CZ200252A3

CZ200252A3 - Léčivo s ochranným účinkem proti oxidačně-toxickým a zvláątě proti kardiotoxickým látkám

Info

Publication number: CZ200252A3
Application number: CZ200252A
Authority: CZ
Inventors: Zsuzsanna Rózsa; Julius Gy Papp; Dirk Thormählen; Harald Waldeck
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Priority date: 1999-07-13
Filing date: 2000-07-10
Publication date: 2002-08-14
Also published as: DK1200095T3; HK1049116B; NO20020132L; EP1200095B1; EP1200095A1; MXPA02000411A; RU2268727C2; KR20020019514A; UA73134C2; TR200200053T2; AR024476A1; JP4824235B2; SK286020B6; US20030040512A1; CN1373666A; HUP0202424A3; ZA200200265B; SK142002A3; BR0012442A; DE50011388D1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití N-benzazepinderivátů kyseliny octové s oxoskupinou v α-poloze k atomu dusíku, substituovaných v poloze 3 l-karboxyalkyl-cyklopentyl-karbonyl-aminoskupinou, a jejich solí a biologicky štěpitelných esterů k profylaxi a/nebo léčení poškození srdce větších savců a zvláště lidí, způsobených oxidačně toxickými zvláště kardiotoxickými dávkami léčiv nebo chemikálií, a k přípravě léčiv vhodných pro tuto profylaxi a/nebo léčení. Tento vynález se dále obecně týká použití těchto N-benzazepinderivátů kyseliny octové k provádění podpůrné léčby v rámci léčebných postupů, pří kterých jsou používána léčiva s oxidačně toxickými a zvláště kardiotoxickými vedlejšími účinky. S výhodou se tento vynález týká profylaxe a léčení poškození srdce, zvláště myokardu, která mohou nastávat v rámci cytostatické chemoterapie.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že vedlejší nežádoucí vlastností cytostatik používaných při chemoterapii maligních tumorů může být jejich kardiotoxicita. Proto se v rámci cytostatické terapie mimo jiné používají některá antibiotika, která vzhledem k jejich obecně toxickým vlastnostem nemohou být použita k léčení bakteriálních infekcí. Těmito látkami jsou například antracykliny, které pat44« 44 4 ·♦··

4 4 4 · 4 44 4 « 4*44 444 4444 ·

4 · 4 4 · 4 4 ·

444 4 44 44 «4 «444

- 2 ří k důležitým nově vyvinutým látkám v oblasti cytostatik. Klinická použitelnost antracyklinů je však v důsledku jejich více či méně silnou kardiotoxicitu omezena. Tato jejich kardiotoxicita závisí navíc na celkové použité dávce a je irreverzibilní: předpokládá se že poškození srdce stejně jako cytostatický účinek těchto antibiotik alespoň částečně souvisejí s jejich působením na buněčné membrány, jejichž permeabilita je zvyšována v důsledku vazby antibiotika na jejich součásti. Jako další příčina může přicházet v úvahu oxidační poškození.

Typickými antibiotiky používanými v cytostatické léčbě jsou antracykliny daunorubicin a jeho prekurzor zorubicin, doxorubicin (adriamycin) a epirubicin, jakož í synthetické antibiotikum mitoxantron.

N-benzazepinderiváty kyseliny octové s oxoskupinou v a-poloze k atomu dusíku, substituované v poloze 3 1-karboxyalkylcyklopentyl-karbonyl-aminoskupinou a jejich soli a biologicky štěpitelné estery spadají do německou přihláškou vynálezu DE 295 10 566 chráněných benzazepin-, benzoxazepin- a benzothiazepin-N-derivátů, které v α-poloze k atomu dusíku obsahují oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1-karboxyalkylcyklopentyl-karbonylaminovou skupinou a které působí na srdce jako NEP-inhibitory. Benzazepinderiváty kyseliny octové, používané při postupech podle tohoto vynálezu, mohou být získávány postupem podle dokumentu DE 195 10 566.

Podstata vynálezu

Úkolem, který řeší tento vynález, je získání nových farmaceutických přípravků vhodných pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, ke kterým došlo v souvislosti s použitím kardiotoxických dávek léčiv nebo chemikálií.

- 3 ·'· ··· · • ·

Podle tohoto vynálezu jsou nyní sloučeniny obecného vzorce I

kde

R je nižší fenylalkyl, případně substituovaný na benzenovém jádru nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, nebo nižší naftylalkyl,

R-^: je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, a

R- je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, a fyziologicky nezávadné soli kyselin obecného vzorce I použity pro přípravu farmaceutických přípravků určených pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu, větších savců a lidí, způsobených kardiotoxickými dávkami léčiv, zvláště cytostatik, speciálně antibiotik s cytostatickými účinky, nebo chemikáliemi.

Dále se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a fyziologicky nezávadné soli kyselin obecného vzorce I používají pro přípravu farmaceutických přípravků k podpůrné léčbě větších savců a lidí při léčebných postupech, při kterých jsou aplikována léčiva s oxidačně cytotoxickými a zvláště oxidačně kardiotoxickými vedlejšími účinky.

Pokud se ve sloučeninách obecného vzorce I vyskytují jako substituenty nižší alkyly nebo alkoxyskupiny, mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené, a zpravidla obsahují 1 až 4, s výhodou 1 až 2 atomy uhlíku, a s výhodou jimi jsou methylová skupina nebo methoxyskupina. Obsahují-li tyto substituenty halogen, • 0 • 0

0 0 0 0 0 0 0 • 0 000 ·· t

000000 · 000 0 9

00·0 999

09 99 *« 0909 jsou těmito halogeny zpravidla fluor, chlor nebo brom, s výhodou fluor nebo chlor.

Skupina R¹ může obsahovat nižší alkylenový řetězec s 1 až 4, s výhodou s 1 až 2 atomy uhlíku. Skupinou R¹ je zvláště fenethylskupina, která může být případně substituována jedním nebo více halogeny, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylem, nebo touto skupinou může být naftylethylskupina.

Sloučeninami obecného vzorce I jsou případně esterifikované deriváty dikarboxylových kyselin. V závislosti na způsobu aplikace jsou preferovány biologicky štěpitelné monoestery, zvláště sloučeniny, kde R~ je skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester a R³ je vodík, nebo dikarboxykyseliny, přičemž dikarboxykyseliny jsou zvláště vhodné pro intravenózní aplikace.

Jako skupiny R² a R³ ,vytvářející biologicky štěpitelné estery, jsou vhodné nižší alkylskupiny nebo fenylové skupiny, případně nižší fenylalkylové skupiny, které mohou být na benzenovém jádře substituovány nižšími alkyly nebo nižším alkylenovým řetězcem vázaným na dva sousední atomy uhlíku, dioxolanylmethylskupiny případně substituované na dioxolanovém cyklu nižšími alkyly nebo alkanoyloxymethylskupiny C₂-C₆ , případně substituované na oxymethylskupině nižším alkylem. Pokud je skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester R² nebo R³ nižší alkyl, může tímto alkylem s výhodou být nerozvětvený alkyl s 1 až 4, s výhodou se 2 atomy uhlíku. Pokud skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester je nižší případně substituovaná fenylalkylskupina, může být její alkylenový řetězec tvořen jedním až třemi, s výhodou jedním atomem uhlíku. Je-li benzenové jádro substituováno nižším alkylenovým řetězcem, může být tento řetězec tvořen třemi až čtyřmi, zvláště třemi atomy uhlíku. Jako substituenty R' a/nebo R^J obsahující fenyl jsou zvláště vhodné fenyl, benzyl nebo indanyl. Je-li skupinou R a/nebo R² alkanoyloxymethylskupina, případně substituovaná alkanoyloxymethylskupina, může být její alkylenový řetězec tvořen 2 až 6, s výhodou 3 až 5 atomy uhlíku, je s výhodou rozvětvený, a může jím být na• Φ φφφφ φφφ φ · * « · · φφφφφφφ φ φφφ · φ • « φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ ·*♦·

- 5 příklad pivaloyloxymethylskupina (= tercbutylkarbonyloxymethylskupina) .

Jako fyziologicky nezávadné soli dikarboxykyselin nebo monoestery obecného vzorce I přicházejí v úvahu soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, nebo amonné soli, například sodné soli nebo vápenaté soli, nebo soli s fyziologicky nezávadnými, farmakologický neutrálními organickými aminy, jako je například diethylamin nebo terc-butylamin.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva chiralní atomy uhlíku, z nichž jedním je uhlík v poloze 3 heterocyklu, na který je vázán postranní amidový řetězec a druhým je uhlík, na který je vázána skupina R¹ postranního amidového řetězce. Tyto sloučeniny se tedy mohou vyskytovat ve více opticky aktivních stereoisomerních formách, nebo jako racemát. Podle tohoto vynálezu mohou být použity jak racemické směsi, tak čisté isomery sloučenin obecného vzorce I.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že skupina sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich fyziologicky nezávadných solí má vedle jejich již známé schopnosti fungovat jako NEP-inhibitory také schopnost působit proti poškození srdce kardiotoxickými látkami (účinnými látkami léčiv, chemikáliemi), a zvláště schopnost působit proti restrukturačním procesům (remodelling) jako například proti vzniku hypertrofie myokardu a proti fibrilaci, a tím poskytovat srdci ochranu proti těmto kardiotoxickým látkám. Sloučeniny obecného vzorce I a fyziologicky nezávadné soli jejeich kyselin mají tedy ve vztahu k poškození srdce kardiotoxickými látkami preventivní účinek nebo účinek snižující poškození a vyznačují se tedy antikardiotoxickými účinky na lidský organismus a na organismus větších savců. Sloučeniny obecného vzorce I, včetně solí a biologicky štěpitelných esterů, jsou proto vhodné k profylaxi a/nebo léčení poškození srdce způsobeného kardiotoxickými dávkami léčiv nebo chemikálií nejrůznějšího druhu, zvláště poškození myokardu. Látky, které mohou být příčinou poškození srdce, ·· φφφφ φφ φφ φφ * · · φ · · · · φφφ φφφ · · φ • φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ • ΦΦ φ φφ φφ φφ φφφφ

- 6 jako například léčiva, mohou být látky různého druhu, jako například cytostatika používaná při chemoterapii maligních tumorů, zvláště cytostaticky účinná antibiotika. Dále bylo v této souvislost zjištěno, že skupina sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obecně vykazuje rovněž antioxidační vlastnosti. Důsledkem těchto vlastnosti může být výhodné cytoprotektivní a zvláště kardioprotektivní působení, které je důvodem, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné k podpůrné léčbě větších savců nebo lidí, která je prováděna při léčebných postupech, při kterých jsou používána léčiva s oxidačně cytotoxickými a zvláště s oxidačně kardiotoxickými vedlejšími účinky.

Anti-kardiotoxické, jakož i antioxidační působení sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, tj. profylaktické nebo zmírňující působení těchto sloučenin při poškození srdce vyvolaném kardiotoxickými látkami bylo prokázáno farmakologickými zkouškami léčivého účinku na kardiomyopatii vyvolanou adriamycinem, prováděnými in vivo na králících a krysách. Důkaz tohoto působení byl proveden měřením působení sloučenin podle tohoto vynálezu na králíky, při kterém se sledovalo zmírnění restrukturačních procesů na srdci(remodelling) způsobených adriamycinem, jakož i měřením antioxidačních účinků uvedených sloučenin na organismy krys.

Popis použitých zkušebních metod

A) Zkoušky byly prováděny na králících obou pohlaví s počáteční tělesnou hmotností 2,1 ± 0,2 kg. Zvířata byla rozdělena do tří skupin:

1. Zvířata, na kterých nebyly zkoušky prováděny (kontrolní skupina, n = 20) ;

2. Zvířata, kterým byl aplikován adriamycin (+ placebo místo zkoušené látky, n = 8 ) ;

» « «·»» ·* ·* ··· · · · * · · * • · Φ ·9* · · · • ·»·· Λ · · · · · * · • « · · · · · · · «·· · ·· ·· *· ·Λ·*

- 7 3. Zvířata, kterým byl aplikován adriamycin a zkoušená látka (n = 8) .

Jako zkoušená látka byla z látek podle tohoto vynálezu obecného vzorce I zvolena a použita kyselina (3S,2R’)-3{1-[2'(ethoxykarbonyl)-4’-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octová.

Zvířatům ze skupin 2 a 3 byly po dobu 4 týdnů dvakrát týdně intravenózně aplikovány dávky adriamycinu odpovídající 1 mg/kg. Zvířatům ze skupiny 3, u kterých byla adriamycinem vyvolána kardiomyopatie, byla počínaje prvním dnem aplikace adriamycinu po dobu 4 týdnů perorálně jako součást potravy podávána zkoušená látka ve množství odpovídajícím denní dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Po uplynutí 4 týdnů byla srdce isolována, zvážena a následně uložena do roztoku formaldehydu pro pozdější biochemické zkoušky (obsah hydroxyprolinu ve tkáních srdce měřený analýzou aminokyselin pomocí HPLC podle publikace Blankenship, D.T. a kol., Annal. Biochem. 178, 227-232, (1989) a Schuster,

R. J. Chromatogr. 431, 271-284, (1989). Vzestup hmotnosti srdce v poměru k tělesné hmotnosti, jakož i vzestup obsahu hydroxyprolinu ve tkáni srdce ve srovnání s normálními hodnotami, indikují v srdci probíhající restrukturační procesy (remodelling). Výsledky zkoušek jsou uvedeny v následující Tabulce I.

ΦΦ ΦΦ

Φ

Φ •

Φ • Φ ···♦ ·· * • · φ • ···· • ·

ΦΦ· · « · • φ • · · • · ΦΦ φ

♦ 4

Φ Φ • Φ

ΛΦ

Φ Φ Φ • · • · • ΦΦ

Tabulka I: Potlačení restrukturačních procesů vyvolaných adriamycinem v srdcích králíků působením zkoušené látky

	skupina 1 kontrolní skupina n = 20 (X±SEM)	skupina 2 zvířata, kterým byl aplikován adriamycin + placebo, n = 8 (X±SEM)	skupina 3 zvířata, kterým byl aplikován adriamycin + zkoušená látka, n = 8 (X±SEM)	vliv zkoušené látky (rozdíl mezi skupinou 2 a 3 v %)
poměr hmotnosti srdce k tělesné	2,01 ±0,08	3,39±0,13*	2,79±0,08**	-17,7
hmotnosti (g/kg)
obsah hydroxyprolinu ve tkáních srdce (gg/ng)	6,66±0,45	10,68±0,69*	9,26±2,51	-13,3

SEM = standardní odchylka od průměru (Standard Errorofthe Mean) *p < 0,001 oproti skupině 1 **p < 0,01 oproti skupině 2

Výsledky těchto zkoušek prokázaly, že podávání zkoušené látky mělo za následek statisticky významné snížení poměru hmotnosti srdce k celkové hmotnosti ve srovnání se skupinou zvířat, kterým byl aplikován pouze adriamycin. Podáváním adriamycinu (skupina 2) se statisticky velmi významně, asi o 69%, zvyšoval poměr hmotnosti srdce k celkové tělesné hmotnosti (měřený v g/kg) ve srovnání s kontrolní skupinou (skupina 1). V případě, že vedle adriamycinu byla podávána i zkoušená látka (skupina 3), snížil se vzestup poměru hmotnosti srdce k celkové tělesné hmotnosti způsobený adriamycinem statisticky významně asi o 18 % oproti skupině zvířat, kterým bylo vedle adriamycinu podáváno pouze placebo. (skupina 2).

Koncentrace hydroxyprolinu ve svalu levé srdeční komory, která je mírou fibrilace srdečního svalu, byla u zvířat, kterým byla podávána zkoušená látka(skupina 3), výrazně nižší, než u zvířat, kterým byl aplikován pouze adriamycin zvířat (skupina 2). Aplikací adriamycinu se zvyšoval statisticky velmi významně, asi o 60 %, obsah hydroxyprolinu v srdečním svalu (měřeno v pg/ng) ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny (skupina 1).

··«·

Byla-li vedle adriamycinu podávána také zkoušená látka (skupina

3), byl vzestup obsahu hydroxyprolinu vyvolaný adriamycinem o asi 23 % nižší, než u zvířat, který místo zkoušené látky bylo podáváno pouze placebo (skupina 2). Ze získaných výsledků je možno učinit závěr, že restrukturační proces extracelulární matrice myokardu je podstatným způsobem potlačen podáváním zkoušené látky.

B) Pokusy byly prováděny na samcích krys Wistar o počáteční tělesné hmotnosti 229 až 277 g. Zvířata byla rozdělena do 4 skupin;

1. kontrolní skupina (n - 19);,

2. skupina zvířat, kterým byl aplikován adriamycin (+ placebo místo zkoušené látky, (n = 14) ;

3. skupina zvířat, kterým byla podávána zkoušená látka (n = 11);

4. skupina zvířat kterým byl aplikován adriamycin a podávána zkoušená látka (n = 14).

Jako zkoušená látka byla z látek podle tohoto vynálezu vybrána a použita kyselina (3S,2R')-3{1-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-2H-l-benzazepin-l-octová.

Zvířatům skupin 2 a 4 bylo aplikováno po dobu 2 týdnů intraperitoneálně 15 mg/kg adriamycinu. Počínaje prvým dnem bylo zvířatům skupiny 4 po dobu 2 týdnů podáváno s krmivém 30 mg/kg adriamycinu. Zvířatům skupiny 3 bylo rovněž po dobu 2 týdnů denně podáváno 30 mg/kg zkoušené látky s krmivém (avšak bez adriamycinu) .

Po dvoutýdenním pokusu byl zvířatům aplikován pentobarbital (50 mg/kg i.p.) a byly jim odebrány vzorky žilní krve, ze kterých byla izolována plazma. Způsoby popsanými v publikacích Wong,S.H.Y. a kol., Clin. Chem. 33, 214-220 (1987) a Johnson, D.A. a kol. Clin. Chem. 13, 142-150 (1967) byly v plazmě stanoveny koncentrace lipidických peroxidu a aktivita ferroxidázy. Dále byla způsobem podle Catignani,G.L. a Bieri,J.G., Clin.

Chem. 29, 708-712, (1983) stanovena koncentrace α-tokoferolu v plazmě. Výsledky zkoušek jsou shrnuty v následující Tabulce II.

Tabulka II

Inhibiční vliv zkoušené látky na působení adriamycinu podporující oxidaci - výsledky pokusů na krysách

hodnoty naměřené v plazmě zvířat	skupina 1 kontrolní skupina n = 19 (X±SEM)	skupina 2 zvířata, kterým byl aplikován adriamycin + placebo, n = 14	skupina 3 zvířata, kterým byla podávána zkoušená látka, n = 11	skupina 4 zvířata, kterým byl aplikován adriamycin a podávána zkoušená látka,	vliv zkoušené látky (rozdíl mezi skupinami v %)
	(X±SEM)	(X±SEM)	n = 14 (X±SEM)	skupina 4 skupina 3 minus minus skupina 2 skupina 1
a-tokoferol (vitamin E, pg/ml)	337,0+21,0	338,2±28,0	657,8±21,0***	407,9±33,0	+20,6	+95,2
lipidické peroxidy (měřeno jako adukty malondialdehydu s kyselinou thiobarbiturovou)	1,939+0,085	4,476±0,404***	2,319±0,086*	3,030±0,235⁺⁺⁺	-32,3	+19,6
aktivita ferroxidázy (mezinár. jedn./l)	0,2698+0,0107	0,3289+0,317*	0,2545±0,0104	0,2534+0,0128'	-23,0	-5,7

SEM = standardní odchylka od průměru (Standard Error of the Mean) *p < 0,05 oproti skupině 1 ⁺p < 0,05 oproti skupině 2 ***p < 0,001 oproti skupině 1 ⁺⁺⁺p < 0,001 oproti skupině 2

Zkoušená látka vykazovala přímé antioxidační účinky (například zvýšení koncentrace α-tokoferolu ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny a se zvířaty, kterým byly aplikován adriamycin) , a inhibovala oxidační vliv adriamycinu, což se projevilo výrazným snížením oxidace lipidů a aktivity ferroxidázy v plazmě ve srovnání s pokusnými krysami, kterým byl aplikován adriamycín. V důsledku podávání zkoušené látky se statisticky velmi významně, asi o 95 %, zvyšoval obsah α-tokoferolu (vitamín E, koncentrace udávána v pg/dl) v plazmě pokusných zvířat skupiny 3 ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny (skupina 1). U • ·

- 11 zvířat, kterým byl aplikován adriamycin a zároveň podávána zkoušená látka (skupina 4), byl ve srovnání se zvířaty skupiny 2 (adriamycin + placebo) zjištěn rovněž významný vzestup obsahu tokoferolu v plazmě, který činil asi 21 %. Koncentrace lipidických peroxidů v plazmě krys (měřená ve formě aduktů malondialdehydu s thiobarbiturovou kyselinou) vzrostla ve srovnání ke kontrolní skupině (skupina 1) u zvířat, kterým byl aplikován adriamycin (skupina 2), velmi významně o asi 131 %. Pokud byla vedle adriamycinu podávána i zkoušená látka (skupina 4), byl ve srovnání se skupinou 2 (adriamycin + placebo) zaznamenán statisticky velmi významně, asi o 32 %, nižší vzestup koncentrace lipidických peroxidů způsobený adriamycinem. Celková aktivita ferroxidázy (měřeno v mezinárodních jednotkách na litr) v plazmě krys byla u zvířat, kterým byly aplikován adriamycin (skupina 2), ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat (skupina 1) statisticky významně, asi o 22 %, vyšší. Pokud byla vedle adriamycinu podávána i zkoušená látka (skupina 4), snížila se ve srovnání se skupinou 2 (adriamycin + placebo) aktivita ferroxidázy statisticky významně o 23 %, a tím se dostala na úroveň odpovídající přibližně aktivitě ferroxidázy u kontrolní skupiny (skupina 1) .

Z těchto výsledků může být učiněn závěr, že působení adriamycinu podporující oxidaci má určitý význam ve vztahu ke kardiotoxicitě vyvolávané touto látkou, a že zkoušená látka tuto kardiotoxicitu příznivě ovlivňuje svými antioxidačními vlastnostmi .

Vzhledem ke shora popsanému působení látek obecného vzorce I jsou tyto. látky vhodné jako léčiva určené k profylaxi a/nebo léčení škodlivých vlivů kardiotoxických dávek léčiv a jiných chemických látek na srdce větších savců a zvláště lidí, například zvláště destruktivních a restrukturačních procesů (remodelling) srdce jako jsou myokardiální hypertrofie nebo fibrilace. Sloučeniny obecného vzorce I přitom rovněž vykazují výhodné antioxidační působení. Tím mohou být sníženy škodlivé oxidační

• ·

- 12 účinky jiných léčiv jako například cytostatik. Sloučeniny obecného vzorce I tak mohou při příslušných léčebných postupech, při kterých jsou aplikována léčiva s oxidačně-toxickými, zvláště kardiotoxickými vedlejšími účinky, působit jako léčiva užívaná k podpůrné léčbě. K tomuto účelu mohou být dikarboxykyselíny obecného vzorce I a jejich soli použity v lékových formách pro parenterální a zvláště intravenózní aplikace, a mono- nebo diestery obecného vzorce I v lékových formách vhodných pro perorální použití. Používané dávky mohou být stanoveny individuálně, přičemž jejich velikost závisí na druhu léčeného onemocnění, na použité látce a na příslušné lékové formě. Tak například parenterální lékové formy obsahují obecně méně aktivní látky než perorální lékové formy. Obecně jsou pro použití pro větší savce a zvláště pro lidi vhodné lékové formy s obsahem aktivní látky 1 až 200 mg v jedné dávce.

Jako léčiva mohou být sloučeniny obecného vzorce I používány spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami v různých lékových formách jako například v tabletách, kapslích, čípcích nebo roztocích. Tyto lékové formy mohou být připravovány známými způsoby za použití běžných pevných nebo kapalných nosičů jako například laktózy, škrobu, talku nebo kapalných parafinů a/nebo za použití běžných farmaceutických pomocných látek, například rozvolňovačů tablet, látek zvyšujících rozpustnost nebo konzervačních činidel.

Tento vynález se dále rovněž týká výrobků, které obsahují léčiva s kardiotoxickými vedlejšími účinky, nebo s oxidačně cytotoxickými nebo oxidačně kardiotoxickými vedlejšími účinky, zvláště cytostatik vykazujících vedlejší kardiotoxické účinky a sloučenin shora Uvedeného obecného vzorce I nebo fyziologicky nezávadných solí kyselin obecného vzorce I, jako látek užívaných v rámci komplexního léčebného postupu, určených k současnému, následnému nebo postupnému použití s léčivem, které vykazuje kardiotoxické vedlejší účinky. Jedná se zvláště o výrobky obsahující jako cytostatikum cytostaticky účinné antibiotikum v • · * · « · • ·

·· • · · • · ♦ • · · · • · · · · • · ·· · · · · kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I nebo s fyziologicky nezávadnou solí kyseliny obecného vzorce I jako látky užívané v rámci komplexního léčebného postupu, určené k současnému, následnému nebo postupnému použití s léčivem užívaným pro cytostatickou chemoterapii. Tyto výrobky mohou například obsahovat jako antibiotikum některé cytostaticky účinné antibiotikum ze skupina antracyklinu, mitoxantronu nebo prekurzor těchto léčiv. Přitom může antibiotikem ze skupiny antracyklinu být zvláště daunorubicin, doxorubicin (adriamycin) nebo epirubicin, nebo některý z prekurzorů těchto léčiv, s výhodou doxorubicin (adriamycin) nebo prekurzor tohoto léčiva.

Účelem následujících příkladů provedení vynálezu je jeho bližší objasnění, avšak nikoli jakékoliv omezení jeho předmětu.

V následujících příkladech 1 a 2 jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující účinnou látku obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, jakož i jejich příprava. Použité sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být připraveny postupy popsanými ve shora uvedené německé přihlášce vynálezu DE 195 10 566.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety obsahující kyselinu (3S,2R')-3{1-[2'-(ethoxykarbonyl)4'-fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-2H-l-benzazepin-l-octovou

Byly připraveny tablety tohoto složení:

• · · kyselina (3S,2R')~3{1—[2 ’ -(ethoxykarbonyl)-4’-fenyl-butyl)cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-lbenzazepin-l-octová, 20 mg;

kukuřičný škrob, 60 mg; laktóza, 135 mg;

želatina (ve formě 10% roztoku), 6 mg.

Směs účinné látky, kukuřičného škrobu a laktózy s desetiprocentním roztokem želatiny byla zahuštěna a ze vzniklé pasty byl připraven granulát, který byl rozprostřen na vhodnou podložku a vysušen při 45°C. Vysušený granulát byl rozmělněn a byl v mísícím zařízení smíšen s těmito dalšími pomocnými látkami:

talek, 5 mg;

stearát hořečnatý, 5 mg ; kukuřičný škrob, 9 mg;

a takto získaná směs byla lisována do tablet o hmotnosti 240 mg.

Příklad 2

Injekční roztok obsahující (3S,2R’)-3{1-[2(ethoxykarbonyl)4'-fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-2H-l-benzazepin-l-octovou

Byl připraven injekční roztok, jehož 5 ml obsahovalo: · kyselinu (3S,2R’)-3{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl)cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-lbenzazepin-l-octovou, 10 mg;

Na₂HPO₄.7H₂O 4 3, 24 mg;

Na₂HPO₄.2H₂O 7,72 mg;

··*· *·

NaCl 30,0 mg;

přečištěnou vodu 4948,0 mg.

Pevné látky byly rozpuštěny ve vodě, roztok byl sterilizován a plněn do ampulí po 5 ml.

Příklad 3:

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I pro použití při postupech podle tohoto vynálezu pro přípravu léčiv vhodných k profylaxi a/nebo k léčení poškození srdce způsobeného oxidačně toxickými a zvláště kardiotoxických dávkami léčiv, a zvláště pro použití k podpůrné léčbě v rámci léčebných postupů při kterých jsou taková léčiva používána, jako například k podpůrné léčbě v rámci cytostatické chemoterapie, jsou například tyto sloučeniny (včetně solí kyselin);

terc-butylester kyseliny 3-{1-[2'-(ethoxykarbonyl)-4’-fenylbutyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepin-1-octové;

kyselina 3-{1-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentanl-karbonylamino } -2 , 3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-loctová;

terc-butylester kyseliny (3S,2'R)-3-{1-[2’-(ethoxykarbonyl)-4'fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-1-benzazepin-1-octové;

kyselina (3S,2'R)-3-{l-[2’-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-1-octová;

terc-butylester kyseliny 3-{1-[2'-(terc-butoxykarbonyl)-4'fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-í-benzazepin-1-octové;

kyselina 3-[1-(2'-karboxy-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-lkarbonylamino] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-octová;

benzylester kyseliny 3-{1-[2'-(terc-butoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl] ~cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxoΙΗ-1-benzazepin-1-octové;

4

44 4

4

4 benzylester kyseliny 3-[1-(2'-karboxy-4'-fenyl-butyl)cyklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-1-octové;

benzylester kyseliny 3-{1-[2’-(terc-butylkarbonyloxymethoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentan-lkarbonylamino }-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-loctové;

kyselina 3-{1-[2'-(pivaloyloxymethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-1-octová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučenin obecného vzorce I kde R¹ je nižší fenylalkyl, případně substituovaný na benzenovém jádře nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, nebo nižší naftylalkyl, R² je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, a R³ je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, a fyziologicky nezávadných solí kyselin obecného vzorce I, k přípravě farmaceutických přípravků určených pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu, větších savců a lidí, způsobených kardiotoxickými dávkami léčiv, zvláště cytostatik, speciálně antibiotik s cytostatickými účinky, nebo způsobených chemikáliemi.
2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a fyziologicky nezávadných solí sloučenin obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků k podpůrné léčbě při léčebných postupech, při kterých jsou větším savcům nebo lidem aplikována léčiva s oxidačně cytotoxickými, zvláště oxidačně kardiotoxickými -vedlejšími účinky.
3. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R a/nebo R³ jsou skupiny vytvářející biologicky štěpitelný ester.
4. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z dříve uvedených nároků, vyznačující se tím, že

44 44··

44 44 • 4 4 ·

4· ·

4 4 4 • · ·

4· 4 4·· zmíněnou skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester je nižší alkylová nebo fénylová skupina, která může být na benzenovém jádře substituována nižším alkylem nebo nižším alkylenovým řetězcem, vázaným na dva sousední atomy benzenového jádra, zvláště fenyl, benzyl nebo indanyl, dioxolanylmethylskupina, případně substituovaná na dioxolanovém cyklu nižším alkylem, zvláště (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl, nebo alkanoyloxymethylskupina C₂-C₆, případně substituovaná na oxymethylskupině nižším alkylem.
5. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv ze shora uvedených nároků, vyznačující se tím, že Rí’ je skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester a R³ je vodík.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4 vyznačující se tím, že se použije kyselina (3S,2’R)-3-{1-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentanl~karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-loctová nebo její fyziologicky nezávadné soli.
7. Způsob přípravy farmaceutických přípravků určených pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu, větších savců a lidí, způsobených kardiotoxickými dávkami léčiv, zvláště cytostatik, speciálně antibiotik s cytostatickými účinky, nebo způsobených chemikáliemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo fyziologicky nezávadná sůl kyseliny obecného vzorce I spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami převede ve množství profylakticky nebo léčivě účinném vzhledem ke stupni poškození srdce do vhodné lékové formy.
8. Způsob přípravy farmaceutických přípravků vhodných k podpůrné léčbě větších savců a lidí při léčebných postupech, při kterých je používáno léčivo s oxidačně cytotoxickými, zvláště oxidačně kardiotoxickými vedlejšími účinky, vyznačuj ίο i se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I podle náro- 19 φφ·· • · · · φφφ •Φ φφ φφφφφφ ku 1 nebo fyziologicky nezávadné soli kyselin obecného vzorce I spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami převede ve množství účinně působícím proti zmíněným cytotoxickým a zvláště kardiotoxickým účinkům do vhodné lékové formy.
9. Výrobky obsahující vedle léčiva vykazujícího kardiotoxické nebo oxidačně cytotoxické nebo oxidačně kardiotoxické vedlejší účinky, zvláště vedle cytostatika vykazujícího kardiotoxické vedlejší účinky, jako další účinnou látku k současnému, následnému nebo postupnému použití s tímto léčivem, sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo fyziologicky nezávadnou sůl kyselin obecného vzorce I.
10. Výrobky podle nároku 9 používané v cytostatické chemoterapii, obsahující vedle cytostaticky účinného antibiotika jako cytostatika sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo fyziologicky nezávadnou sůl kyselin obecného vzorce I jako další účinnou látku k současnému, následnému nebo postupnému použití s tímto cytostaticky účinným antibiotikem.
11. Výrobky podle nároku 10, vyznačující se tím, že, obsahují cytostaticky účinné antibiotikum ze skupiny antracyklinů, mitoxantronu nebo prekurzor tohoto antibiotika.
12. Výrobky podle nároku 11, vyznačující se tím, že zmíněným antracyklinem je daunorubicin, doxorubicin (adriamycin) nebo epirubicin, nebo prekurzor některé z těchto látek, s výhodou doxorubicin (adriamycin) nebo jeho prekurzor.