JP4824235B2 - 酸化毒性物質、殊に心臓毒性物質に対して保護作用を有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、医薬または化学製品の酸化毒性、殊に心臓毒性用量により惹起される大型哺乳動物および殊にヒトにおける心臓の障害を予防および／または治療するためおよびこの予防および／または治療に適当な医薬を製造するための、窒素原子に対しα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体、およびその塩および生物不安定なエステルの使用に関する。この場合、本発明は一般に酸化毒性および殊に心臓毒性副作用を有する医薬が使用される療法の範囲内でのアジュバント治療のための上述したベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の使用にも関する。好ましくは、本発明は細胞増殖抑制的化学療法の範囲内で出現しうる心臓、ことに心筋障害の予防および治療に関する。
【０００２】
悪性腫瘍の化学療法において使用される細胞増殖抑制剤は、望ましくない副作用として心臓毒作用を有しうることは公知である。それで、細胞増殖抑制的療法の範囲内で、若干の抗生物質も使用されるが、これらはその一般的な中毒作用のため細菌性感染の治療のためには使用することができない。これには、たとえばストレプトマイシス属種から単離されたアントラサイクリンが入り、これは細胞増殖抑制剤の領域で重要な新規発展に数えられる。しかし、アントラサイクリンの臨床的使用性は、その多かれ少なかれ強く出現する心臓毒性により制限されている。この場合、心臓毒性は適用された全用量と相関関係にあり、屡々不可逆的である。恐らく、これらの抗生物質の心臓障害は細胞増殖抑制的効果と同様に少なくとも部分的に、細胞膜の成分に対する抗生物質の結合により膜流動性および膜透過性が増加するその膜作用に基づく。さらに、他の原因として酸化障害を一緒に考慮することができる。
【０００３】
細胞増殖抑制的療法において使用される典型的抗生物質は、アントラサイクリン、ダウノルビシンおよびそのプロドラッグゾルビシン、ドクソルビシン（アドリアマイシン）およびエピルビシン、ならびに合成抗生物質ミトキサントロンである。
【０００４】
窒素原子に対しα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびその塩および生物不安定なエステルは、ドイツ国特許出願ＤＥ１９５１０５６６号に記載された、窒素に対しα位にオキソ基を有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニル−アミノ基により置換されていて、心臓に対しＮＥＰ抑制作用を有するベンズアゼピン−、ベンゾオキサゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の保護範囲に入る。ここで本発明の範囲内で使用されるベンズアゼピン−Ｎ−酢酸化合物は、ＤＥ１９５１０５６６号に記載された方法により製造することができる。
【０００５】
本発明の基礎になっている課題は、医薬または化学製品の心臓毒性用量の適用と関連して心臓に出現する障害の予防および／または治療のための新規医薬製剤を開発することである。
【０００６】
ところで、本発明により一般式Ｉ
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中
Ｒ１は、場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素または生物不安定なエステル形成基を意味しおよび
Ｒ３は水素または生物不安定なエステル形成基を意味する］の化合物
および式Ｉの酸の生理的認容性塩が、医薬、殊に細胞増殖抑制剤、とくに細胞増殖抑制的に有効な抗生物質、または化学製剤の心臓毒性用量により誘発される、大型哺乳動物およびヒトにおける心臓、殊に心筋障害を予防および／または治療するための医薬製剤の製造のために使用される。
【０００９】
さらに、上記一般式Ｉの化合物および式Ｉの酸の生理的認容性塩は、酸化細胞毒性、殊に酸化心臓毒性副作用を有する医薬が使用される療法における大型哺乳動物およびヒトにおけるアジュバント治療のための医薬製剤の製造のために使用される。
【００１０】
式Ｉの化合物中の置換基が低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味するかまたは含有する限り、これらは直鎖または枝分かれであってもよくおよび殊に１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有することができ、好ましくはメチルまたはメトキシを表す。置換基がハロゲンを含有する限り、殊にフッ素、塩素または臭素、とくにフッ素または塩素が問題になる。
【００１１】
基Ｒ１中の低級アルキレン鎖は、１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有することができる。殊に、Ｒ１は場合により置換された、場合により１回または数回ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルにより置換されていてもよいフェネチル基またはナフチルエチル基を表す。
【００１２】
式Ｉの化合物は、場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体を表す。適用形に応じ、生物不安定なモノエステル、殊にＲ２が生物不安定なエステル形成基を意味し、Ｒ３が水素を意味する化合物またはジカルボン酸が好まれ、その際後者は殊に静脈内適用に適当である。
【００１３】
生物不安定なエステル形成基Ｒ２およびＲ３としては、低級アルキル基、場合によりフェニル環において低級アルキルによるかまたは２個の隣接炭素原子に結合した低級アルキレン鎖により置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環において場合により低級アルキルにより置換されたジオキソラニルメチル基または場合によりオキシメチル基において低級アルキルにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルオキシメチル基が適当である。生物不安定なエステル形成基Ｒ２およびＲ３が低級アルキルを意味する限り、これは１〜４個、とくに２個の炭素原子を有する好ましくは非分枝アルキル基を表すことができる。生物不安定なエステル形成基が場合により置換されたフェニル低級アルキル基を表す限り、そのアルキレン鎖は１〜３個、とくに１個の炭素原子を含有しうる。フェニル環が低級アルキレン鎖により置換されている限り、これは３〜４個、殊に３個の炭素原子を含有しうる。フェニル含有置換基Ｒ２および／またはＲ３としては、殊にフェニル、ベンジルまたはインダニルが適当である。Ｒ２および／またはＲ３が場合により置換されたアルカノイルオキシメチル基を表す限り、そのアルカノイルオキシ基は２〜６個、とくに３〜５個の炭素原子を含有することができ、とくに枝分かれであり、たとえばピバロイルオキシメチル基（＝ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基）を表すことができる。
【００１４】
式Ｉのジカルボン酸またはモノエステルの生理的認容性塩としては、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、たとえばナトリウム塩またはカルシウム塩またはたとえばジエチルアミンまたはｔｅｒｔ−ブチルアミンのような、生理的認容性で薬理学的に中性の有機アミンとの塩が問題となる。
【００１５】
式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、即ち環基礎構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子および基Ｒ１を有するアミド側鎖の炭素原子を含有する。それで、化合物は幾つかの光学活性立体異性体形で存在するかまたはラセミ化合物として存在しうる。本発明により、ラセミ混合物ならびに式Ｉの異性体純粋化合物を使用することができる。
【００１６】
ところで意外にも、本発明により使用される式Ｉの化合物およびその生理的認容性の酸の塩のグループは、その公知のＮＥＰ抑制特性以外に、心臓毒性物質（作用物質、化学製品）による心臓の障害、殊にたとえば心筋の肥大および線維形成のような分解および改質現象（改造作用）に抵抗する能力を有し、それで心臓にこれら心臓毒性物質に対する保護作用を及ぼす。それで、式Ｉの化合物およびその生理的認容性の酸の塩は、心臓毒性物質による心臓障害に関し、ヒトおよび大型哺乳動物における予防または障害減少作用を有し、それで抗心臓毒性作用を有する 。従って、その酸の塩およびその生物不安定なエステルを含めて式Ｉの化合物は、種々の種類の医薬または化学製品の心臓毒性用量により誘発される心臓、殊に心筋の障害を予防および／または治療するために適当である。たとえば医薬のような因果的に心臓障害に対し責任のある物質は多種多様であり、たとえば悪性腫瘍の化学療法において使用される細胞増殖抑制剤、殊に細胞増殖抑制的に有効な抗生物質でありうる。さらにこれと関連して、本発明により使用される式Ｉの化合物群は全く一般的に抗酸化作用を示すことが判明した。これらの性質から、有利な細胞保護作用および殊に心臓保護作用が生じうるので、本発明により使用される化合物は、酸化細胞毒性および殊に酸化心臓毒性副作用を有する医薬が使用される療法で大型哺乳動物およびヒトにおけるアジュバント治療のために適している。
【００１７】
本発明により使用される式Ｉの化合物の抗心臓毒性作用、従って心臓毒性物質により制約される心臓障害に対し予防または障害減少的作用ならびに本発明により使用される式Ｉの化合物の抗酸化作用は、その都度アドリアマイシン誘発された心筋疾患を有するウサギおよびラッテでの生体内薬理試験において証明された。証明は、心臓におけるアドレアマイシン誘発された分解および改質現象（改造作用）の抑制ないしは減少に関しウサギにおける物質作用の測定によりならびにネズミにおける化合物の抗酸化活性の測定により行われた。
【００１８】
試験方法の記載
Ａ）試験は、２．１±０．２ｋｇの初体重を有する両性のウサギにつき実施した。動物は３つのグループに分けた：
１．未処理動物（＝対照動物、ｎ＝２０）；
２．アドリアマイシン処理動物（＋プラセボ（試験物質の代わりに）、ｎ＝８）；
３．アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（ｎ＝８）。
【００１９】
試験物質として、本発明により使用される式Ｉの物質の代表的に（３Ｓ，２Ｒ′）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を使用した。
【００２０】
グループ２および３は、４週間、１週間に２回アドリアマイシン１ｍｇ／ｋｇ体重を静脈内投与されて摂取した。アドリアマイシン誘発された心筋疾患を有するウサギのグループ３は、アドリアマイシン処理の最初の日に開始して、４週間にわたり試験物質（３０ｍｇ／ｋｇ体重）の毎日経口量を飼料と共に投与されて摂取した。４週間の経過後、心臓を分離し、秤量した。引き続き、心臓を後の生化学的検査（Ｂｌａｎｋｅｎｓｈｉｐ、Ｄ．Ｔ．等、Ａｕｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７８巻、２２７〜２３２ページ、１９８９年およびＳｃｈｕｓｔｅｒ、Ｒ．、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．４３１巻、２７１〜２８４ページ、１９８９年によるＨＰＬＣアミノ酸分析で測定した心臓組織のヒドロキシプロリン含量）のためにホルマリン固定した。体重と比べて心臓質量の増加ならびに正常値と比べて心臓組織におけるヒドロキシプロリン含量の増加は、心臓において経過する分解および改質現象（改造）の指標である。試験結果は次の第Ｉ表にまとめられている。
【００２１】
【表１】
【００２２】
この試験法の場合、試験物質での処理は、アドリマイシン処理された対照動物と比べて心臓／体重比の統計的に顕著な減少を生じた。アドリアマイシン処理（グループ２）により、心臓／体重比（ｇ／ｋｇで測定）は未処理の対照群（グループ１）に対し統計的に高度に顕著に約６９％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加的に試験物質を投与した（グループ３）場合、アドリアマイシン誘発された心臓／体重比の増加は、プラセボ処理動物（グループ２）と比べて統計的に顕著に約１８％だけ減少した。
【００２３】
心臓の線維形成の尺度である左心室心筋のヒドロキシプロリン濃度は、試験物質処理動物（グループ３）では、アドリアマイシン処理された対照動物（グループ２）よりも小さかった。アドリアマイシン処理により、心臓の心筋ヒドロプロリン含量（μｇ／ｎｇで測定）は、未処理の対照群（グループ１）と比べて統計的に高度に顕著に約６０％だけ増加した。アドリアマイシンの外に試験物質も投与した（グループ３）場合、アドリアマイシン誘発されたヒドロキシプロリン含量の増加は、プラセボ処理動物（グループ２）と比べて約１３％だけ減少することができた。この結果から、細胞外の心筋マトリックスの改質現象は試験物質の投与により明瞭に減少することを推論することができる。
【００２４】
Ｂ）試験は、２２９〜２７７ｇの初体重を有するオスのウィスターラッテにつき実施した。動物は４つのグループに分けた：
１．未処理動物（＝対照動物、ｎ＝１９）；
２．アドリアマイシン処理動物（＋プラセボ（試験物質の代わりに）、ｎ＝１４）；
３．試験物質処理動物（ｎ＝１１）；
４．アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（ｎ＝１４）。
【００２５】
試験物質として、本発明により使用できる式Ｉの物質に対し代表的に（３Ｓ，２Ｒ′）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸を使用した。
【００２６】
グループ２および４の動物は、２週間の期間にわたりアドリアマイシン１５ｍｇ／ｋｇを腹膜内注射で摂取した。グループ４の動物は、アドリアマイシン処理の最初の日で開始して２週間にわたり試験物質毎日３０ｍｇ／ｋｇを飼料と共に摂取した。グループ３の動物は、同様に毎日試験物質３０ｍｇ／ｋｇを２週間にわたり飼料と共に摂取した（しかしアドリアマイシンなし）。
【００２７】
２週間処理の経過後、動物をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、静脈の血液試料を取り出し、それから血漿を製出した。血漿中の脂質ペルオキシドの濃度およびフェロオキシダーゼ活性を、ウオン（Ｗｏｎｇ）、Ｓ．Ｈ．Ｙ．等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３３巻、２１４〜２２０ページ、１９８７年ないしはジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、Ｄ．Ａ．等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１３巻、１４２〜１５０ページ、１９６７年の方法により測定した。さらに、カチグナニ（Ｃａｔｉｇｎａｎｉ）、Ｇ．Ｌ．およびビーリ（Ｂｉｅｒｉ）、Ｊ．Ｇ．、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．２９巻、７０８〜７１２ページ１９８３年の方法により血漿中のα−トコフェロール濃度を測定した。試験結果は、次の第ＩＩ表にまとめられている。
【００２８】
【表２】
【００２９】
試験物質は、直接抗酸化効果（たとえば対照動物およびアドリアマイシン処理動物と比べて血漿α−トコフェロールの増加）を示しおよびアドリアマイシンの酸化促進作用（ｐｒｏ−ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｗｉｒｋｕｎｇ）を阻止した、これはアドリアマイシン処理した比較ラッテと比べて脂質酸化および血漿フェロオキシダーゼ活性の顕著な減少により明らかになる。試験物質の投与により、対照動物（グループ１）と比べてグループ３中の試験動物の血漿中のα−トコフェロール含量は統計的に高度に顕著に約９５％だけ増加した。アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（グループ４）では、グループ２の動物（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて同様に血漿中のα−トコフェロールの約２１％だけの明瞭な増加が確認された。ラッテ血漿中の脂質ペルオキシドの濃度（マロンジアルデヒド−チオバルビツール酸付加物として測定）は、グループ２のアドリアマイシン処理動物では、対照群（グループ１）と比べて統計的に高度に顕著に約１３１％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加的に試験物質を投与した（グループ４）場合、アドリアマイシン誘発された血漿中の脂質ペルオキシド濃度の増加は、グループ２（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて統計的に高度に顕著に約３２％だけ減少させることができた。ラッテ血漿中のフェロオキシダーゼの全活性（ＩＵ／ｌで測定）は、アドリアマイシン処理群（グループ２）中では対照群（グループ１）と比べて約２２％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加的に試験物質を投与した（グループ４）場合、フェロオキシダーゼ活性は、グループ２（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて減少し、対照群（グループ１）につき確かめられたフェロオキシダーゼ活性にほぼ一致した。
【００３０】
これらの試験結果から、アドリアマイシンの酸化促進作用はこの物質により惹起される心臓毒性の場合に重要でありおよび試験物質はこの心臓毒性にその抗酸化作用により明確な影響を及ぼすことを推論することができる。
【００３１】
その上記に記載した作用に基づき、式Ｉの化合物は、医薬および他の化学物質の心臓毒性用量の有害な影響により制約される心臓における障害状態、たとえば、心筋肥厚または線維形成のような殊に分解および改質現象（改造）を予防および／または治療するための、大型哺乳動物および殊にヒト用の医薬として適当である。その際、一般式Ｉの化合物は、有利な抗酸化作用を示す。それにより、たとえば細胞増殖抑制剤のような他の医薬の有害な酸化的影響を減少させることができる。それで、式Ｉの化合物は酸化毒性、殊に心臓毒性副作用を有する医薬が投与されるような療法においてアジュバント治療のための医薬として使用することができる。その場合、式Ｉのジカルボン酸およびその塩は有利に非経口的、殊に静脈内に適用可能な調剤形で使用され、式Ｉのモノエステルまたはジエステルは有利に経口適用可能な調剤形で使用される。使用すべき用量は、個々に異なっていても良く、もちろん治療すべき状態、使用される物質および適用形の種類により変わる。たとえば、非経口的製剤は一般に経口的製剤よりも少ない作用物質を含有する。しかし、一般に大型哺乳動物、殊にヒトに対する適用のためには個々の用量につき１〜２００ｍｇの作用物質含量を有する調剤形が適している。
【００３２】
治療薬として、式Ｉの化合物は通常の医薬補助剤と共に、たとえば錠剤、カプセル、座薬または溶液にようなガレーン式製剤中に含有されていてもよい。これらのガレーン式製剤は、自体公知の方法により、たとえば乳糖、デンプンまたはタルクまたは液状パラフィンのような通常の固体または液体担体物質の使用下および／または通常の医薬補助剤、たとえば錠剤砕解剤、溶解助剤または保存剤の使用下に製造することができる。
【００３３】
本発明は、心臓毒性副作用または酸化細胞毒性または酸化心臓毒性副作用を有する医薬、殊に心臓毒性副作用を有する細胞増殖抑制剤、および上記に記載した式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩を、心臓毒性副作用を有する医薬を用いる療法において同時に、別個にまたは段階的適用のための組合せ製剤として含有する製品にも関する。殊に、これらの製品は細胞増殖抑制剤として細胞増殖抑制的に有効な抗生物質および式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩を、細胞増殖抑制的化学療法において同時に、別個にまたは段階的に適用するための組合せ製剤として含有する。このような製品は、たとえば抗生物質として、アントラサイクリン、ミトキサントロンまたはそのプロドラッグの群からの細胞増殖抑制的に有効な抗生物質を含有することができる。その際、アントラサイクリンは殊にダウノルビシン、ドクソルビシン（アドリアマイシン）またはエピルビシンまたはそのプロドラッグ、とくにドクソルビシン（アドリアマイシン）またはそのプロドラッグであってもよい。
【００３４】
次の例は本発明を詳説するものであるが、その範囲は決して制限すべきではない。
【００３５】
次の例１および２は、式Ｉの作用物質を含有する本発明による医薬製剤ならびにこのような医薬製剤の製造を記載する。このために、本発明により使用される式Ｉの化合物は上述したドイツ国特許出願ＤＥ１９５１０５６６号に記載された方法により製造することができる。
【００３６】
例１：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソー１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する錠剤
錠剤を、錠剤あたり次の組成に製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）
−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
乳糖 １３５ｍｇ
ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ
作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を、１０％ゼラチン溶液で濃厚にした。ペーストを破砕し、生じる顆粒を適当な薄板上にもたらし、４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒を、粉砕機に導通し、ミキサ中でさらに次の補助物質：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシデンプン ９ｍｇ
と混合し、それから２４０ｍｇの錠剤にプレス成形した。
【００３７】
例２：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する注射液
５ｍｌあたり次の組成を有する注射液を製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ′）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−
フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−１−酢酸 １０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ ４３．２４ｍ
ｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ７．７２ｍｇ
ＮａＣｌ ３０．０ｍｇ
精製水 ４９４８．０ｍｇ
固形物を水に溶解し、溶液を滅菌し、その都度５ｍｌ宛アンプルに充填した。
【００３８】
例３：
医薬の酸化毒性および殊に心臓毒性用量により惹起される心臓の障害の予防および／または治療のため、殊にこのような医薬を用いる療法の範囲内、たとえば細胞増殖抑制的化学療法の範囲内でのアジュバント治療のための医薬を製造するために本発明により使用される式Ｉの好ましい化合物は、たとえば（酸の塩を含めて）次のものである：
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００３９】
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【００４０】
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００４１】
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ベンズアゼピン−１−酢酸。
【００４２】
３−｛１−［２′−（ｔｅｒ−ｔブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００４３】
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【００４４】
３−｛１−［２′（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。
【００４５】
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−酢酸−ベンジルエステル。
【００４６】
３−｛１−［２′−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。
【００４７】
３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
本発明は、医薬または化学製品の酸化毒性、殊に心臓毒性用量により惹起される大型哺乳動物および殊にヒトにおける心臓の障害を予防および／または治療するためおよびこの予防および／または治療に適当な医薬を製造するための、窒素原子に対しα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体、およびその塩および生物不安定なエステルの使用に関する。この場合、本発明は一般に酸化毒性および殊に心臓毒性副作用を有する医薬が使用される療法の範囲内でのアジュバント治療のための上述したベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の使用にも関する。好ましくは、本発明は細胞増殖抑制的化学療法の範囲内で出現しうる心臓、ことに心筋障害の予防および治療に関する。
【０００２】
悪性腫瘍の化学療法において使用される細胞増殖抑制剤は、望ましくない副作用として心臓毒作用を有しうることは公知である。それで、細胞増殖抑制的療法の範囲内で、若干の抗生物質も使用されるが、これらはその一般的な中毒作用のため細菌性感染の治療のためには使用することができない。これには、たとえばストレプトマイシス属種から単離されたアントラサイクリンが入り、これは細胞増殖抑制剤の領域で重要な新規発展に数えられる。しかし、アントラサイクリンの臨床的使用性は、その多かれ少なかれ強く出現する心臓毒性により制限されている。この場合、心臓毒性は適用された全用量と相関関係にあり、屡々不可逆的である。恐らく、これらの抗生物質の心臓障害は細胞増殖抑制的効果と同様に少なくとも部分的に、細胞膜の成分に対する抗生物質の結合により膜流動性および膜透過性が増加するその膜作用に基づく。さらに、他の原因として酸化障害を一緒に考慮することができる。
【０００３】
細胞増殖抑制的療法において使用される典型的抗生物質は、アントラサイクリン、ダウノルビシンおよびそのプロドラッグゾルビシン、ドクソルビシン（アドリアマイシン）およびエピルビシン、ならびに合成抗生物質ミトキサントロンである。
【０００４】
窒素原子に対しα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびその塩および生物不安定なエステルは、ドイツ国特許出願ＤＥ１９５１０５６６号に記載された、窒素に対しα位にオキソ基を有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニル−アミノ基により置換されていて、心臓に対しＮＥＰ抑制作用を有するベンズアゼピン−、ベンゾオキサゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の保護範囲に入る。ここで本発明の範囲内で使用されるベンズアゼピン−Ｎ−酢酸化合物は、ＤＥ１９５１０５６６号に記載された方法により製造することができる。
【０００５】
本発明の基礎になっている課題は、医薬または化学製品の心臓毒性用量の適用と関連して心臓に出現する障害の予防および／または治療のための新規医薬製剤を開発することである。
【０００６】
ところで、本発明により一般式Ｉ
【０００７】
【化２】
［式中
Ｒ１は、場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素または生物不安定なエステル形成基を意味しおよび
Ｒ３は水素または生物不安定なエステル形成基を意味する］の化合物
および式Ｉの酸の生理的認容性塩が、医薬、殊に細胞増殖抑制剤、とくに細胞増殖抑制的に有効な抗生物質、または化学製剤の心臓毒性用量により誘発される、大型哺乳動物およびヒトにおける心臓、殊に心筋障害を予防および／または治療するための医薬製剤の製造のために使用される。
【０００９】
さらに、上記一般式Ｉの化合物および式Ｉの酸の生理的認容性塩は、酸化細胞毒性、殊に酸化心臓毒性副作用を有する医薬が使用される療法における大型哺乳動物およびヒトにおけるアジュバント治療のための医薬製剤の製造のために使用される。
【００１０】
式Ｉの化合物中の置換基が低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味するかまたは含有する限り、これらは直鎖または枝分かれであってもよくおよび殊に１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有することができ、好ましくはメチルまたはメトキシを表す。置換基がハロゲンを含有する限り、殊にフッ素、塩素または臭素、とくにフッ素または塩素が問題になる。
【００１１】
基Ｒ１中の低級アルキレン鎖は、１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有することができる。殊に、Ｒ１は場合により置換された、場合により１回または数回ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルにより置換されていてもよいフェネチル基またはナフチルエチル基を表す。
【００１２】
式Ｉの化合物は、場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体を表す。適用形に応じ、生物不安定なモノエステル、殊にＲ２が生物不安定なエステル形成基を意味し、Ｒ３が水素を意味する化合物またはジカルボン酸が好まれ、その際後者は殊に静脈内適用に適当である。
【００１３】
生物不安定なエステル形成基Ｒ２およびＲ３としては、低級アルキル基、場合によりフェニル環において低級アルキルによるかまたは２個の隣接炭素原子に結合した低級アルキレン鎖により置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環において場合により低級アルキルにより置換されたジオキソラニルメチル基または場合によりオキシメチル基において低級アルキルにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルオキシメチル基が適当である。生物不安定なエステル形成基Ｒ２およびＲ３が低級アルキルを意味する限り、これは１〜４個、とくに２個の炭素原子を有する好ましくは非分枝アルキル基を表すことができる。生物不安定なエステル形成基が場合により置換されたフェニル低級アルキル基を表す限り、そのアルキレン鎖は１〜３個、とくに１個の炭素原子を含有しうる。フェニル環が低級アルキレン鎖により置換されている限り、これは３〜４個、殊に３個の炭素原子を含有しうる。フェニル含有置換基Ｒ２および／またはＲ３としては、殊にフェニル、ベンジルまたはインダニルが適当である。Ｒ２および／またはＲ３が場合により置換されたアルカノイルオキシメチル基を表す限り、そのアルカノイルオキシ基は２〜６個、とくに３〜５個の炭素原子を含有することができ、とくに枝分かれであり、たとえばピバロイルオキシメチル基（＝ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基）を表すことができる。
【００１４】
式Ｉのジカルボン酸またはモノエステルの生理的認容性塩としては、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、たとえばナトリウム塩またはカルシウム塩またはたとえばジエチルアミンまたはｔｅｒｔ−ブチルアミンのような、生理的認容性で薬理学的に中性の有機アミンとの塩が問題となる。
【００１５】
式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、即ち環基礎構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子および基Ｒ１を有するアミド側鎖の炭素原子を含有する。それで、化合物は幾つかの光学活性立体異性体形で存在するかまたはラセミ化合物として存在しうる。本発明により、ラセミ混合物ならびに式Ｉの異性体純粋化合物を使用することができる。
【００１６】
ところで意外にも、本発明により使用される式Ｉの化合物およびその生理的認容性の酸の塩のグループは、その公知のＮＥＰ抑制特性以外に、心臓毒性物質（作用物質、化学製品）による心臓の障害、殊にたとえば心筋の肥大および線維形成のような分解および改質現象（改造作用）に抵抗する能力を有し、それで心臓にこれら心臓毒性物質に対する保護作用を及ぼす。それで、式Ｉの化合物およびその生理的認容性の酸の塩は、心臓毒性物質による心臓障害に関し、ヒトおよび大型哺乳動物における予防または障害減少作用を有し、それで抗心臓毒性作用を有する 。従って、その酸の塩およびその生物不安定なエステルを含めて式Ｉの化合物は、種々の種類の医薬または化学製品の心臓毒性用量により誘発される心臓、殊に心筋の障害を予防および／または治療するために適当である。たとえば医薬のような因果的に心臓障害に対し責任のある物質は多種多様であり、たとえば悪性腫瘍の化学療法において使用される細胞増殖抑制剤、殊に細胞増殖抑制的に有効な抗生物質でありうる。さらにこれと関連して、本発明により使用される式Ｉの化合物群は全く一般的に抗酸化作用を示すことが判明した。これらの性質から、有利な細胞保護作用および殊に心臓保護作用が生じうるので、本発明により使用される化合物は、酸化細胞毒性および殊に酸化心臓毒性副作用を有する医薬が使用される療法で大型哺乳動物およびヒトにおけるアジュバント治療のために適している。
【００１７】
本発明により使用される式Ｉの化合物の抗心臓毒性作用、従って心臓毒性物質により制約される心臓障害に対し予防または障害減少的作用ならびに本発明により使用される式Ｉの化合物の抗酸化作用は、その都度アドリアマイシン誘発された心筋疾患を有するウサギおよびラッテでの生体内薬理試験において証明された。証明は、心臓におけるアドレアマイシン誘発された分解および改質現象（改造作用）の抑制ないしは減少に関しウサギにおける物質作用の測定によりならびにネズミにおける化合物の抗酸化活性の測定により行われた。
【００１８】
試験方法の記載
Ａ）試験は、２．１±０．２ｋｇの初体重を有する両性のウサギにつき実施した。動物は３つのグループに分けた：
１．未処理動物（＝対照動物、ｎ＝２０）；
２．アドリアマイシン処理動物（＋プラセボ（試験物質の代わりに）、ｎ＝８）；
３．アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（ｎ＝８）。
【００１９】
試験物質として、本発明により使用される式Ｉの物質の代表的に（３Ｓ，２Ｒ′）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を使用した。
【００２０】
グループ２および３は、４週間、１週間に２回アドリアマイシン１ｍｇ／ｋｇ体重を静脈内投与されて摂取した。アドリアマイシン誘発された心筋疾患を有するウサギのグループ３は、アドリアマイシン処理の最初の日に開始して、４週間にわたり試験物質（３０ｍｇ／ｋｇ体重）の毎日経口量を飼料と共に投与されて摂取した。４週間の経過後、心臓を分離し、秤量した。引き続き、心臓を後の生化学的検査（Ｂｌａｎｋｅｎｓｈｉｐ、Ｄ．Ｔ．等、Ａｕｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７８巻、２２７〜２３２ページ、１９８９年およびＳｃｈｕｓｔｅｒ、Ｒ．、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．４３１巻、２７１〜２８４ページ、１９８９年によるＨＰＬＣアミノ酸分析で測定した心臓組織のヒドロキシプロリン含量）のためにホルマリン固定した。体重と比べて心臓質量の増加ならびに正常値と比べて心臓組織におけるヒドロキシプロリン含量の増加は、心臓において経過する分解および改質現象（改造）の指標である。試験結果は次の第Ｉ表にまとめられている。
【００２１】
【表１】
この試験法の場合、試験物質での処理は、アドリマイシン処理された対照動物と比べて心臓／体重比の統計的に顕著な減少を生じた。アドリアマイシン処理（グループ２）により、心臓／体重比（ｇ／ｋｇで測定）は未処理の対照群（グループ１）に対し統計的に高度に顕著に約６９％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加的に試験物質を投与した（グループ３）場合、アドリアマイシン誘発された心臓／体重比の増加は、プラセボ処理動物（グループ２）と比べて統計的に顕著に約１８％だけ減少した。
【００２３】
心臓の線維形成の尺度である左心室心筋のヒドロキシプロリン濃度は、試験物質処理動物（グループ３）では、アドリアマイシン処理された対照動物（グループ２）よりも小さかった。アドリアマイシン処理により、心臓の心筋ヒドロプロリン含量（μｇ／ｎｇで測定）は、未処理の対照群（グループ１）と比べて統計的に高度に顕著に約６０％だけ増加した。アドリアマイシンの外に試験物質も投与した（グループ３）場合、アドリアマイシン誘発されたヒドロキシプロリン含量の増加は、プラセボ処理動物（グループ２）と比べて約１３％だけ減少することができた。この結果から、細胞外の心筋マトリックスの改質現象は試験物質の投与により明瞭に減少することを推論することができる。
【００２４】
Ｂ）試験は、２２９〜２７７ｇの初体重を有するオスのウィスターラッテにつき実施した。動物は４つのグループに分けた：
１．未処理動物（＝対照動物、ｎ＝１９）；
２．アドリアマイシン処理動物（＋プラセボ（試験物質の代わりに）、ｎ＝１４）；
３．試験物質処理動物（ｎ＝１１）；
４．アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（ｎ＝１４）。
【００２５】
試験物質として、本発明により使用できる式Ｉの物質に対し代表的に（３Ｓ，２Ｒ′）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸を使用した。
【００２６】
グループ２および４の動物は、２週間の期間にわたりアドリアマイシン１５ｍｇ／ｋｇを腹膜内注射で摂取した。グループ４の動物は、アドリアマイシン処理の最初の日で開始して２週間にわたり試験物質毎日３０ｍｇ／ｋｇを飼料と共に摂取した。グループ３の動物は、同様に毎日試験物質３０ｍｇ／ｋｇを２週間にわたり飼料と共に摂取した（しかしアドリアマイシンなし）。
【００２７】
２週間処理の経過後、動物をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、静脈の血液試料を取り出し、それから血漿を製出した。血漿中の脂質ペルオキシドの濃度およびフェロオキシダーゼ活性を、ウオン（Ｗｏｎｇ）、Ｓ．Ｈ．Ｙ．等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３３巻、２１４〜２２０ページ、１９８７年ないしはジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、Ｄ．Ａ．等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１３巻、１４２〜１５０ページ、１９６７年の方法により測定した。さらに、カチグナニ（Ｃａｔｉｇｎａｎｉ）、Ｇ．Ｌ．およびビーリ（Ｂｉｅｒｉ）、Ｊ．Ｇ．、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．２９巻、７０８〜７１２ページ１９８３年の方法により血漿中のα−トコフェロール濃度を測定した。試験結果は、次の第ＩＩ表にまとめられている。
【００２８】
【表２】
試験物質は、直接抗酸化効果（たとえば対照動物およびアドリアマイシン処理動物と比べて血漿α−トコフェロールの増加）を示しおよびアドリアマイシンの酸化促進作用（ｐｒｏ−ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｗｉｒｋｕｎｇ）を阻止した、これはアドリアマイシン処理した比較ラッテと比べて脂質酸化および血漿フェロオキシダーゼ活性の顕著な減少により明らかになる。試験物質の投与により、対照動物（グループ１）と比べてグループ３中の試験動物の血漿中のα−トコフェロール含量は統計的に高度に顕著に約９５％だけ増加した。アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（グループ４）では、グループ２の動物（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて同様に血漿中のα−トコフェロールの約２１％だけの明瞭な増加が確認された。ラッテ血漿中の脂質ペルオキシドの濃度（マロンジアルデヒド−チオバルビツール酸付加物として測定）は、グループ２のアドリアマイシン処理動物では、対照群（グループ１）と比べて統計的に高度に顕著に約１３１％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加的に試験物質を投与した（グループ４）場合、アドリアマイシン誘発された血漿中の脂質ペルオキシド濃度の増加は、グループ２（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて統計的に高度に顕著に約３２％だけ減少させることができた。ラッテ血漿中のフェロオキシダーゼの全活性（ＩＵ／ｌで測定）は、アドリアマイシン処理群（グループ２）中では対照群（グループ１）と比べて約２２％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加的に試験物質を投与した（グループ４）場合、フェロオキシダーゼ活性は、グループ２（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて減少し、対照群（グループ１）につき確かめられたフェロオキシダーゼ活性にほぼ一致した。
【００３０】
これらの試験結果から、アドリアマイシンの酸化促進作用はこの物質により惹起される心臓毒性の場合に重要でありおよび試験物質はこの心臓毒性にその抗酸化作用により明確な影響を及ぼすことを推論することができる。
【００３１】
その上記に記載した作用に基づき、式Ｉの化合物は、医薬および他の化学物質の心臓毒性用量の有害な影響により制約される心臓における障害状態、たとえば、心筋肥厚または線維形成のような殊に分解および改質現象（改造）を予防および／または治療するための、大型哺乳動物および殊にヒト用の医薬として適当である。その際、一般式Ｉの化合物は、有利な抗酸化作用を示す。それにより、たとえば細胞増殖抑制剤のような他の医薬の有害な酸化的影響を減少させることができる。それで、式Ｉの化合物は酸化毒性、殊に心臓毒性副作用を有する医薬が投与されるような療法においてアジュバント治療のための医薬として使用することができる。その場合、式Ｉのジカルボン酸およびその塩は有利に非経口的、殊に静脈内に適用可能な調剤形で使用され、式Ｉのモノエステルまたはジエステルは有利に経口適用可能な調剤形で使用される。使用すべき用量は、個々に異なっていても良く、もちろん治療すべき状態、使用される物質および適用形の種類により変わる。たとえば、非経口的製剤は一般に経口的製剤よりも少ない作用物質を含有する。しかし、一般に大型哺乳動物、殊にヒトに対する適用のためには個々の用量につき１〜２００ｍｇの作用物質含量を有する調剤形が適している。
【００３２】
治療薬として、式Ｉの化合物は通常の医薬補助剤と共に、たとえば錠剤、カプセル、座薬または溶液にようなガレーン式製剤中に含有されていてもよい。これらのガレーン式製剤は、自体公知の方法により、たとえば乳糖、デンプンまたはタルクまたは液状パラフィンのような通常の固体または液体担体物質の使用下および／または通常の医薬補助剤、たとえば錠剤砕解剤、溶解助剤または保存剤の使用下に製造することができる。
【００３３】
本発明は、心臓毒性副作用または酸化細胞毒性または酸化心臓毒性副作用を有する医薬、殊に心臓毒性副作用を有する細胞増殖抑制剤、および上記に記載した式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩を、心臓毒性副作用を有する医薬を用いる療法において同時に、別個にまたは段階的適用のための組合せ製剤として含有する製品にも関する。殊に、これらの製品は細胞増殖抑制剤として細胞増殖抑制的に有効な抗生物質および式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩を、細胞増殖抑制的化学療法において同時に、別個にまたは段階的に適用するための組合せ製剤として含有する。このような製品は、たとえば抗生物質として、アントラサイクリン、ミトキサントロンまたはそのプロドラッグの群からの細胞増殖抑制的に有効な抗生物質を含有することができる。その際、アントラサイクリンは殊にダウノルビシン、ドクソルビシン（アドリアマイシン）またはエピルビシンまたはそのプロドラッグ、とくにドクソルビシン（アドリアマイシン）またはそのプロドラッグであってもよい。
【００３４】
次の例は本発明を詳説するものであるが、その範囲は決して制限すべきではない。
【００３５】
次の例１および２は、式Ｉの作用物質を含有する本発明による医薬製剤ならびにこのような医薬製剤の製造を記載する。このために、本発明により使用される式Ｉの化合物は上述したドイツ国特許出願ＤＥ１９５１０５６６号に記載された方法により製造することができる。
【００３６】
例１：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソー１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する錠剤
錠剤を、錠剤あたり次の組成に製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）
−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
乳糖 １３５ｍｇ
ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ
作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を、１０％ゼラチン溶液で濃厚にした。ペーストを破砕し、生じる顆粒を適当な薄板上にもたらし、４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒を、粉砕機に導通し、ミキサ中でさらに次の補助物質：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシデンプン ９ｍｇ
と混合し、それから２４０ｍｇの錠剤にプレス成形した。
【００３７】
例２：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する注射液
５ｍｌあたり次の組成を有する注射液を製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ′）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−
フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−１−酢酸 １０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ ４３．２４ｍ
ｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ７．７２ｍｇ
ＮａＣｌ ３０．０ｍｇ
精製水 ４９４８．０ｍｇ
固形物を水に溶解し、溶液を滅菌し、その都度５ｍｌ宛アンプルに充填した。
【００３８】
例３：
医薬の酸化毒性および殊に心臓毒性用量により惹起される心臓の障害の予防および／または治療のため、殊にこのような医薬を用いる療法の範囲内、たとえば細胞増殖抑制的化学療法の範囲内でのアジュバント治療のための医薬を製造するために本発明により使用される式Ｉの好ましい化合物は、たとえば（酸の塩を含めて）次のものである：
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００３９】
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【００４０】
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００４１】
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ベンズアゼピン−１−酢酸。
【００４２】
３−｛１−［２′−（ｔｅｒ−ｔブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００４３】
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【００４４】
３−｛１−［２′（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。
【００４５】
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−酢酸−ベンジルエステル。
【００４６】
３−｛１−［２′−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。
【００４７】
３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
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- 大型哺乳動物およびヒトにおけるドクソルビシンの心臓毒性用量により誘発される心臓の障害を予防および／または治療するための医薬製剤を製造するための、（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸またはその生理的認容性塩の使用。
- ドクソルビシン、および（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸またはその生理的認容性塩を、同時に、別個にまたは段階的に適用するための組合せ製剤として含有する細胞増殖抑制剤。
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