JPH02108636A - 抗腫瘍性組合せ製剤 - Google Patents
抗腫瘍性組合せ製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発tjAは組合せ製剤及びその抗腫瘍性薬剤としての
使用に関する。
使用に関する。
本発明の対象は、特に抗鵬瘍活性作用物質。
例えば脂質又はそれらの誘導体、細胞増殖抑制作用を有
する化合物又(エホスホリパーゼのインヒビターとして
働く化合物と組合せてプロティンキナーゼCのインヒビ
ターとして働く化合物を作用物質として包含する組合せ
製剤である。
する化合物又(エホスホリパーゼのインヒビターとして
働く化合物と組合せてプロティンキナーゼCのインヒビ
ターとして働く化合物を作用物質として包含する組合せ
製剤である。
特に本発明は、細胞増殖抑制作用化合物とプロティンキ
ナーゼCのインヒビターとの組合せ!ll!剤に関する
。
ナーゼCのインヒビターとの組合せ!ll!剤に関する
。
化学療法剤の使用は、抗腫瘍療法に$5いて丁でに遠く
以前から定評のある広く普及された治療原則である。こ
れらの化学療法剤は、無制限の増殖能を有する悪性細胞
Y撲滅するために使用され、その際、正常な又は健康な
細胞はできるだけ少(傷害されるべきである。しかしな
がら、化学療法剤として一般的には、正常及び悪性の細
胞に非特異的に毒作用を及ぼし、かつ細胞の増殖を抑制
する細胞増殖抑制剤が殆どもっばら使用されている。こ
れらの細胞増殖抑制剤は極めてせまい治療幅を有し、重
大な副作用をおこす。
以前から定評のある広く普及された治療原則である。こ
れらの化学療法剤は、無制限の増殖能を有する悪性細胞
Y撲滅するために使用され、その際、正常な又は健康な
細胞はできるだけ少(傷害されるべきである。しかしな
がら、化学療法剤として一般的には、正常及び悪性の細
胞に非特異的に毒作用を及ぼし、かつ細胞の増殖を抑制
する細胞増殖抑制剤が殆どもっばら使用されている。こ
れらの細胞増殖抑制剤は極めてせまい治療幅を有し、重
大な副作用をおこす。
この様な副作用とは、例えば、出血、悪心。
嘔吐、呼吸困難、アレルギー 脱毛、心筋障害。
心拍傷害、心嚢炎、末梢及び中枢神経病、苦痛。
腎症9口内炎、下痢、熱、皮膚病変、感染、心不全又は
自覚症状の変化である。
自覚症状の変化である。
従って本発明は、作用物質の毒性作用の上昇を伴うこと
なく化学療法剤の効力をたかのる課題を有する。化学療
法剤による治療に際に上述の副作用の減少を実現する薬
剤が提供されるべきである。この際の目標は、これらの
化学療法剤の治療上の使用幅を拡大することである。細
胞増殖抑制剤の場合には、これらの物質が僅かの服用量
で投与せられかつそれによってこれらの薬剤によってひ
き起される副作用の減少又は中止が行われる様に、抗腫
瘍又は抗増殖作用が増強されるべきである。
なく化学療法剤の効力をたかのる課題を有する。化学療
法剤による治療に際に上述の副作用の減少を実現する薬
剤が提供されるべきである。この際の目標は、これらの
化学療法剤の治療上の使用幅を拡大することである。細
胞増殖抑制剤の場合には、これらの物質が僅かの服用量
で投与せられかつそれによってこれらの薬剤によってひ
き起される副作用の減少又は中止が行われる様に、抗腫
瘍又は抗増殖作用が増強されるべきである。
ところで、驚(べきことに、プロティンキナはホスホリ
パーゼのインヒビターとの組み合わせで一種の相乗効果
を表わすことが見出された。
パーゼのインヒビターとの組み合わせで一種の相乗効果
を表わすことが見出された。
特に細胞増殖抑制剤と組合せた場合に抗増殖性又は抗腫
瘍性効果の強化の生ずることが見出された。
瘍性効果の強化の生ずることが見出された。
本発明の意味において、「プロティンキナ−の
ゼC′2ンヒピター」とを工、カルシウム及び燐脂質依
存性のプロティンキナーゼCもしくはこれに相当するイ
ソ酵素を無細胞抽出−又は無傷の細胞中で阻害するよう
な化合物と解すべきである。にシズカ(19855)、
5cience 233.305の様な物質を慣用法
により天然物から単離7又は合成することも可能である
。この意味で、例えば次の化合物が使用されろ:ケルセ
チン(3゜3’、 4’、 5. 7−ベンタヒド
ロキシフラゼン。
存性のプロティンキナーゼCもしくはこれに相当するイ
ソ酵素を無細胞抽出−又は無傷の細胞中で阻害するよう
な化合物と解すべきである。にシズカ(19855)、
5cience 233.305の様な物質を慣用法
により天然物から単離7又は合成することも可能である
。この意味で、例えば次の化合物が使用されろ:ケルセ
チン(3゜3’、 4’、 5. 7−ベンタヒド
ロキシフラゼン。
Horn F、 (1985)、 J、 BIoche
m、148.533−538) t ホルyg −、
+I/ x ステル(Phorbo I ester
)。
m、148.533−538) t ホルyg −、
+I/ x ステル(Phorbo I ester
)。
例えば12−0−テトラゾ刀ノイルホル〆−ルー13−
アセテート(TPA、 Regazzl、 R,(19
8e5)、 Int、 J、 Cancer 37.7
31−737) ; タモ−+ /7 ! ン(Ta
moxlfen : O’Br1en et at。
アセテート(TPA、 Regazzl、 R,(19
8e5)、 Int、 J、 Cancer 37.7
31−737) ; タモ−+ /7 ! ン(Ta
moxlfen : O’Br1en et at。
(1985)、 Cancer Re5earcfi
45$ 2462−2465) l 、’(タウaxy
tt’リン(staurospor In :タマオキ
、 T、et aL、 (1986)、 Bloche
m。
45$ 2462−2465) l 、’(タウaxy
tt’リン(staurospor In :タマオキ
、 T、et aL、 (1986)、 Bloche
m。
Blophys、 Res、 Corrm、 135
. 397−402) l 又ヲ;【脂質アナログ、
例えば含硫燐脂質、特にイルモフオシン(工1mofo
sln)、又はリゾレシチンtLysolecltfi
lne)、特[ET−18−OCH3゜例1記載の一般
的方法を用いて、ただちに成る化合物がプロティンキナ
ーゼCのインヒピターとして作用しかつ本発明の意味に
おいて使用することが可能か否かを実験的に確認できる
。
. 397−402) l 又ヲ;【脂質アナログ、
例えば含硫燐脂質、特にイルモフオシン(工1mofo
sln)、又はリゾレシチンtLysolecltfi
lne)、特[ET−18−OCH3゜例1記載の一般
的方法を用いて、ただちに成る化合物がプロティンキナ
ーゼCのインヒピターとして作用しかつ本発明の意味に
おいて使用することが可能か否かを実験的に確認できる
。
イルモ7オシン及びその合成法を工、欧州特許(EP−
8)第α05α327号明細書から公知である。そこで
はこの化合物は、例33として系統的名称3−ヘキサデ
シルメルカプト−2−メトキシプロメノールー1−燐酸
モノブリンエステルで記載されている。イルモ7オシン
はいわゆるアルキルリゾレシチン誘導体のグループに属
し、制癌特性を有する化合物として公知である。
8)第α05α327号明細書から公知である。そこで
はこの化合物は、例33として系統的名称3−ヘキサデ
シルメルカプト−2−メトキシプロメノールー1−燐酸
モノブリンエステルで記載されている。イルモ7オシン
はいわゆるアルキルリゾレシチン誘導体のグループに属
し、制癌特性を有する化合物として公知である。
ET−18−OCH3(その系統的名称各−)・イドロ
キシ−7−メトキシーN、N、N−トリメチル−3,5
,9−)リオキサー蚤−ホスファへブタコサン−1−ア
ミニウム−冬−オキシドと称する)は、西ドイツ特許(
DEPS)第2619686号明細書から公知である。
キシ−7−メトキシーN、N、N−トリメチル−3,5
,9−)リオキサー蚤−ホスファへブタコサン−1−ア
ミニウム−冬−オキシドと称する)は、西ドイツ特許(
DEPS)第2619686号明細書から公知である。
そこではこの化合物は抗腫瘍剤として記載されている。
本発明の意味におけるプロティンキナーゼCのインヒビ
ターとして、特にイルモ7オシン及びET−18−OC
H5が使用される。この他の有利な化合物は、ケルセチ
ン、タモキシフェン及びスタウ四スポリンもしくはそれ
の化学的に変形された誘導体である。
ターとして、特にイルモ7オシン及びET−18−OC
H5が使用される。この他の有利な化合物は、ケルセチ
ン、タモキシフェン及びスタウ四スポリンもしくはそれ
の化学的に変形された誘導体である。
特に抗朧瘍活性の作用物質のグループには、脂質又は脂
質アナログ、例えば燐脂質、燐酸残基を有する天然産又
は合成脂質もこれに属する。
質アナログ、例えば燐脂質、燐酸残基を有する天然産又
は合成脂質もこれに属する。
さらに、グリセロ−及びスフィンゴ脂質並びにそれらの
誘導体が挙げられる。合成誘導体グループからは、特に
次の構造物が挙げられる:1−0−アルキルホスホリピ
ド誘導体、例えばE T −18−OCH,(Welt
zlen、 H,U、 etal、:Ether Ll
plds、Blochemlcal andBIom
edIcal AspectsBEd、Mangold
、H。
誘導体が挙げられる。合成誘導体グループからは、特に
次の構造物が挙げられる:1−0−アルキルホスホリピ
ド誘導体、例えばE T −18−OCH,(Welt
zlen、 H,U、 etal、:Ether Ll
plds、Blochemlcal andBIom
edIcal AspectsBEd、Mangold
、H。
に、and Pa1tauf、 F、 IAcadem
lc Press。
lc Press。
New York、 277−306) l L −
S−アルキルホスホリピド誘導体、例えばイルモ7オシ
ン(3−へ午すデシルーメルカブトー2−メト中シメデ
ループロビル−1−ホスホコリン)+アルキルー アル
ケニル−及ヒアシルホスホコリンもしくはエタノールア
ミン誘導体例えばヘキサデシルホスホコリン(HPC)
lアルキル−アルケニル−及びアシルグリセロール誘導
体のハロ/y’ y比類縁体(Brackerts、
H,(1987)Lipids 22.897−903
)。
S−アルキルホスホリピド誘導体、例えばイルモ7オシ
ン(3−へ午すデシルーメルカブトー2−メト中シメデ
ループロビル−1−ホスホコリン)+アルキルー アル
ケニル−及ヒアシルホスホコリンもしくはエタノールア
ミン誘導体例えばヘキサデシルホスホコリン(HPC)
lアルキル−アルケニル−及びアシルグリセロール誘導
体のハロ/y’ y比類縁体(Brackerts、
H,(1987)Lipids 22.897−903
)。
前記の脂質又は脂質アナログには、炭水化智基を有して
)つ糖脂質と称される脂質もこれに属7る。セL/ フ
ロン)l” (cerebrostde)及びガングリ
オシド(Gangl Iodide) は区別される
。
)つ糖脂質と称される脂質もこれに属7る。セL/ フ
ロン)l” (cerebrostde)及びガングリ
オシド(Gangl Iodide) は区別される
。
セレプロシドのガラクトース残基を硫酸塩でエステル化
されたものをスルファチドと称する〇スフィンtシンを
含むすべての脂質を、スフィンゴ脂質と総称する。この
細巾性脂質例えばトリグリセリド及びコレステリド並び
にそれらの誘導体もあげられる。特にこのグループには
、トリアジルグリセロールのO−アルキル及びハロゲン
化誘導体が挙げられる。
されたものをスルファチドと称する〇スフィンtシンを
含むすべての脂質を、スフィンゴ脂質と総称する。この
細巾性脂質例えばトリグリセリド及びコレステリド並び
にそれらの誘導体もあげられる。特にこのグループには
、トリアジルグリセロールのO−アルキル及びハロゲン
化誘導体が挙げられる。
殊に抗腫瘍作用物質のグループに更に化学療法剤が数え
られ9゜これは、以後、微生物、寄生性生物(抗生物質
)又は腫瘍細胞(細胞増殖抑制剤)を傷害し又は撲滅す
るのに好適であり、そのために使用される生体にとって
の異物と解される。殊にこの際、細胞増殖抑制剤もしく
は/V次の細胞増殖抑制剤群からのめ導体が挙げられる
:アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、/ロラA
ブシpv (Chlorambucll)、 メ#7
7 ラy (Melphal 1an)、 フサルア
7 y(Mustargen) を金属錯体−細胞m
81 抑III pr、例えば白金、パラジウム又+
Sルテニウムの金属錯体、例としてシス−ジアンミノ−
ジクロo臼金(1)(CDDP)I代謝拮抗剤、例えば
メトトレキサート、5−フルオルウ2シル、サイトラビ
ン廖天然物質9例えばビンブラスチン(Vlnblas
tln)、ピy / II スf :y (VIner
l$tln)。
られ9゜これは、以後、微生物、寄生性生物(抗生物質
)又は腫瘍細胞(細胞増殖抑制剤)を傷害し又は撲滅す
るのに好適であり、そのために使用される生体にとって
の異物と解される。殊にこの際、細胞増殖抑制剤もしく
は/V次の細胞増殖抑制剤群からのめ導体が挙げられる
:アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、/ロラA
ブシpv (Chlorambucll)、 メ#7
7 ラy (Melphal 1an)、 フサルア
7 y(Mustargen) を金属錯体−細胞m
81 抑III pr、例えば白金、パラジウム又+
Sルテニウムの金属錯体、例としてシス−ジアンミノ−
ジクロo臼金(1)(CDDP)I代謝拮抗剤、例えば
メトトレキサート、5−フルオルウ2シル、サイトラビ
ン廖天然物質9例えばビンブラスチン(Vlnblas
tln)、ピy / II スf :y (VIner
l$tln)。
ビンデシン(Vlnclesln)等;抗生物質、例え
ばダクチノマイシン(Dactlnomycln)、
/つ/A/ピ’/ ン(oaunor ub l CI
n ) * ドキソルピジン(Doxorublzl
n)*ブV オマイV ン(B 1eornycln
) *!イトマイシン(MI tomye In )等
書ホルモン及びホルモン拮抗剤、例えばジエチルスチル
ペストロール、テストラクトン、タモキシフェン。
ばダクチノマイシン(Dactlnomycln)、
/つ/A/ピ’/ ン(oaunor ub l CI
n ) * ドキソルピジン(Doxorublzl
n)*ブV オマイV ン(B 1eornycln
) *!イトマイシン(MI tomye In )等
書ホルモン及びホルモン拮抗剤、例えばジエチルスチル
ペストロール、テストラクトン、タモキシフェン。
7 < / /kf f ミ)’ (AmlnOglL
ltettllmId):其の他の化合物、例えばヒド
ロキク尿素又はゾo 2ルAシン(Procarbac
ln)並びニコル? :rイド例えばプレドニソロン。
ltettllmId):其の他の化合物、例えばヒド
ロキク尿素又はゾo 2ルAシン(Procarbac
ln)並びニコル? :rイド例えばプレドニソロン。
本発明の意味Vc8ける抗腫瘍作用物質として、特に白
金錯体化合物、例えばシスーノクロロージアンミンー日
金−(I)もしく is (W ) t マスタージエ
ン及びドキソルビシン(アドリアマイシン)が使用され
る。
金錯体化合物、例えばシスーノクロロージアンミンー日
金−(I)もしく is (W ) t マスタージエ
ン及びドキソルビシン(アドリアマイシン)が使用され
る。
更に、抗腫瘍作用物質のグループには、ホスホリノ餐−
ゼを阻害する化合物、例えばメパクリン(Ml!paC
r jn gHOfmann、 S、 L、 et a
t、 (1982) Arch、 Blochem、
Blophys、 215.237−244)、抗炎症
剤、例えばインドメタシン(In60m6thICIn
)等、ネ、t マ’f −7ン(NecmycIn)。
ゼを阻害する化合物、例えばメパクリン(Ml!paC
r jn gHOfmann、 S、 L、 et a
t、 (1982) Arch、 Blochem、
Blophys、 215.237−244)、抗炎症
剤、例えばインドメタシン(In60m6thICIn
)等、ネ、t マ’f −7ン(NecmycIn)。
精神薬剤ト’)7yオペラジy (Trlfluope
razln)等も属する。
razln)等も属する。
特別の場合には、1化合物が上述の定義の意味での既知
の抗腫瘍作用物質のグループにも該白しかつプロティン
キナーゼCのインヒビターのグループ罠も属しうること
も起りうる。例えはこれはイルモフオシン及びET−1
8−〇〇H3の場合である。しかしながらこれは少くと
も作用物質の1つがプロティンキナーゼCのインヒビタ
ーとして働< O)ぎりは他の抗腫瘍作用物質との組合
せ可能性を除外しない。
の抗腫瘍作用物質のグループにも該白しかつプロティン
キナーゼCのインヒビターのグループ罠も属しうること
も起りうる。例えはこれはイルモフオシン及びET−1
8−〇〇H3の場合である。しかしながらこれは少くと
も作用物質の1つがプロティンキナーゼCのインヒビタ
ーとして働< O)ぎりは他の抗腫瘍作用物質との組合
せ可能性を除外しない。
本発明の製剤を用いて組み合せ治療法を使用することは
個々の物質の抗腫瘍効果の相乗的強化の利点を提供する
。これによって服用量の減少及びそれによって個々の物
質の組合せによって抗腫瘍効果が得られると同時に個々
の物質の毒性が減少する可能性を生ずる。更に上述の個
々の治療原理の組み合せ治療は、物質のグループ耐性も
多重耐性(多面性細胞増殖抑制耐性)も問題となる細胞
増殖抑制剤耐性の克服の可能性を提供する。
個々の物質の抗腫瘍効果の相乗的強化の利点を提供する
。これによって服用量の減少及びそれによって個々の物
質の組合せによって抗腫瘍効果が得られると同時に個々
の物質の毒性が減少する可能性を生ずる。更に上述の個
々の治療原理の組み合せ治療は、物質のグループ耐性も
多重耐性(多面性細胞増殖抑制耐性)も問題となる細胞
増殖抑制剤耐性の克服の可能性を提供する。
組み合せ治療法の使用の際に、作用物質をいわゆる固定
した組合せ、即ち両方の作用物質を含有する唯一種の製
薬処方で投与すること、又は作用物質を別々の製薬処方
で同時に又は順次に投与することの可能ないわゆる自由
な組合せを選択することが可能である。この様な組合せ
製剤の製造は通例のガレスス法で慣用の方法で行われる
。
した組合せ、即ち両方の作用物質を含有する唯一種の製
薬処方で投与すること、又は作用物質を別々の製薬処方
で同時に又は順次に投与することの可能ないわゆる自由
な組合せを選択することが可能である。この様な組合せ
製剤の製造は通例のガレスス法で慣用の方法で行われる
。
作用物質が固形物質の場合、作用物質は慣例の方法によ
って固形の製剤(婉剤、小丸薬、圧縮錠剤、ゼリーカプ
セル1c210工することができる。例えば両方の作用
物質を相互に混合し慣用の坦体又は補助物質とともに圧
縮して例えは錠剤にする。しかしながら、作用物質は適
当な薬剤補助物質と一緒にして包装単位が両方の作用物
質を別々の製薬処方で含有する相互に分離された販売用
の包装単位で提供することも可能である。
って固形の製剤(婉剤、小丸薬、圧縮錠剤、ゼリーカプ
セル1c210工することができる。例えば両方の作用
物質を相互に混合し慣用の坦体又は補助物質とともに圧
縮して例えは錠剤にする。しかしながら、作用物質は適
当な薬剤補助物質と一緒にして包装単位が両方の作用物
質を別々の製薬処方で含有する相互に分離された販売用
の包装単位で提供することも可能である。
作用物質が注射溶液の形で提供されるならば、これらは
当該作用物質の組合せを凍結乾燥形又い。併し乍ら1則
的には、注射溶液が場合によっては互に分けて投与する
こともできる様に、各々使用される作用物質の非経腸処
方を個々の形式は有利な方法である。
当該作用物質の組合せを凍結乾燥形又い。併し乍ら1則
的には、注射溶液が場合によっては互に分けて投与する
こともできる様に、各々使用される作用物質の非経腸処
方を個々の形式は有利な方法である。
腸管外服用形式の場合には、作用物質は、場合によって
は慣用の薬剤補助物質と一緒に、例は可溶化されつる。
は慣用の薬剤補助物質と一緒に、例は可溶化されつる。
製剤は液体又は固体の形で経腸又を工非経腸的に投与さ
れる。この際すべての慣用の投与形式、例えば錠剤、カ
プセル、li衣錠、シロラグ、溶液、懸濁液が採用され
る。注射媒体としては、注射溶液において慣用の添加物
例えば安定剤。
れる。この際すべての慣用の投与形式、例えば錠剤、カ
プセル、li衣錠、シロラグ、溶液、懸濁液が採用され
る。注射媒体としては、注射溶液において慣用の添加物
例えば安定剤。
溶解補助剤及び緩衝剤を含有する水を使用することが有
利である。この様なF!AMJ物は、例えば、マンニッ
ト、酒石散−及びクエン酸−緩衝剤。
利である。この様なF!AMJ物は、例えば、マンニッ
ト、酒石散−及びクエン酸−緩衝剤。
エタノール、錯体形成物2例えばエチレンシアミン四醋
酸及びそれの無害な塩並びに高分子ポリマー例えは粘度
調整のための液状!、fポリエチレンオキシドである。
酸及びそれの無害な塩並びに高分子ポリマー例えは粘度
調整のための液状!、fポリエチレンオキシドである。
注射溶液用の坦体物質は無菌でなければならず又有利に
をエアンプルにみたされる。固形の担体を工例えば澱粉
、乳糖。
をエアンプルにみたされる。固形の担体を工例えば澱粉
、乳糖。
硅酸、高分子脂肪酸例えはステアリン酸の様なゼラチン
、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
動物性及び植物性の脂肪、固形高分子ポリマー例えばポ
リエチレングリコール;経口投与に好適の調剤は所望に
より、矯味剤及び甘味剤を含有してもよい。
、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
動物性及び植物性の脂肪、固形高分子ポリマー例えばポ
リエチレングリコール;経口投与に好適の調剤は所望に
より、矯味剤及び甘味剤を含有してもよい。
投与は種々の要素、例えば投与の仕方2入稿。
年令及び個々の状態に依存してよい。−日当りの投与量
は個々の双分につぎ体! l KP半つ約0゜05−4
00#(7)範囲である。例えばCDDPとケルセチン
の組合せの場合に&工、l−1019/ KPの投与量
でよい、特に3〜のCDDP/KP又は10−50〜の
ケルセチン、特に20ダ/KPの投与量が使用されつる
。投与形当りの作用物質の量を工夫々5〜1000〜の
間で変化する。
は個々の双分につぎ体! l KP半つ約0゜05−4
00#(7)範囲である。例えばCDDPとケルセチン
の組合せの場合に&工、l−1019/ KPの投与量
でよい、特に3〜のCDDP/KP又は10−50〜の
ケルセチン、特に20ダ/KPの投与量が使用されつる
。投与形当りの作用物質の量を工夫々5〜1000〜の
間で変化する。
組合せ製剤において、プロティンキナーゼCのインヒビ
ターとして働(作用物質と脂質、脂質アナ四ダ、細胞増
殖抑制剤又はホスホリパーゼのインヒビターとの間の比
は、広範囲で変動することができる。従ってモル比は当
該作用物質の夫々の作用に応じて、例えばl:loo。
ターとして働(作用物質と脂質、脂質アナ四ダ、細胞増
殖抑制剤又はホスホリパーゼのインヒビターとの間の比
は、広範囲で変動することができる。従ってモル比は当
該作用物質の夫々の作用に応じて、例えばl:loo。
及び1000:iの間で可能である。細胞増殖抑制剤と
の組合せの場合には、l:LOoと100:1の間の比
が有利であや。%にイルモフオシン又はET−18−O
CH,とシス−シアンミノ−ジ−クロロ−白金(1)と
の組合せの場合には1:50〜50:1の比、しかし有
利には1:1〜50:1の比が使用される。
の組合せの場合には、l:LOoと100:1の間の比
が有利であや。%にイルモフオシン又はET−18−O
CH,とシス−シアンミノ−ジ−クロロ−白金(1)と
の組合せの場合には1:50〜50:1の比、しかし有
利には1:1〜50:1の比が使用される。
本発明の意味に8いて、例えは次の組合せ製剤が使用さ
れる: 〔実施例〕 次の例で若干の代表的・組合せ製剤の相乗作用を示し、
かつ特許諸求において詳細に特徴づけられた本発明の思
想を代表的に示す: 例1 プロティンキナーゼCのインヒビターとじてa)試薬 馬血清及U DMEM(Du 1becco )変性
最小、必須培地)をBoehrlnger Mannh
eim、西ドイツから得た。シス−ジアンミノ−ジクロ
ロ−白金(I ) tx Homburg Pharm
a* Fran’に′furt カら由来した。(ガ
ンマ−”P)−ATP (L OC1/mmol)及び
32p−正燐酸)X 、Rad locheml ca
ICentre、 Amersham、 LJKI
GF/F 7 (ルp −及びD E = 52−
* # o−ズ)X Wha tman。
れる: 〔実施例〕 次の例で若干の代表的・組合せ製剤の相乗作用を示し、
かつ特許諸求において詳細に特徴づけられた本発明の思
想を代表的に示す: 例1 プロティンキナーゼCのインヒビターとじてa)試薬 馬血清及U DMEM(Du 1becco )変性
最小、必須培地)をBoehrlnger Mannh
eim、西ドイツから得た。シス−ジアンミノ−ジクロ
ロ−白金(I ) tx Homburg Pharm
a* Fran’に′furt カら由来した。(ガ
ンマ−”P)−ATP (L OC1/mmol)及び
32p−正燐酸)X 、Rad locheml ca
ICentre、 Amersham、 LJKI
GF/F 7 (ルp −及びD E = 52−
* # o−ズ)X Wha tman。
C11fton、 NJ(USA) カラHo イヘf
チy、 7ゾロチニン、ケルセチン(3,3,4,5,
7−ベンタヒドロキシフラゼン)、タモキシフェン。1
2−0−テトラデカノイルホル2−ルー13−醋rR(
TPA )、 β−yv セa−11pefx。
チy、 7ゾロチニン、ケルセチン(3,3,4,5,
7−ベンタヒドロキシフラゼン)、タモキシフェン。1
2−0−テトラデカノイルホル2−ルー13−醋rR(
TPA )、 β−yv セa−11pefx。
ヒストンH1(pイブIs)、3−N−モルフォリノ−
プロパン−スルホニル[(MOPS)。
プロパン−スルホニル[(MOPS)。
L−アルファーホス7アチジルーし一セリン及び112
−8n−ジ:J−Vイ:yk@、S l gma。
−8n−ジ:J−Vイ:yk@、S l gma。
MLlnchen、 FRGから入手した。プロティン
キナーゼC4zMerck、 Darmstadt、
FRG、 カラ入手した。トリス(ヒドロキシメチル)
−丁ミツメタン(TRI 5−HCL )、エチレング
リコールービスX−10041,5erva、 Hel
delberg カら得た。マスタ/ジxン(HN 2
) tzAldrlchStelnhelm から
得た。スタウロスポリン%工、ProもMatter、
Clba−Gelgy、easel(CH)。
キナーゼC4zMerck、 Darmstadt、
FRG、 カラ入手した。トリス(ヒドロキシメチル)
−丁ミツメタン(TRI 5−HCL )、エチレング
リコールービスX−10041,5erva、 Hel
delberg カら得た。マスタ/ジxン(HN 2
) tzAldrlchStelnhelm から
得た。スタウロスポリン%工、ProもMatter、
Clba−Gelgy、easel(CH)。
から由来しに。
イfiyモアi’/7kZ、Boehr Inger
Mannhelm。
Mannhelm。
FRGK由ff1L、カッBむ5les et at、
(Llpl(X(19δ7)、 22.947−95
1)によって記載された様にして合成された。実験のた
めに、DMEM中イルモフオシンエ00μg/d +l
0%の仔牛脂児血清(Fe2 )の母溶液を使用した
。この母溶液を、4℃に保存した。ドキソルビシン(ア
ドリアマイシン、アトリアブラスチン )は、Farm
ltalIa/carlo Erba Grrbh、
Frelburg。
(Llpl(X(19δ7)、 22.947−95
1)によって記載された様にして合成された。実験のた
めに、DMEM中イルモフオシンエ00μg/d +l
0%の仔牛脂児血清(Fe2 )の母溶液を使用した
。この母溶液を、4℃に保存した。ドキソルビシン(ア
ドリアマイシン、アトリアブラスチン )は、Farm
ltalIa/carlo Erba Grrbh、
Frelburg。
FRB、に由来した◎
b)プロティンキナーゼC(Pに−C)の阻害(試験管
内法) プロfイyキ’t−ゼCを、にreutter et
az(J、Blol、Chem、 260,5979
−5984(1985))によって記載された方法に従
って、ウォーカー細胞から細胞抽出液のDEAε−セル
ローズク四マドグラフィーによって精製した。しかし乍
ら、抽出液に、更にフェニルメタン−スルホニル−フル
オリド1mM、 コイペプチン20pg〜及びアプロ
チニン2μg/dを添加した。プロティンキナーゼCの
活性は1、Fabbro et at。
内法) プロfイyキ’t−ゼCを、にreutter et
az(J、Blol、Chem、 260,5979
−5984(1985))によって記載された方法に従
って、ウォーカー細胞から細胞抽出液のDEAε−セル
ローズク四マドグラフィーによって精製した。しかし乍
ら、抽出液に、更にフェニルメタン−スルホニル−フル
オリド1mM、 コイペプチン20pg〜及びアプロ
チニン2μg/dを添加した。プロティンキナーゼCの
活性は1、Fabbro et at。
(Arch、 Blochem、 Blophys、
239.102−11 L(1985)) ノ方法に
従って、H1ヒストン中への[1s2P ) = A
T P (D s2P (Ilト’) CミラIII
定Tろことによって測定した。反応混合物(125μt
)は、(7”Pl−ATPo、5μCi、 Trls
、HCt(pH7,9)40mM、CaCl2 1mM
、EGTA700μM、ヒストン50μg。
239.102−11 L(1985)) ノ方法に
従って、H1ヒストン中への[1s2P ) = A
T P (D s2P (Ilト’) CミラIII
定Tろことによって測定した。反応混合物(125μt
)は、(7”Pl−ATPo、5μCi、 Trls
、HCt(pH7,9)40mM、CaCl2 1mM
、EGTA700μM、ヒストン50μg。
L−α−ホス7アチジルーL−セリ76.75μg及び
l、2−81 n−ジオレイ10.675/Jgを含有
した。反応時間は、32℃で10分であった。酵素作用
は、20%トリクロール醋酸(W/V)IJljの添加
によって停止しに0この蛋白質をワットマンGF/F濾
紙上に沈澱させ、液体シンチレーションカウンターを用
いて計611した。
l、2−81 n−ジオレイ10.675/Jgを含有
した。反応時間は、32℃で10分であった。酵素作用
は、20%トリクロール醋酸(W/V)IJljの添加
によって停止しに0この蛋白質をワットマンGF/F濾
紙上に沈澱させ、液体シンチレーションカウンターを用
いて計611した。
C)プロティンキナ−檻’(Pに一〇’)の阻害−(生
体内方法) リメソーム蛋白質S6のホスホリル化。
体内方法) リメソーム蛋白質S6のホスホリル化。
細胞な馬血清0.5%(V/V )を含むDMEM中で
15時間にわたって培養し、次いで燐酸不含の培地中で
インキスペードした。1時間後に、52P正燐酸塩養μ
Cl/d、更に30分後にTPA(12−0−テトラデ
カノイルホルゼール−13−醋酸)0.5μM及びケル
セチン50μMを添加した。その細胞をTrls−HC
tCp H7,5)50mM、に0425mM、MgC
l25mM、 M糖0.33M、 )U ト
yX−1001%(V /V ) * フェニルメタン
スルフォニルクロリド1mM、 ロイベグチン20μ
g/鴫アブ日チニ72μg/114及びβ−グリ七四燐
酸塩80mM中で溶解させた。この溶解物(LySat
)を10分後O℃で3QOOOgで10分間遠心した。
15時間にわたって培養し、次いで燐酸不含の培地中で
インキスペードした。1時間後に、52P正燐酸塩養μ
Cl/d、更に30分後にTPA(12−0−テトラデ
カノイルホルゼール−13−醋酸)0.5μM及びケル
セチン50μMを添加した。その細胞をTrls−HC
tCp H7,5)50mM、に0425mM、MgC
l25mM、 M糖0.33M、 )U ト
yX−1001%(V /V ) * フェニルメタン
スルフォニルクロリド1mM、 ロイベグチン20μ
g/鴫アブ日チニ72μg/114及びβ−グリ七四燐
酸塩80mM中で溶解させた。この溶解物(LySat
)を10分後O℃で3QOOOgで10分間遠心した。
このペレットを一回この溶解用緩衝液で再び懸濁して洗
い、つづいて30,000gで遠心分離した。上清を金
わせてlOQOOOgで3時間遠心した。ベレットを尿
素8M中に再懸濁させて10分間煮沸した。この抽出液
を15%ポリアクリルアミドゲル中の一次元5DS−ゲ
ル電気泳動I’m!−’)Ce析した。(Laerrr
nl I、 Ll、に。
い、つづいて30,000gで遠心分離した。上清を金
わせてlOQOOOgで3時間遠心した。ベレットを尿
素8M中に再懸濁させて10分間煮沸した。この抽出液
を15%ポリアクリルアミドゲル中の一次元5DS−ゲ
ル電気泳動I’m!−’)Ce析した。(Laerrr
nl I、 Ll、に。
(1970)、 Nature 227.680−68
5)、 = トoセルローズ上でのゲルのプロットの後
に56−32白質を抗−86−抗血清の添加によって同
定した@ 例2ニ プロティンキナーゼCのインヒピターとしてのケルセチ
ン 例1における詳細に記載の如(、ケルセチンのプロティ
ンキナーゼC及び培養フォーカー癌(Wa Iker−
Carz lnoma−Ze l I en)細胞の増
殖に対する影響を検討した。
5)、 = トoセルローズ上でのゲルのプロットの後
に56−32白質を抗−86−抗血清の添加によって同
定した@ 例2ニ プロティンキナーゼCのインヒピターとしてのケルセチ
ン 例1における詳細に記載の如(、ケルセチンのプロティ
ンキナーゼC及び培養フォーカー癌(Wa Iker−
Carz lnoma−Ze l I en)細胞の増
殖に対する影響を検討した。
ケルセチンをジメチルスルホオ中シトCDMSO)・中
で可溶化させた。DMSO中の溶液を、パッチ混合物に
対して1襲のDMSO最終濃度になる迄添加した。等測
量の純DMSOを対照グループに添加した。ケルセチン
の細胞増殖に対する影響は、DMSO中の作用物質をO
,1%の最終濃度になる迄培養液に添加することによっ
て検査した。細胞を作用物質の存在のもとで48時間培
養した。対照群区は純DMSOを加えたのみであった。
で可溶化させた。DMSO中の溶液を、パッチ混合物に
対して1襲のDMSO最終濃度になる迄添加した。等測
量の純DMSOを対照グループに添加した。ケルセチン
の細胞増殖に対する影響は、DMSO中の作用物質をO
,1%の最終濃度になる迄培養液に添加することによっ
て検査した。細胞を作用物質の存在のもとで48時間培
養した。対照群区は純DMSOを加えたのみであった。
100%のプロティンキナーゼCの活性は、Hlに付W
された Pl、8f)mol/min VC相当Tル。
された Pl、8f)mol/min VC相当Tル。
得られたデーグーからケルセチンは、プロティンキナー
ゼCのインヒビターとして働ら((IC5゜閣25μM
)ことがわかる0 例3ニ プロティンキナーゼCのインヒビターとして例2の記載
と同様にして、プロティンキナーゼCに対するタモキシ
フェンの影響を検査した。
ゼCのインヒビターとして働ら((IC5゜閣25μM
)ことがわかる0 例3ニ プロティンキナーゼCのインヒビターとして例2の記載
と同様にして、プロティンキナーゼCに対するタモキシ
フェンの影響を検査した。
得られたデーターから、IC50価はIL20μMと定
量することができた。
量することができた。
例をニ
プロティンキナーゼのインヒビターとしてのスタウロス
ポリン 例2の記載と同様にして、プロティンキナーゼCに対す
るスタウロスポリンの影響を検査した。I C,。価は
0.048μMと定量することができた・ 例5ニ プロティンキナーゼCのインヒビターとじて例2の記載
と同様にして、プロティンキナーゼCに対するイルモホ
クンの影響を検査した。
ポリン 例2の記載と同様にして、プロティンキナーゼCに対す
るスタウロスポリンの影響を検査した。I C,。価は
0.048μMと定量することができた・ 例5ニ プロティンキナーゼCのインヒビターとじて例2の記載
と同様にして、プロティンキナーゼCに対するイルモホ
クンの影響を検査した。
X C,。価は20μMである。
例6:
プロティンキナーゼCのインヒビターとしてのET−1
8−OCH。
8−OCH。
例2の記載と同様にして、プロティンキナ−と同様にプ
ロティンキナーゼCを阻害する(工C3゜= 24.8
μM)。
ロティンキナーゼCを阻害する(工C3゜= 24.8
μM)。
例7:
プロティンキナーゼCのインヒビターと抗朦瘍性作用物
質の組合せの共同作用効果を測定する一般的な方法。
質の組合せの共同作用効果を測定する一般的な方法。
a)ラットのウォーカー癌細胞を、馬血清10%部(V
/V ) 及ヒMOP 5ffl衝液(20℃でpH
7,35)25mMを含むD M E M (Dalb
ecc。
/V ) 及ヒMOP 5ffl衝液(20℃でpH
7,35)25mMを含むD M E M (Dalb
ecc。
の変更最小必須培地)中に懸濁して36.8℃の温度で
培養した。個々の作用物質又はそれらの組合せに対する
投与量作用曲線を工、ウォーカー細胞の懸濁液(10s
細胞/ゴ)に相応する作用物質を添加することによって
得た。48時間インキュベート時間の後、電機計数器(
Coulter−ElactronIcs、 Luto
n、 Uに)を用いて細胞数を計数した。細胞数の増
加CM)は、次の式によって計算した:M=(Tt−T
o)/(Ct−Go)X100(この式中においてCは
未処理の対照区の細胞を表わし、Tは処理された細胞数
を表わし、指数0及びtは、0時及び48時間後の時点
における細胞の数を表わ力。
培養した。個々の作用物質又はそれらの組合せに対する
投与量作用曲線を工、ウォーカー細胞の懸濁液(10s
細胞/ゴ)に相応する作用物質を添加することによって
得た。48時間インキュベート時間の後、電機計数器(
Coulter−ElactronIcs、 Luto
n、 Uに)を用いて細胞数を計数した。細胞数の増
加CM)は、次の式によって計算した:M=(Tt−T
o)/(Ct−Go)X100(この式中においてCは
未処理の対照区の細胞を表わし、Tは処理された細胞数
を表わし、指数0及びtは、0時及び48時間後の時点
における細胞の数を表わ力。
ChOU及ヒTa l a lay (Eur、 J、
BIocherB (1981)t 115.207
−216及びAdvances EnzymeRegn
l、 (1984)、 22.27−54) rc x
ツテE載すれた方法により、作用物質組合せの相乗作
用効果を測定した。計算に使用したデーターは、少くと
も3回の別々の実験にもとづいた。この計算ゾログラI
TS、E+sev+er引osoftware。
BIocherB (1981)t 115.207
−216及びAdvances EnzymeRegn
l、 (1984)、 22.27−54) rc x
ツテE載すれた方法により、作用物質組合せの相乗作
用効果を測定した。計算に使用したデーターは、少くと
も3回の別々の実験にもとづいた。この計算ゾログラI
TS、E+sev+er引osoftware。
Cambr idge、 UK テ得7C(Dose
effectanalysis with mlcr
ocomputers)。
effectanalysis with mlcr
ocomputers)。
t)) C’H)チミジンとりこみ
MetilA−線維腫細胞に対する作用物質もしく葛
はそれの組合せの細胞増殖抑制もしくは細毒性効果を試
験管内でCHI−チミジンのとりこみを の減少にもとづいて検査した。細胞核、作用物質の不存
在で5XLO’/1jの最終濃度迄、FC5LO1,2
−メルガプトエタノール50IIM+用物質を20μL
の容積で細胞に添加した。1濃度当り6個の培養物を0
.211jずつ調製し、マイク四滴定プレートに入れて
湿潤状態でインキユベートしに0培養物を3時間、〔メ
チル−’H)チミジン(比活性δC1/ m mol
) 、gcIプレートを乾燥し、シンチレーション項中
に移した。ROtlSZfnt の添W後に放射活性
のとりごみを測定した。
験管内でCHI−チミジンのとりこみを の減少にもとづいて検査した。細胞核、作用物質の不存
在で5XLO’/1jの最終濃度迄、FC5LO1,2
−メルガプトエタノール50IIM+用物質を20μL
の容積で細胞に添加した。1濃度当り6個の培養物を0
.211jずつ調製し、マイク四滴定プレートに入れて
湿潤状態でインキユベートしに0培養物を3時間、〔メ
チル−’H)チミジン(比活性δC1/ m mol
) 、gcIプレートを乾燥し、シンチレーション項中
に移した。ROtlSZfnt の添W後に放射活性
のとりごみを測定した。
例8:
クルセチン及びシス−ジアンミノシクロロー例7aのg
e載の如く、cls−DDP、ケ/I/セチン及びケル
セチン/cIs−DDP(モル比100!l)の混合物
のラットのウォーカー肉腫細胞に対する影響を検査した
。細胞をそれぞれの作用物質の存在において48時間の
期間培譬した。結果は第1表に示す通りである。
e載の如く、cls−DDP、ケ/I/セチン及びケル
セチン/cIs−DDP(モル比100!l)の混合物
のラットのウォーカー肉腫細胞に対する影響を検査した
。細胞をそれぞれの作用物質の存在において48時間の
期間培譬した。結果は第1表に示す通りである。
例9:
ケルセチン及びマスタメジエンの組合せの相乗作用
ジエン及び7メルセチン/マスタlジエン(モル比80
0:l)の混合物の、ラットウォーカー肉腫細胞に対す
る影響を検査した。結果は第1表に示す通りである。
0:l)の混合物の、ラットウォーカー肉腫細胞に対す
る影響を検査した。結果は第1表に示す通りである。
例10:
タモキシフェン及びcls −D D Pの組合せの相
乗作用 N7aの記載の如(、(タモキシフェン。
乗作用 N7aの記載の如(、(タモキシフェン。
cls −D D P及びタモ−’P77−C−y/C
l1l−o。
l1l−o。
P(モル比10:l)の混合物のラットウオー〃−肉朧
細施に対する影響を検査した。結果は第1表に示す通り
である。
細施に対する影響を検査した。結果は第1表に示す通り
である。
例11ニ
スタウロスポリン及びcls −D D Pの組合せ相
乗作用 fl17aの記載の如(、スタウロスポリン。
乗作用 fl17aの記載の如(、スタウロスポリン。
cls −D D P及びスpfyロスytrリン/C
IS/DDP(モル比1:、1oo)の混合物ラットウ
ォーカー肉朧細鬼に対する影響を検査した。結果 第1
表、細胞増殖の抑制及び細胞増殖抑制効果のを第1表に
示す。 強化t
IC50−価のりスト:例12! 作用 OP及びイルモ’lシy/cls −D D P (%
/I/比10:1)の混合物のラットウォーカー内肩細
胞に対する影響を検査した。結果は第1表に示す通りで
ある。
IS/DDP(モル比1:、1oo)の混合物ラットウ
ォーカー肉朧細鬼に対する影響を検査した。結果 第1
表、細胞増殖の抑制及び細胞増殖抑制効果のを第1表に
示す。 強化t
IC50−価のりスト:例12! 作用 OP及びイルモ’lシy/cls −D D P (%
/I/比10:1)の混合物のラットウォーカー内肩細
胞に対する影響を検査した。結果は第1表に示す通りで
ある。
例13:
ET−18−OCH,及v cls −D D P ノ
組合せ相乗作用 例7aの記載の如くに、ET−18−OCHs。
組合せ相乗作用 例7aの記載の如くに、ET−18−OCHs。
cls −D D P及ヒE T −L 8−OCH,
/c1g −DDP(モル比10:l)のラットウォー
カー肉腫細胞に対する影響を検査した。例12に記載さ
れた様にこの場合においても相乗作用が確認される筈で
ある(第1表を参照)。
/c1g −DDP(モル比10:l)のラットウォー
カー肉腫細胞に対する影響を検査した。例12に記載さ
れた様にこの場合においても相乗作用が確認される筈で
ある(第1表を参照)。
(1) IC,。 価とは、プロテインキt−C又+
z a胞増殖の60%阻害を達成するインヒビターの濃
度と解する。
z a胞増殖の60%阻害を達成するインヒビターの濃
度と解する。
(2)相乗効果に関する計算の基礎は、ChouとTa
1ayノ方法ニヨツて行’) 7e (AdVanCe
lEnzyme Regul、22.27−54(19
84))。
1ayノ方法ニヨツて行’) 7e (AdVanCe
lEnzyme Regul、22.27−54(19
84))。
例143
の組合せに対するIC5o価を測定した。結果は第2表
から明らかである。
から明らかである。
表28m瘍細胞増殖の阻害
作用物質をプ四ティンキナーゼCのインヒビターとして
含み、かつ活字Bで記された抗腫瘍性作用物質を含む。
含み、かつ活字Bで記された抗腫瘍性作用物質を含む。
a〕 錠剤
混合物 I
作用物質A 50m9
澱粉 180■
ステアリン酸!グネシウム 20In9混合物 I
作用物質B 50In9
二酸化硅素 100■
乳糖 100m9
アエo&y(AerO3i I )5”9例15:
製薬処方の作成
作用物質として選択された化合物A及びB+工種々のガ
レヌス処方で使用できる。次にあげπ例は、ガレヌス調
剤に関し、活字Aで記された混合物I及びIは互に分け
て乾燥又はしのらせて造粒する。つづいて5ダのタルク
を添加し互に混合し圧縮して錠剤とする。
レヌス処方で使用できる。次にあげπ例は、ガレヌス調
剤に関し、活字Aで記された混合物I及びIは互に分け
て乾燥又はしのらせて造粒する。つづいて5ダのタルク
を添加し互に混合し圧縮して錠剤とする。
b)カプセル
混合物 I 混合物 I
作用物質A
乳糖
トウモロコシ澱粉
50’& 作用物質8
110〜 ポリビニルピロリドン
201n9)ウモロコシ澱粉
200〜
0m9
00In9
ゼ??7 8yv CeetlnaHR1
ovステアリン酸マグネシウム 12〜 両方の混合物A及び日を互に別々に慣用の方法で造粒す
る。適当なミキサー中で混合された混合比率で双方の顆
粒を相互に混合しミキサー中の粉末にタルクを1える。
ovステアリン酸マグネシウム 12〜 両方の混合物A及び日を互に別々に慣用の方法で造粒す
る。適当なミキサー中で混合された混合比率で双方の顆
粒を相互に混合しミキサー中の粉末にタルクを1える。
つづいて混合物を機械的に硬質ゼラチンカプセル中に詰
める。
める。
C)筋肉又は静注の注射溶液
静注の注射液は、
作用物質A
作用物質B
塩化ナトリウム
醋酸ナトリウム
蒸溜水
50ダ
100/n9
20〜
WI9
全量 51
筋注注射溶液は
作用物質へ
作用物質日
ペンノル安息香酸
注射油
を含む。
100〜
1 0 0 m9
g
を含む。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、少くとも二種の作用物質を含有し、第一の作用物質
はプロテインキナーゼ−Cのインビターであり、もう一
つの作用物質は抗腫瘍作用を有しており、ならびに薬理
学的に認容性の坦体又は補助物質を含有していることを
特徴とする、抗腫瘍性組合せ製剤。 2 抗腫瘍作用を有する作用物質は脂質、脂質類似化合
物、細胞増殖抑制剤又はホスホリパーゼ抑制作用を有す
る化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の組
合せ製剤。 3、抗腫瘍作用を有する作用物質は細胞増殖抑制剤であ
ることを特徴とする請求項1又は2に記載の組合せ製剤
。 4、細胞増殖抑制剤は、アルキル化剤、金属錯体化合物
、抗代謝剤、抗生物質、ホルモン拮抗剤又はコルチコイ
ドであることを特徴とする、請求項3に記載の組合せ製
剤。 5、細胞増殖抑制剤はシクロホスフアミド、クロラムプ
シル、シス−ジアンミノ−ジクロロ−白金(II)、メト
トレキサート、5−フルオルウラシル、ドキソルビシン
、プレオマイシン又はタモキシフエンであることを特徴
とする、請求項3に記載の組合せ製剤。 6、プロテインキナーゼCのインヒビターとして働く作
用物質は、脂質、燐脂質、糖脂質、又は中性脂質又はそ
れらの誘導体の群から選択されていることを特徴とする
、請求項1から5までのいずれか1つに記載の組合せ製
剤。 7、プロテインキナーゼCのインヒビターとして働く作
用物質は、ケルセチン、タモキシフエン、イルモフオシ
ン、ET−18−OCH_3又はスタウロスポリンであ
ることを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1
つに記載の組合せ製剤。 8、イルモフオシン及びシス−ジアンミノ−ジクロロ−
白金(II)を含有することを特徴とする、請求項1から
7までのいずれか1つに記載の組合せ製剤。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0947415A2 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-06 | Nissan Motor Co., Ltd. | Drain structure of vehicle |
JP2010509293A (ja) * | 2006-11-10 | 2010-03-25 | アルファプトーゼ ゲーエムベーハー | トリ置換グリセロール化合物を含む経口投与剤形 |
JP2013227341A (ja) * | 2006-11-10 | 2013-11-07 | Radioprotect Alphaptose Ug (Haftungsbeschraenkt) & Co Kg | 放射線傷害治療のための三置換グリセロール化合物の使用 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA908936B (en) * | 1989-11-13 | 1991-09-25 | Merrell Dow Pharma | Treatment of multi-drug resistant tumors with quinolyloxazole-2-ones |
ZA908852B (en) * | 1989-11-13 | 1991-09-25 | Merrell Dow Pharma | Treatment of multi-drug resistant tumors with pyridyloxazole-2-ones |
EP0507938A4 (en) * | 1990-11-02 | 1993-03-10 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Bis-(hydroxyalkylamino)-anthraquinone inhibitors of protein kinase c |
US5141957A (en) * | 1990-11-02 | 1992-08-25 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | 1,4-bis-(amino-hydroxyalkylamino)-anthraquinones for inhibiting protein kinase c |
US5204370A (en) * | 1990-11-05 | 1993-04-20 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Bis-(hydroxyalkylamino)-anthraquinone inhibitors of protein kinase C |
DE69221069T2 (de) * | 1991-05-14 | 1997-11-13 | Merrell Pharma Inc | Hemmung von metastasen bei krebspatienten mit pyridyloxazol-2-onen |
WO1993002209A1 (en) * | 1991-07-22 | 1993-02-04 | The Regents Of The University Of California | Methods of designing specific affectors using three-dimensional conformation of enzyme/affector complex |
US5216014A (en) * | 1991-09-10 | 1993-06-01 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Furo-coumarinsulfonamides as protein kinase C inhibitors |
GB9126209D0 (en) * | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
US5270310A (en) * | 1991-12-13 | 1993-12-14 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | N-aminoalkyl amide inhibitors of protein kinase C |
US5292737A (en) * | 1992-10-23 | 1994-03-08 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | N,N'-bis(sulfonamido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones and N,N'-bis(amido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones |
US5844001A (en) * | 1993-02-26 | 1998-12-01 | Research Development Foundation | Combination platinum chemotherapeutic/antiestrogen therapy for human cancers |
ZA941290B (en) * | 1993-02-26 | 1995-08-25 | Res Dev Foundation | Combination cisplatin/tamoxifen therapy for human cancers |
EP0643966A4 (en) * | 1993-03-03 | 1995-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | SENSITIVITY BOOSTER FOR ANTINEOPLASTIC AGENT. |
GB9509572D0 (en) * | 1995-05-11 | 1995-07-05 | Cancer Res Campaign Tech | Cancer therapy |
US6274576B1 (en) | 1995-06-27 | 2001-08-14 | The Henry Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Method of dynamic retardation of cell cycle kinetics to potentiate cell damage |
WO1997001344A2 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Method of dynamic retardation of cell cycle kinetics to potentiate cell damage |
US5744460A (en) * | 1996-03-07 | 1998-04-28 | Novartis Corporation | Combination for treatment of proliferative diseases |
US6232299B1 (en) * | 1996-05-01 | 2001-05-15 | Eli Lilly And Company | Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy |
US6063814A (en) * | 1997-04-14 | 2000-05-16 | Chang; Richard L. | Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents |
EP1053243B1 (en) * | 1998-02-12 | 2011-03-30 | Emory University | Sphingolipid derivatives and their methods of use |
DE19959689A1 (de) * | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Max Delbrueck Centrum | Mittel zur Tumortherapie |
WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
AU2001271257A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-14 | Eli Lilly And Company | Use of a protein kinase c inhibitor to enhance the clinical efficacy of anti-neoplastic chemotherapeutic agents and radiation therapy |
US6569853B1 (en) * | 2000-11-06 | 2003-05-27 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders |
US6693125B2 (en) * | 2001-01-24 | 2004-02-17 | Combinatorx Incorporated | Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders |
US20050065205A1 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-24 | Daniel Alkon | Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance |
US6825229B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-11-30 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement |
US20080004332A1 (en) * | 2002-03-07 | 2008-01-03 | Alkon Daniel L | Methods for alzheimer's disease treatment and cognitive enhancement |
CA2492059A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
AU2003258061A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Salmedix, Inc. | Therapeutic inhibitionof protein kinases in cancer cells |
US20040175384A1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-09-09 | Mohapatra Shyam S. | Protein kinase C as a target for the treatment of respiratory syncytial virus |
US20050080075A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-04-14 | Nichols M. James | Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
US20050100508A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Nichols M. J. | Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases |
US20050158320A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-07-21 | Nichols M. J. | Combinations for the treatment of proliferative diseases |
US8592368B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-11-26 | University Of South Florida | JAK/STAT inhibitors and MAPK/ERK inhibitors for RSV infection |
TW201207390A (en) | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
DK2447252T3 (da) * | 2004-05-23 | 2020-03-16 | Hmi Medical Innovations Llc | Theramuteinmodulatorer |
ES2246165B1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-12-01 | Universitat De Valencia | Uso combinado del pteroestilbeno y la quercetina para la fabricacion de medicamentos utiles en el tratamiento del cancer. |
US8431110B2 (en) * | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
KR101347100B1 (ko) | 2005-07-29 | 2014-01-03 | 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 | 단독의 또는 pkc 억제제와 배합된 pkc 활성화제의 장기 기억 향상을 위한 용도 |
US20070112053A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-05-17 | Pickett Cecil B | Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor |
CN103789389B (zh) * | 2005-11-23 | 2017-01-04 | 杰勒德·M·豪斯 | 鉴定、合成、优化和表征蛋白调节剂的化合物和方法 |
EP3332797A3 (en) | 2007-02-09 | 2018-08-01 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Therapeutic effects of bryostatins, bryologs and other related substances on head trauma-induced memory impairment and brain injury |
CA2952953C (en) * | 2014-06-19 | 2024-01-23 | Quercegen Pharmaceuticals Llc | Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent |
WO2019169389A1 (en) * | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Epicentrx, Inc. | Methods and compositions for treating cancer and sensitizing tumor cells to kinase inhibitors |
US11872241B2 (en) | 2018-11-30 | 2024-01-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Compositions and methods for reducing major thrombotic events in cancer patients |
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Family Cites Families (3)
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---|---|---|---|---|
WO1984001506A1 (en) * | 1982-10-13 | 1984-04-26 | Univ Birmingham | Pharmaceutical preparations for use in antitumour therapy |
EP0409845A4 (en) * | 1988-02-23 | 1991-07-03 | U.S. Bioscience | Method for protection from chemotherapeutic side effects |
GB8813682D0 (en) * | 1988-06-09 | 1988-07-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0947415A2 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-06 | Nissan Motor Co., Ltd. | Drain structure of vehicle |
US6086144A (en) * | 1998-04-02 | 2000-07-11 | Nissan Motor Co., Ltd. | Drain structure of vehicle |
JP2010509293A (ja) * | 2006-11-10 | 2010-03-25 | アルファプトーゼ ゲーエムベーハー | トリ置換グリセロール化合物を含む経口投与剤形 |
JP2013227341A (ja) * | 2006-11-10 | 2013-11-07 | Radioprotect Alphaptose Ug (Haftungsbeschraenkt) & Co Kg | 放射線傷害治療のための三置換グリセロール化合物の使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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