TWI280880B - Medicament with a protective effect against oxidative-toxic substances, particularly against cardiotoxic substances - Google Patents

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1280880 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1·) 本發明係關於一種苯環氮己三烯-氮_醋酸衍生物之應 用(Benzazepin批essigsaurederivaten)，其朝向氮原子的邙位 置上含有一氧代基，且其第三個位置被一丨_(幾基烷基)_環戊 烷基-硫醯基-氨基所取代，並使用其鹽類以及生物性不穩定 之酯類化合物，來作為特別是預防及/或醫治較大型哺乳動 物以及尤其是人類因受到具有氧化毒性，特別是具有心臟毒 性之藥物劑量或是化學藥品劑量，所造成的心臟受損，以及 用末lie適合做為該病症之預防及/或醫治之藥物。本發明 於此亦普遍地關係到使用所謂的苯環氮己三烯_氮_醋酸衍 生物於具有氧化毒性，且特別是心臟毒性副作用之藥物被使 用時的治療中，做為輔助性醫治之藥物。本發明偏向關於預 防及醫治可能於一種抑制細胞生長之化學治療中，所出現的 心臟受損且特別是心肌受損。 目前習知之惡性腫瘤之化學治療中，所使用到的細胞生 長抑制劑很可能具有心臟毒性特質之不良副作用。所以，在 抑制細胞生長的治療中也會使用到一些因為廣泛性毒性特 質而不能夠被用來治療細菌性感染的抗生素。這些抗生素中 有例如由鏈黴菌（Streptomyces)菌類所分離而得到之 Anthracycline，該藥被視為細胞生長抑制劑領域裡重要之新 發展。然而Anthracycline在臨床上之可用性往往因為其或 多或少具有明顯的心臟毒性而受到侷限。在此，心臟毒性與 該抗生素所使用之總劑里係彼此相關’而且毒性時常是不可 逆。心臟受損有如這些抗生素抑制細胞生長之作用，可能至 少有一部份;I:基於其對細胞膜之作用，該作用係透過抗生素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I. 1280880 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2·) 與細胞膜上之組成成份的結合、細胞流動性以及通透性增 加。此外，還可將氧化性受損作為其他原因一同探討。 在抑制細胞生長之治療中，所使用之典型抗生素有 Anthracycline Daunorubicin，及其前驅藥物 zorubicin、 Doxorubicin (Adriamycin)與 Epirubicin，以及合成之抗生素 Mitoxantron ° 苯環氮己三婦_氮_醋酸衍生物於朝向氮原子的〇:位置 上含有一氧代基，且其第三個位置被一 1_(幾基烷基> 環戊烷 基-硫酿基_氨基所取代，以及其鹽類與生物性不穩定之酯類 化合物係在德國專利申請案DE 195 10 566中所描述之苯環 氮己三缔-(Benzazepin-)、苯並氧環氮己三烯-(Benzoxazepin-) 以及;^並p塞壤氮己三晞-(Benzothiazepin-)氮-醋酸衍生物的 保護範園之内’這類化合物於朝向氮原子的位置上含有一 氧代基，以及其第三個位置被一 1_(叛基烷基環戊烷基_硫 醯基-氨基所取代，且對心臟具有NEP之抑制作用。本發明 範圍内所使用之苯環氮己三缔-氮-醋酸化合物可根據DE 195 10 566中所描述之方法來製造。 本發明之任務為，發明新藥劑用來預防及/或醫治心臟 受損，該受損與使用具有心臟毒性之藥物劑量或化學藥品劑 量有關。 根據本發明，通式I之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） η ------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1280880 A7 B7 五、:發明說明’(工

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .其中， : ¥表示一苯基低烷基’其苯環上在必要時可以由低燦基、 低烷氧基或是鹵素所取代，或是代表一茶低^基， R2表示氳或是一形成一生物性不穩定之醋類化合物之官 · . - . . " 能基，及 R3表示氬或是一形成一生物性不穩定之醋類化合物之官 ...能基，以及迷式Ϊ芝酸乏生痤上可忍受之鹽類，其用來傲為製造預 防及/或醫治較大型哺乳動物及人類的心臟受損，特別是心 肌受損之藥劑，而該受損乃因受到具有心臟毒性之藥物劑 :: · · . . : - ’. . - : - · . .. ； · 量，特別是細胞生長抑制劑，主要又以具有抑制細胞生長作 用之抗生素，或是受到具有心臟毒性之化學藥品劑量而謗 〇 此外，前述通式I之化合物以及通式I之生理上可忍受 之酸鹽化合物被用來製造藥劑，以作為較大型哺乳動物及人 類於具有氧化細胞毒性，特別是具有氧化心臟毒性副作用之 藥物被使用之治療中，來當作辅助性醫治之藥物。 假若通式I之化合物之取代基係表示或含有低烷基或烷 •-------rllh^w----iLrl^im —---- '·· (請先閱讀背面之注咅》r項再填寫本頁) 本紙張尺度週用1P國國冢棵罕（CNS)A4規格(210 x 297公釐） 280880

發明說明（4· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基時’則該取代基可能為直鏈型或是分叉型，而且該取代 基含有特別是1至4個碳原子，主要是含有1至2個碳原子， 而且該取代基比較偏向為甲烷基或是曱烷氧基。而如果該取 代基含有由素時，則所使用之元素，特別多是氟、氯或溴， 其中又以氟及氯為主。 一 1 在R的部份中，低燒撐鏈(Niederalkylenkette)可能為含 有1至4個碳原子，且主要為含有1至2個碳原子之根基。 特別是R1表示一在必要時被取代之苯乙烷基，其在必要時 可以被一或多個南素、低烷氧基或是低烷基所取代，或是其 為一茶乙燒基0^卩111:11)461：]1)4§〇^6)〇 通式I之化合物在必要時可以是酯化之二碳酸衍生物 (Dicarbonsaurederivate)。至於偏重於生物性不穩定之單酯 類’特別疋在R2表示一形成一生物性不穩定之酿類化合物 之官能基，而R3表示氫，或是二碳酸，要視所使用之形式 而定，而後者特別適合於靜脈注射之使用。 適合用來作為形成生物性不穩定之酯類化合物之官能 基R2及R3的有，低烷基；在必要時於苯環上被低烷基或是 被一由兩個相鄰之碳原子結合之低碳數燒撐鏈(Alkylenkette) 所取代之冬基或是苯環低燒基；於二氧戊環(Dioxolanring) 之環上在必要時被低烷基所取代的二氧戊環甲烷基，或是在 必要時於氧甲烷基上被低烷基所取代的C2-C6醇氧甲基。假 若該形成生物性不穩定之酯類化合物之官能基R2或是圮為 低烷基時，則該低烷基可能為含有1至4個碳原子，且以含 有2個碳原子為主，並且偏向於不分叉之燒基。假若該形成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------：----------P 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 1280880 五、發明說明（5·) 訂 生物性不穩定之酯類化合物之官能基為一在必要時被取代 的苯低烷基時，則其烷撐鏈(Alkylenkette)可能為含有丨至3 個碳原子，且以含有1個碳原子為主的官能基。假若該苯環 被一低烷撐鏈所取代時，則該烷撐鏈可能為含有3至4個碳 原子，特別是含有3個碳原子的官能基。苯基、苯甲基或是 辱滿基(Indanyl)特別適合作為含有苯基之R2及/或R3取代 基。假若R2及/或R3為一在必要時被取代之醇氧甲基時， 則該醇氧基可能是含有2至6個碳原子，且主要為含有3 至5個碳原子，並且主要呈現分叉型之官能基，而且該醇氧 基可以例如為一三甲基乙醯氧甲烷基 (PiVal〇yl〇Xymethykest)(=三級-丁烷基硫醯基氧甲烷基 (tert._Butylcarbonyloxymethylrest))。 鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、以及銨鹽，例如鈉鹽或是鈣鹽， 或是能與生理相互調適，且在藥理學上中性之有機胺類，例 如：二乙基胺(Diethylamin)或是三級丁胺(tert_Butylamin)皆 適合作為通式I能與生理相互調適之二羧基酸或是單酯之鹽 類化合物。 通式I之化合物含有兩個不對稱之碳原子，亦即在環狀 結構骨架上第三個位置具有醯胺支鏈之碳原子，以及該醯胺 支鏈含有R1部分之碳原子。因此，該化合物能夠以數種具 有旋光性之JL體異構物形式或是以消旋體存在。根據本發 明’通式I之消旋體混合物以及旋光性之立體異構化合物皆 可被使用。 目前意外地發現，該組根據本發明所使用之通式〗之化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- Α7 Β7 [280880 五、發明說明（6· 合物以及其能夠與生理相互調適之酸鹽化合物，除了它們早 已為人所習知之抑制ΝΕΡ的性質之外，還能夠抑制因受到 具有心臟毒性物質(作用藥、化學藥品)之作用而造成的心臟 受損，特別是分解作用以及再造作用(形態再塑造），如心肌 肥大或是心肌纖維化，因此對心臟產生抵抗這些心臟毒性物 質之保護作用。有關受到心臟毒性物質之作用而造成的心臟 受損，通式I之化合物以及其能夠與生理相互調適之酸鹽化 合物對於人類以及較大型哺乳動物具有一種預防性或是減 少傷害，即抵抗心臟病毒的作用。因此，通式I之化合物， 包含其酸鹽化合物及其生物性不穩定之酯類化合物在内，適 合做為預防及/或醫治因受到具有心臟毒性之藥物或化學藥 品劑量而謗發的心臟受損，特別是心肌受損。在病因上引起 心臟受損之物質，諸如藥物，可為多種_，例如在惡性腫 瘤的化學治射所使顯細胞生長抑侧，翻是具有抑制 細胞生長作用之抗生素。此外，在此關聯中發現到，該組根 據本發撕之通幻之化合物也树普祕展現出抗氧 ^作用的物質。由這些性胶_產生出射優勢之細胞保 j，且特別是心臟保護作用’所以根據本發明所使用之化合 ^其適合做為較大型想祕及人齡具魏化細胞毒 中’^#別是具嫌匕心臟毒性副作用之藥物被使用之治療 T ’來當作辅助性醫治之藥物。 的2據3骑制之财1德合物，舰抗心臟毒性 或取決於心臟毒性物質之心臟受損具有預防性 —減u的作用，以及其抗氧化的作用已在分別以 姆尺度適用 --------------^ --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 χ 297公釐） -11 - 1280880 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（7·)

Adriamycin謗發而產生心肌病變的小白兔和大白鼠之藥理 學活體試驗中獲得證實。該項證實是透過測量該物質對小白 兔有關於抑制或是降低Adriamycin謗發心臟之分解以及再 造(形態再塑造)作用，以及透過測量該化合物對大白鼠的抗 氧化劑活性。 試驗方法說明 A)所有試驗皆以雌雄兩性且試驗前體重為2.1 ±0.2 kg的小 白兔來進行。該試驗動物被分成三組： 1_未被處理之動物(=對照組動物，η = 20); 2·用Adriamycin處理之動物(+安慰劑取代試驗藥物， η = 8)； 3·用Adriamycin以及試驗藥物處理之動物(η = 8)。 (3S，2R>3-{1_[2·-(乙燒氧基碳醯基)木苯基-丁燒基]_環戊 燒小碳酿基氨基卜2,3,4,5_四氫-2-氧代_1氫小苯環氮己三 烯-1_醋酸代表根據本發明可被使用之通式j之物質來作 為試驗藥物。 弟一組和第二組動物被施打為期4週、每週2次1 mg/kg 之靜脈注射。lin著Adriamycin處理的第1天，第三組以 Adriamycin謗發心肌病變之小白兔即開始被餵以長達4 週以上且每天含-定劑量試驗藥物(3〇 mg/kg體重)的飼 料。經過4週以後，取出小白兔之心臟並且种重。緊接 度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) i丨—丨丨訂---------- - 1280880 A7 #濟鄯暫慧财虞肩員A消費舍祚社印製 B7 五、發明說明（8·) 著將取出之心臟用福馬林固定，以作為其後生物化學的 實驗(心臟組織中虱乳膽氣酸含量係根據Blankenship， D.T·等人，Aunal· Biochem.埋，227-232, 1989 和 Schuster， R·，J. Chromatogr·想，271_284,1989 以 HPLC 氨基酸分析 儀來測量）。相較於體重時，心臟重量之增加以及相較於 正常值時，心臟組織中氫氧脯氨酸含量之增加皆可作為 進行於心臟之分解作用以及再造作用之指標(形態再塑 造）。本試驗之結果整理於下表I。 妻I :藉由試驗藥物來減低小白兔心臟内因Adriamycin 造成的心臟再造作用 測量參數 β臟重量 對體重比 0S) 心臟氫氧 脯氨酸含 i 第一組： 未被處理 之動物， 11 = 20 (X 土 SEM) 第二組： Adriamycin +安慰劑處理 之動物，η = 8 (X士 SEM) 第三組： Adriamycin +試驗藥物 處理之動 物，η = 8 (X土 SEM) 試驗藥 物作用 百分比 %(第三 組對第 二組） 2.01 ±0.08 3.39±0.13*** 2/79土0.08+ -17.7 6.66土0.45 10.68±0.69*** 9·26±2·51 -13.3 國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -13- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、發明說明（9·) [280880 SEM=平均值標準差(Standard Error of the Mean) 本本本 ρ<0·001對未被處理之動物(第一組） +ρ<0·01對Adriamycin+安慰劑處理之動物(第二組） 該試驗方式，相較於Adriamycin處理之對照組動 物，使用試驗藥物處理動物產生心臟重量/身體重量比例 在統計學上有顯著意義之下降。未被處理之對照組(第一 組）之心臟重量/身體重量比例（以g/kg測量）藉由 Adriamycin之處理(第二組)而使統計學上有顯著意義的 增加了約69%。如果除了 Adriamycin之外還施打試驗藥 物(第三組），則由Adriamycin所謗發之心臟重量/身體重 量比例增加會產生統計學上有顯著意義之上升約18〇/〇, 相較於以安慰劑處理之動物(第二組）。 表示量化心臟纖維化尺度之左心室心肌氫氧脯氨酸 濃度，以試驗藥物處理之動物(第三組)低於以Adriamycin 處理之對照組動物(第二組）。藉由Adriamycin的處理， 心臟的心肌氫氧脯氨酸含量(以Vg/ng為測量單位)相較 於未處理之對照組動物(第一組)產生了在統計學上十分 顯著意義之增加，其大約為60%。如果除了 Adriamycin 之外也施打試驗藥物(第三組），則由Adriamycin所謗發 之氫氧脯氨酸含量增加能夠減少大約13%，相較於以安 慰劑處理之動物(第二組)。由這些實驗結果可以得到以下 結論，即心肌細胞外基質之再造作用會藉由試驗藥物之 施打而明顯地減少。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --1------訂----------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 1280880 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇·) Β)所有試驗皆以雄性且試驗前體重為229至277g的Wistar 大白鼠來進行。該試驗動物被分成四組： L未被處理之動物(=對照組動物，n = 19); 2·用Adriamycin處理之動物(+安慰劑取代試驗藥物， n= 14)； 3·用試驗藥物處理之動物化^ η); 4·用Adriamycin以及裁驗藥物處理之動物(n= 14)。 (3S，2RH{H2’(乙烷氧基碳醯基)_4’_苯基-丁烷基]-環戊 烷_1_碳醯基氨基}_2,3,4,5-四氫-2_氧代-1氫-1-苯環氮己三 烯-1-醋酸代表根據本發明可被使用之通式I之物質來作 為試驗樂物。 第二組與第四組動物被施打為期2週15mg/kg Adriamycin之腹腔内注射。隨者Adriamycin處理的第1 天，第四組動物即開始被餵以為期2週以上、每天含30 mg/kg試驗藥物之飼料。第三組動物同樣地被餵以為期2 週以上、每天含30 mg/kg試驗藥物之飼料(但是不含 Adriamycin) ° 經過2週的處理之後，動物先以戊巴比妥(Pent〇barbital， 50 mg/kg腹腔内注射)麻醉，並且採取靜脈血液樣本，接 著由此取得血漿。血漿中脂質過氧化物之濃度以及亞鐵 氧化酵素之活性係根據Wong，S· Η· Y等人(Clin. Chem. 11，214_220,1987)或是 Johnson，D· A.等人(Clin· Chem. 13, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 15- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------------- . 1280880 A7 _B7_ 五、發明說明（11·) 142-150, 1967)之方法來測量。此外，根據Catignani，G· L. 及 Bieri，J.G· (Clin· Chem·亞，708-712, 1983)之方法來測 量血漿中α -生育龄(a -Tocopherol)之濃度。本試驗之結 果整理於下表II。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I % ^ -------丨丨訂---------一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1280880 A7 Β7 五、發明說明（I2·) (N Os 城:Hr 〇 (W3S+IX) 寸TU-荽癍>刦 ¥# 濰#¥+ U0XUI.2JPY :W&躲 0·εΓηΉ6·Α0 寸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CEuI r-H HV r-H _ ii ^ ·· # ? § "i遵益+丨 * * +1 00 •s蜮^ Μ与你今S 城：5 7 V匕 〇 00 CN +1 (N 00 m m 41^ τρπ\ V ^ ClJ r-H ^ • · W π Π 裒蜮IS S 1 獾 h +1 O +1 o P； m Μ Μ ^ f § 5 f 1 却罢$ ά § - ---------：-----------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-17- :280880 A7 B7 五、發明說明（I3·) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 +19.6 卜 1 -32.3 -23·0 3·030±0·235份 0·2534±0·0128+ 2·319±0·086* 0.2545土0.0104 4.476±0.404*** 0.3289±0.317* L939±0.085 0.2698 土 0.0107 5 ^ i f ^ ^ 1 凝 Ϊ # g 亞鐵氧化酵素 活性(IU/I) (^H^)#«w¥i¥i#^^ipxs.2JPV*I00d>d+++ CWTS荽葙W刦¥瘃駿你tph目PPV溆woo>d+ (填丨姝«獾^Iflooovdi lv^ (USIM 9ψ jo JOJJ3 P-^PU3S)甽跦鹱 fsillr=w3s --丨丨 — 丨 — —I —丨.丨· — I 訂·丨丨· I ----i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280880 五、發明說明（l4·) 試驗藥物展現出直接抗氧化之作用(例如相較於對昭組 和以趟amycin處理之動物，大白鼠血漿中^生育_濃 度升高)並且抑制Adriamycin的前氧化作用，此乃展現於脂 質氧化作用以及血漿亞鐵氧化酵素活性顯著的減少，相較於 以Adriamycin處理之大白鼠。相較於對照組(第一組），第三 組實驗動物之血漿中α-生育酚的含量(即維生素E，以“ 為測量單位)產生了在統计學上有十分顯著意義之增加，其 大約為95%。而相較於第二組之動物(以Adriamycin及安慰 劑處理），以Adriamycin及試驗藥物處理之動物(第四組）， 其血漿中α-生育酚的含量明顯增加了 21%。相較於對照組 (第一組）’第一組以Adriamycin處理的大白鼠，其血漿中脂 質過氧化物的濃度(測量丙二醛硫巴比妥酸加成物)產生了 在統計學上有十分顯著意義之增加，其大約為131%。而相 較於以Adriamycin及安慰劑處理的動物，如果除了 Adriamycin之外，同時還施打試驗藥物（第四組），則由 Adriamycin所謗發的血漿脂質過氧化物濃度的增加，即產生 了在統計學上有十分顯著意義的降低，其大約為32%。此 外#目較於對照組(弟一組）’第二組以Adriamycin處理的大 白鼠，其血漿中亞鐵氧化酵素的總活性(以11;/1為測量單位） 產生了在統計學上有十分顯著意義的增加，其大約為22〇/〇。 而相較於第二組以Adriamycin及安慰劑處理之動物，如果 除了 Adriamycin之外，同時還施打試驗藥物(第四組），則亞 鐵氧化酵素的活性即產生了在統計學上有十分顯著意義的 衰退，其大約為23%，而且該活性與對照組(第一組)所測量 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） > --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .10. A7 1280880 五、發明說明（is·) 得到的亞鐵氧化酵素之活性大致相若。 由這些實驗結果可得到以下結論，即Adriamycin所造 成之心臟毒性，其前氧化作用扮演著重要角色，而且試驗藥 物藉由其之抗氧化特性對心臟毒性產生良性的影響。 由於通式I之化合物前述之作用，因此該化合物適合用 來做為較大型哺乳動物以及特別是人類之藥物，以做為預防 及/或醫治取決於具有心臟毒性之藥物以及其他化學物質劑 量之傷害性效應的心臟受損的狀態，例如特別是心臟的分解 作用以及再造作用(形態再塑造），如心肌肥大或是心肌纖維 化。通式I之化合物於此也展現出其優勢之抗氧化作用。由 於如此，其他如抑制細胞生長之藥物具有傷害的氧化效應便 能夠被減低。所以，通式I之化合物能被使用於具有氧化毒 性’特別是具有心臟毒性副作用藥物被給予之治療中，來當 作辅助性醫治之藥物。於此，通式Z之二羧基酸化合物以及 其二羧基酸鹽，依其特性被應用在非口服型的藥劑，特別是 應用於靜脈注射藥劑型，以及通式I之單酯及雙酯化合物， 依其特性被應用於口服之藥劑型。至於所使用之劑量則可能 隨個人的不同而有所不一，而且其差異要視被處理之狀況、 所使用之物質以及應用型式之種類而定。例如非口服型之藥 劑在一般的情況下比口服型藥劑含有較少之作用藥。在一般 的情況下，所有劑型之藥物的每個單一藥劑量含有1至2〇〇 mg的作用藥是適合於較大型哺乳動物，特別是人類。 醫療用藥劑中，諸如藥片、膠囊、SuPP〇sitorien或是溶 液皆可以内含作為治療藥之通式I之化合物以及常見藥用輔 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280880 A7 B7 五、發明說明（16·) 助劑。該醫療用藥劑乃根據習知之方法來製造，亦即利用常 見之固體或是液體載體物質，諸如乳糖、澱粉或是滑石粉、 或是液體石蠟，及/或利用常見之藥用辅助劑，諸如藥片分 裂劑、溶液媒介質或是防腐劑。 本發明亦關於一種製品，其為一種具有心臟毒性副作 用，或具有氧化細胞毒性副作用，或者氧化具有心臟毒性副 作用之藥物，特別是一種具有心臟毒性副作用之細胞生長抑 制劑，以及一種上述通式I之化合物，或是通式I之酸之生 理上可忍受之鹽類，其作為組合製劑，以便可同時使用、分 開使用或是分級使用於一項含有該種心臟毒性副作用藥物 之治療中。該製品特別包含一種作為細胞生長抑制劑，且具 有抑制細胞生長作用之抗生素，以及一通式I之化合物或是 通式I之酸之生理上可忍受之鹽類，其作為組合製劑，以便 可同時使用、分開使用或是分級使用於抑制細胞生長之化學 治療中。這些製品可以，以抗生素為例，包含一具有抑制細 胞生長之作用，且得自於Anthracycline、Mitoxantron族群 之抗生素’或是一同於前述抗生素之前驅藥物。在此，該抗 生素可為 Anthracyclin，特別是 Daunorubicin、. Doxorubicin (Adriamycin)或是Epirubicin，或是一同於前述抗生素之前驅 藥物’其主要為 Doxorubicin (Adriamycin)，或是 Doxorubicin (Adriamycin)之前驅藥物。 下列之範例係對本發明作更詳細地解說，但是其範圍絕 對不會因此而受到限制。

根據本發明，下列之範例1及範例2說明含有一通式I 本紙張尺度適用帽國家標準(C^X4規格（210 X 297公釐） -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ! I I 丨丨—-----· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 !280880 五、發明說明（I7·) 之作用藥之藥齊]，及其該藥劑之製造方法。根據本發明所使 用之通式I化合物，於此可以依據前述之德國專利申請案 DE 195 10 566所述之方法來製造。 範例1 : 含有㈣:^各叫以乙烷氧基碳醯基^苯基-丁烷基卜環 戊烷-1-碳醯基氨基}-2,3,4,5-四氫_2_氧代-1氫小苯環氮己三 缔小醋酸((3S，2’R)-3-{l-[2，-(Ethoxyearbonyl>· 4·_ phenyl. butyl]-cyclopentan_l-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo -1 Η-1 -benzazepin-1 -essigsaure)之藥片 每錠藥片係按照下列成份組合而成： (3S，2’R)_HH2H乙烷氧基碳醯基)_4’·苯基-丁烷基]-環戊烷 -1-碳酿基風基}-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1氫-1-苯環氮己三烯-1- 酷酸 20 mg 玉米殿粉 60 mg 乳糖 135 mg 動物明膠(製成10%之溶液） 6 mg 用10%之動物明膠溶液將該有效物質(Wirkstoff)、玉米澱粉 以及乳糖加以均勻混合成濃稠之膠團。先將該膠團弄成小碎 塊，然後將小碎塊放置在一片大小適中之金屬薄板上並且在 45°C下加以乾燥。乾燥後之小碎塊由研磨機磨碎，並與下列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂、---------線f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280880 A7 B7 五、發明說明（is·) 其他辅助劑於攪拌器中混合： 滑石粉 硬脂酸鎂 玉米澱粉 然後壓縮成240 mg之藥片。 5 mg 5 mg 9 mg 範例2 : 含有(3S，2’R)_3-[l_(2f-羧基_4’_苯基-丁烷基)-環戊烷小碳醯基 氣基]·2,3,4,5-四氯-2-氧代_1氮小苯環氮己三婦-1-酷酸((3S， 2fR)-3-[l-(2f-Carboxy-4f-phenyl-butyl)-cyclopentan-l-carbonylamino] _2,3，4,5 -tetrahydro_2-oxo_ 1 H_ 1 -benzazepin 小 essigsSure)之注射溶液 每5 ml注射溶液係按照下列成份組合而成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · 1 -ϋ n 1 n ϋ J 、 ϋ n n n n n · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3S，2fR)-3-[l-(2’_ 羧基-4’-苯基-丁烷基)- 環戊烷_1·碳醯基氨基]-2,3,4,5·四氫-2- 氧代-1氫小苯環氮己三婦_1_醋酸 磷酸氬納含7個結晶水 磷酸氫納含2個結晶水 氯化納 純化水 10 mg 43.24 mg 7.72 mg 30.0 mg 4948.0 mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -23- 1280880 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 首先將固體物質溶解於水中，然後再將該溶液以高溫 以滅菌，最後再將該溶液_5 璃瓶内。 4圾 簏例3 : 例如，根據本發明之通式Ϊ之優先化合物，其用來製造藥劑， 以預防及/或醫治因受到具有氧化毒性且特別是具有心臟毒 性之藥物劑量所造成的心臟受損，特別是藥物治療時的辅助 性醫治’例如抑制細胞生長之化學治療(包含酸鹽化合物）。 3-{1-[2-(乙氧基碳醯基)_4’_苯基_丁烷基]-環戊碳醯 基氨基丨-以“巧氫冬氧代心氫+苯環氮己三烯+醋酸-三級_ 丁酯 (3-{ 1 -[2 "(Ethoxycarbonyl)-4,-phenyl-butyl]-cyclopentan-1 -carbonylamino} -2,3,4?5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -essigsaure4ert.-butylester) 3-{1-[2’_(乙烷氧基碳醯基)4，_苯基-丁烷基]-環戊烷+碳醯 基氨基卜2,3,4,5-四氫_2_氧代-1氫-1-苯環氮己三晞-1-醋酸 (3- {1 -[2f-(Ethoxycarbonyl)-4f-phenyl-butyl]-cyclopentan-1 -carbonylamino} -2,3 54,5-tetrahydro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -essigsaure) (3S，2fR)_3-{l-[2f-(乙烷氧基碳醯基)-4f-苯基-丁烷基l·環戊烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -24- ---------.-----------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1280880 __B7 _______ 五、發明說明（2〇·) -1-碳醯基氨基卜2,3,4,5-四氫-2-氧代-1氫小苯環氮己三烯小 醋酸-三級-丁酯 ((3S，2’R)-3-{l-[2’-(Ethoxycarbonyl)_4，-phenyl_butyl> cyclopentan-1 -carbonylamino} -2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -essigsaure-tert*-butylester) (3 S，2 R)-3- {1 -[2·-(乙紀乳基碳酿基)-4’-苯基-丁燒基]-環戊挺 _1·複酿基氣基}-2,3,4,5-四氮-2-氧代-1氯-1_苯環氮己三缔-1-醋酸 ((3S?2fR)-3- {1 -[2f-(Ethoxycarbonyl)-4-phenyl-butyl]-cyclopentan，1 -carbony lamino } -2,3，4,5_tetrahydro-2_oxo-1 Η，1 benzazepin-1 -essigsaure) 3-{1·[2，-(三級-丁烷氧基碳醯基）_4f-苯基-丁烷基]-環戊烷小 碳醯基氨基}-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1氫-1-苯環氮己三烯小醋 酸-三級-丁酯 (3-{ 1 -[2f-(tert.-Butoxycarbonyl)-4f-phenyl-butyl]-cyclopentan-1 -carbonylamino } -2,3，4,5_tetrahydro-2-oxo_ 1 Η-1 -benzazepin-1 -essigsaure-tert.-butylester) 、3-[1-(2’·羧基-4f-苯基· 丁烷基)-環戊烷-1-碳醯基氨基]-2,3,4,5-四氫_2_氧代-1氩-1-苯環氮己三烯-1-醋酸 (3-[l-(2’-Carboxy-4’-phenyl_butyl)_cyclopentan-l-carbonylamino]-2,3,4?5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- -------Li# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂·---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280880 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（21·) essigsaure) 3-{l-[2f_(三級-丁烷氧基碳醯基)-4’_苯基-丁烷基Η衰戊烷小 碳醯基氨基卜2,3,4,5-四氬-2-氧代_1氫小苯環氮己三烯-1-醋 酸-苯甲酯 (3- {1 -[2f-(tert.-Butoxycarbonyl)-4f-phenyl-butyl]-cyclopentan-1 -carbonylamino } -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 _essigsaure_benzylester) 3-[l_(2’-複基-4’-苯基-丁烷基)-環戊烷-1-碳醯基氨基]-2,3,4,5_ 四氫-2-氧代-1氳-1-苯環氮己三缔-1-醋酸-苯甲酯 (3-[ 1 -(2?-Carboxy-4,-phenyl-butyl)-cyclopentan-1 -carbonyl- amino]-2,3，4,5_tetrahydro_2-oxo· 1 H_ 1 -benzazepin-1 - essigsaure-benzylester) 3-{l-[2L(三級_丁燒碳酿基氧基甲燒氧基碳酿基）苯基-丁 烷基]-環戊烷小碳醯基氨基}-2,3,4,5-四氬-2-氧代_1氫-1-苯 環氮己三晞_1 -醋酸-苯甲酯 (3- {1 -[2f-(tert.-Butylcarbonyloxymethoxycarbonyl)-4f-phenyl-butyl]-cyclopentan-1 -carbonylamino } -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -essigsaure-benzy lester) 3-{ 1-[2H三曱基乙醯氧基甲烷氧基碳醯基)-4’-苯基-丁烷基]-環戊烷-1-碳醯基氨基卜2,3,4,5-四氬-2-氧代-1氫小苯環氮己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26 - *-^ 4 ---I-------i 丨！--tli------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1280880 A7 B7 五、發明說明（22·) 三烯-1-醋酸 3-{l-[2f-(Pivaloyloxymethoxycarbonyl)-4f-phenyl-butyl]-cyclopentan-1 -carbony lamino } -2,3 ?495 -tetrahydro-2-oxo-1H-1 -benzazepin-1 -essigsaure) I-----—丨丨丨------丨tl·丨丨丨！ 丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 釐）

Claims (1)

1. 1280880

   第89113263號專利案申請專利範園修正本 1· 一種用於治療心臟疾病之醫藥組成物，其包含式I之化合 物，

   其中， R1表示苯基-含有1至4個碳原子之烷基，其苯環上在 必要時可以由含有1至4個碳原子之烷基、含有1 至4個碳原子之烷氧基或是自素所取代，或是代表 一萘基-含有1至4個碳原子之烷基， R2及/或R3係表示氳或一形成一生物性不穩定之酿類化 合物之官能基，及/或式I之酸之生理上可忍受之鹽。 鲁 2·根據申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，包含式j 之化合物以及式I之酸之生理上可忍受之鹽類，其用來作 為較大型哺乳動物及人類在使用具有氧化毒性，特別是 氧化心臟毒性副作用之抑制細胞生長作用之抗生素治療 · 時之輔助性治療。 3·根據申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中， R2表示氫或是一形成一生物性不穩定之酯類化合物 1280880 之官能基，其係選自由含有1至4個碳原子之烷基 所組成之官能基；其表示在必要時，其苯環上被含 有1至4個碳原子之烷基或是被一和由兩個相鄰之 碳原子鍵結之含有3至4個碳原子之烷撐鏈所取代 之苯基或是苯基-含有1至3個碳原子之烷基，特別 是苯基、苯甲基或是茚滿基(Indanyl);其表示一在 必要時其二氧戊環上被含有1至4個碳原子之烷基 取代之二氧戊環甲烷基，特別是(2,2-二甲基-1，3-二 乳戊環-4-基)甲基，或是表示一在必要時其氧甲燒基 上被含有1至4個碳原子之燒基取代之含有2至6 個碳原子之醇氧甲基；及 R3表示氫或是一形成一生物性不穩定之酯類化合物 之官能基，其係選自由含有1至4個碳原子之烷基 所組成之官能基；其表示在必要時，其苯環上被含 有1土4個故原子之挺基或是被一和由兩個相鄭之 奴原子鍵結之含有3至4個碳原子之垸撐鏈所取代 之苯基或是苯基_含有1至3個碳原子之烷基，特別 疋苯基、苯甲基或是萍滿基(Indanyl);其表示一在 必要時其二氧戊環上被含有1至4個碳原子之垸基 取代之二氧戊環甲烷基，特別是(2,2-二甲基-1，3-二 氧戊環_4_基)甲基，或是表示一在必要時其氧甲垸基 上被έ有1至4個碳原子之燒基取代之含有2至6 個碳原子之醇氧甲基； 及/或式I之酸之生理上可忍受之鹽。 -29 - !28〇88〇 4. 根據巾請專·圍第1項所述之醫藥組成物，其特徵 為’ R2係表示-形成-生物性不穩定之酿類化合物之官 能基，以及R3係表示氳。 5. 根據中請專利範圍第1項所述之醫肢成物，辑徵 為’其使用⑽，聊3-{1-[2，_(乙燒氧基碳酸基κ_苯基_ 丁基]-環戊燒-1-碳醯基氨基}_2,3,4,5,^2^νι^ -1-苯環氮己三參1·醋酸或是其之生理上可忍受之鹽類。 6·-種製偏射關續疾病之鶴域物之方法，該藥 劑係作為較大型哺⑽物及人類於具有氧化細胞、 挫特力'J疋具有氧化心臟毒性副作用之抑制細胞生長作 用之抗生素中被用來治療之辅助性治療，其特徵為，其 為對細胞賴’特別是領保護之有效劑量，其係以根 據申請專利範園第1項所述之式！之化合物或是式工之 生理上可忍文之酸鹽化合物與常見之藥用辅助劑混合 製成一合適之藥用劑型。 7根據中請專嫌1¾第6傭述之製備方法，其特徵為， f為-對預防心臟受損或是降低心臟受損之有效劑 量’、其係以根據申請專利細第！項所述之式工之化合 物或是式I之酸之生理上可忍受之鹽類與常見之藥用辅 助劑/昆合製成一合適之藥用劑型。 8·根據㈣補細第1爾狀Μ域物，含有具有 -^心臟雜H氧她胞雜，或是_種氧化心 臟母性副作用之抑制細胞生長作用之抗生素，特別是一 種/、有、臟母性副作用之細胞生長抑制劑，以及一種根 -30· 1280880 據申請專利範園第1項所述之式J之化合物或是一式工 之酸之生理上可忍受之鹽類，其做為組合製劑， 以便可 用於-具有该心臟毒性，或氧化細胞毒性，或是氧化心 臟毒性副作用抑制細胞生長作用之抗生素之治療中。 9·根據申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其包含一 作為細胞生長抑制劑且具有抑制細胞生長作用之抗生 素’及一根據申請專利範圍第丨項所述之式〗之化合物， 或是一式I之酸之生理上可忍受之鹽類，其作為組合製 劑，用於抑制細胞生長之化學治療中。 10·根據申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其特徵 為，其包含一具有抑制細胞生長作用，且得自於 Anthracycline 或 Mitoxantron 族群之抗生素。 11·根據申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其特徵 為，該抗生素為 Anthracyclin Daunorubicin、Doxorubicin (Adriamycin)、Epirubicin，或是 Zorubicin，其主要為 Doxorubicin (Adriamycin) °