化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の組
    合せ製剤。 ３、抗腫瘍作用を有する作用物質は細胞増殖抑制剤であ
    ることを特徴とする請求項１又は２に記載の組合せ製剤
    。 ４、細胞増殖抑制剤は、アルキル化剤、金属錯体化合物
    、抗代謝剤、抗生物質、ホルモン拮抗剤又はコルチコイ
    ドであることを特徴とする、請求項３に記載の組合せ製
    剤。 ５、細胞増殖抑制剤はシクロホスフアミド、クロラムプ
    シル、シス−ジアンミノ−ジクロロ−白金（II）、メト
    トレキサート、５−フルオルウラシル、ドキソルビシン
    、プレオマイシン又はタモキシフエンであることを特徴
    とする、請求項３に記載の組合せ製剤。 ６、プロテインキナーゼＣのインヒビターとして働く作
    用物質は、脂質、燐脂質、糖脂質、又は中性脂質又はそ
    れらの誘導体の群から選択されていることを特徴とする
    、請求項１から５までのいずれか１つに記載の組合せ製
    剤。 ７、プロテインキナーゼＣのインヒビターとして働く作
    用物質は、ケルセチン、タモキシフエン、イルモフオシ
    ン、ＥＴ−１８−ＯＣＨ＿３又はスタウロスポリンであ
    ることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１
    つに記載の組合せ製剤。 ８、イルモフオシン及びシス−ジアンミノ−ジクロロ−
    白金（II）を含有することを特徴とする、請求項１から
    ７までのいずれか１つに記載の組合せ製剤。
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