CZ290691B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Řešení se týká farmaceutického prostředku obsahujícího mirtazepin, selektivní inhibitor absorpce serotoninu (SSRI) a farmaceuticky přijatelné pomocné látky. SSRI je zvolen ze skupiny fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, cericlamin, femoxetin, ifoxetin, cyanodothiepin, sertralin, paroxetin a litoxetin. Prostředek, kterého je možno použít pro léčení pacientů s depresí má méně vedlejších účinků než vzniká při léčení pacientů mirtazepinem nebo samotným SSRI.ŕ

Description

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících mitrazepin a selektivní inhibitory serotoninu (SSRI), balení, obsahujícího dávkovači jednotky mitrazepinu a SSRI a použití mitrazepinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení deprese.

Dosavadní stav techniky

Deprese je chronické onemocnění, které postihuje lidi všech věkových skupin. Ačkoliv je k dispozici mnoho účinných prostředků proti depresi, dosavadní způsoby léčby často nejsou vhodné a nemají uspokojivé účinky přibližně u jedné třetiny léčených pacientů. Mezi nejúspěšnější z různých tříd antidepresiv, která jsou v současnosti na trhu, patří selektivní inhibitory absorpce serotoninu (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors). SSRI mají vysoký poměr inhibice 5HT proti inhibici absorpce noradrenalinu. SSRI jsou dostupné od začátku 80. let a první léčivo SSRI na trhu byl zimelidin. Příklady léků ze skupiny SSRI, které jsou v současné době na trhu nebo ve výzkumu jsou například fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, cericlamin, femoxetin, ifoxetin, cyanodothiepin, sertralin, paroxetin a litoxetin. Ačkoliv látky SSRI znamenaly při uvedení na trh průlom kvůli jejich výhodným profilům ve srovnání s klasickými antidepresivními léčivy, mají SSRI mnoho těžko zvládnutelných vedlejších účinků. Tyto často předem vylučují použití látek SSRI pro léčení deprese. Některé výzkumy navíc předpokládají, že v subpopulaci melancholocky depresivních pacientů může být SSRI při podávání ještě horší než jiné antidepresivní látky. Nejčastějšími vedlejšími účinky SSRI jsou bolesti hlavy, nevolnost, Ztráta chuti k jídlu a poruchy sexuálních funkcí, jako je anorgasmie a ztráta libida. Tyto vedlejší účinky sexuální dysfunkce mohou snadno způsobit ztrátu dlouhodobé pohody.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že podávání mirtazepinu, který je jedním z nejnovějších antidepresivních prostředků, popisovaných v US patentu 4 062 848, je schopno zabránit nebo alespoň snížit vedlejší účinky, které se vyskytují při podávání SSRI.

Toto zjištění je ještě více překvapující proto, že mirtazepin a SSRI mají mnoho podobných vlastností. Podobně jako SSRI má mirtazepin nízkou aktivitu pro muskarinové cholinergní receptory, absorpční nosiče noradrenalinu a alfa-1 a adrenergní receptory. Navíc obě skupiny látek zvyšují uvolňování serotoninu. V kontrastu k látkám SSRI neinhibuje mirtazepin neuronální pumpu pro absorpci serotoninu. Nejvýznamnějším nepříznivým účinkem mitrazepinu je ospalost. Další výhodou předkládaného vynálezu je to, že látky SSRI zmenšují vedlejší účinky mirtazepinu, pokud se podávají současně. Předkládaný vynález se tedy týká podávání dvou rozdílných tříd antidepresivních léků, která každá vzájemně zmenšuje vedlejší účinky druhé třídy. Dále bylo zjištěno, že obě léčiva vzájemně zvyšují svou antidepresivní účinnost. V důsledku toho mohou být SSRI při podávání spolu s mirtazepinem použity u většího množství pacientů při zachování nebo zvýšení terapeutického účinku.

Podle jednoho hlediska tedy vynález poskytuje kombinaci zahrnující mirtazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jednu nebo více látek SSRI nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou jednu látku SSRI. Nejvýhodněji obsahuje kombinace mirtazepin spolu s jedním SSRI. Výše uvedené kombinace budou dále označovány jako kombinace podle vynálezu.

Je zřejmé, že sloučeniny kombinace budou podávány současně, buď ve stejném nebo rozdílném farmaceutickém prostředku, nebo postupně. Jestliže se látky podávají postupně, zpoždění při

- 1 CZ 290691 B6 podání druhé (nebo další) aktivní látky by nemělo být tak velké, aby došlo ke ztrátě výhodného účinku kombinace aktivních složek.

Vhodné soli zahrnují kyselé adiční soli, například s kyselinami jako chlorovodíková, fumarová, maleinová, citrónová nebo jantarová, které jsou uváděny pouze pro ilustraci a nemají omezovat rozsah vynálezu.

Bude zřejmé, že mirtazepin, SSRI ajejich soli mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a mohou existovat jako stereoizomer}' včetně diastereomerů a enantiomerů. Předkládaný vynález zahrnuje výše uvedené stereoizomery i každý z jednotlivých (R) a (S) enamtiomerů sloučenin ajejich solí, v podstatě prosté, tj. ve směsi s méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % a nejvýhodněji méně než s 1 % druhého enantiomerů a směsi takových enantiomerů v jakýchkoliv poměrech včetně racemických směsí, obsahujících v podstatě stejná množství dvou enantiomerů.

Předkládaný vynález dále poskytuje kombinace podle vynálezu pro použití při léčení, zvláště při léčení nebo prevenci deprese.

Dále vynález poskytuje použití kombinací podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem a minimem vedlejších účinků. Předkládaný vynález také poskytuje použití mirtazepinu při výrobě farmaceutického prostředku pro podávání současně nebo postupně s jednou nebo více látkami ze skupiny SSRI pro léčení deprese. Bude zřejmé, že SSRI může být použit při výrobě výše uvedeného léčiva pro podávání současně nebo postupně s mirtazepinem.

Vynález dále zahrnuje použití mirtazepinu a SSRI pro výrobu farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem, který’ nezpůsobuje bolest hlavy, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu nebo poruchy sexuálních funkcí.

Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení zvířat, například savců včetně lidí, trpících depresí, který zahrnuje podávání účinného množství kombinace podle vynálezu.

Způsob podle vynálezu je vhodný pro všechny látky ze skupiny SSRI. Například mirtazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být podávány v kombinaci s fluoxetinem, fluoxaminem, citalopramem, cericlaminem, femoxetinem, sertralinem, paroxetinem, ifoxetinem, cyanodothiepinema litoxetinem nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi. Výhodné budou kombinace mirtazepinu s jednou nebo více látkami ze skupiny fluoxetin, fluoxamin, citapram, sertalin a paroxetin. Výhodnější je kombinace mirtazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s fluoxetinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí. Nej výhodnější je kombinace mirtazepinu s fluoxetinem.

Množství podané kombinace mirtazepinu (nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli) a SSRI (nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli) pro dosažení požadovaného účinku se bude samozřejmě lišit na konečném rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Faktory, které je třeba vzít v úvahu, zahrnují cestu podání a povahu farmaceutického prostředku, tělesnou hmotnost, věk a celkový stav pacienta a povahu a vážnost léčeného onemocnění.

Obecně bude vhodná dávka mirtazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro podání člověku v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou v rozmezí od 0,1 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozmezí od 0,3 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

Vhodná dávka SSRI nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při podávání člověku bude obecně v rozmezí od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou v rozmezí od 0,1 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti na den. V případě fluoxetinu bude vhodná dávka v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou v rozmezí 0,1 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

-2CZ 290691 B6

Pokud není uvedeno jinak, všechny hmotnosti aktivních složek jsou počítány pro léčivo jako takové. Požadovaná dávka se s výhodou podává jako dvě, tři, čtyři, pět nebo více subdávek, podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto subdávky mohou být podávány v jednotlivých dávkovačích formách, obsahujících například 5 až 50 mg, s výhodou 10 mg mirtazepinu. SSRI mohou být podávány v jednotlivých dávkovačích formách 10 až 100 mg, s výhodou 10 až 50 mg. Fluoxamin se s výhodou podává v dávkovačích jednotkách 50 až 100 mg, paroxetin v dávkovačích jednotkách 20 mg a sertralin 50 mg. V případě fluoxetinu je typická dávkovači jednotka 20 mg.

Složky v kombinaci, které mohou být označovány jako aktivní složky, mohou být při léčení podávány zvířeti, např. savci včetně člověka obvyklým způsobem.

Pokud je možné podávat aktivní složky kombinace ve formě surových látek, je výhodné podávat je jako farmaceutické prostředky. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují aktivní složky (tj. kombinaci mitrazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jedné nebo více látek ze skupiny SSRI nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí) spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami a popřípadě jinými léčivými látkami. Nosič (nosiče) musí být přijatelné ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí mít škodlivý účinek na příjemce. Pokud se jednotlivé složky kombinaci podávají odděleně, jsou obecně každá přítomna jako farmaceutický prostředek. Vhodnými prostředky jsou prostředky pro orální, nazální. lokální (včetně transdermálního, bukálního a sublingoválního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intradermálního) podávání. Prostředky mohou být připraveny v oboru známými způsoby, například způsoby popisovanými v Gennaro a další, Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Tyto způsoby zahrnují krok smísení aktivní složky s nosnou látkou, která obsahuje jednu nebo více dalších složek. Tyto další složky jsou například běžné v oboru známé složky, jako plnidla, vazné látky, ředicí látky, látky pro usnadnění rozpadávání, kluzné látky, barviva, ochucovací prostředky a smáčedla.

Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou pilulky, tablety nebo kapsle, které vždy obsahují předem určené množství aktivní složky; jako prášky nebo granule; jako roztoky nebo suspenze. Aktivní složky mohou být také přítomny ve formě soust nebo pasty, nebo mohou být obsaženy v lipozomech.

Prostředky pro rektální podávání mohou být ve formě čípku nebo nálevu.

Pro parenterální podávání jsou vhodné prostředky ve formě vodných a nevodných sterilních injekcí. Prostředky mohou být obsaženy v nádobkách obsahujících jednu nebo více dávek, například v uzavřených lahvičkách nebo ampulích, a mohou být skladovány v lyofilizované formě, která před použitím vyžaduje pouze přídavek sterilní kapalné nosné látky, například vody.

Formulace pro nazální podávání zahrnují jemné prášky nebo mlhy, které mohou být vytvářeny pomocí tlakových aerosolů s odměřovanou dávkou, rozprašovačů nebo inhalátorů.

Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob přípravy farmaceutického prostředku, který zahrnuje spojení kombinace mirtazepinu (nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli) a jedné nebo více látek SSRI (nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli) s jedním nebo více farmaceutickými nosiči.

V jednom provedení může být směs mirtazepinu a jedné nebo více látek SSRI přítomna jako farmaceutický prostředek v jednotlivě dávkovači formě, například ve formě tablety, pilulky, kapsle apod. Takové dávkovači formy v oboru známy například jak se popisuje ve standardní referenční práci Gennaro a další, Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufac

-3CZ 290691 B6

I ture); složky mohou být stlačovány do pevných dávkovačích jednotek, jako jsou pilulky a tablety, nebo mohou být zpracovány na kapsle nebo čípky. Pomocí farmaceuticky přijatelných kapalin mohou být také sloučeniny aplikovány jako injekce ve formě roztoku, suspenze a emulze, nebo jako sprej, například nosní sprej.

Pro výrobu dávkovačích jednotek, například tablet, se předpokládá použití běžných přídavných látek, jako jsou plnidla, barviva, polymemí vazné látky apod. Obecně je možno použít jakékoliv farmaceuticky přijatelné přídavné látky, která neinterferuje s funkcí aktivních látek. Vhodné množství aktivních složek obsahuje například tableta, ve které je přítomno 5 až 50 mg mirtaze10 pinu a typicky 5 až 100 mg SSRI. Ve zvláštním příkladu se získává tableta, obsahující 15 mg mirtazepinu a 20 mg fluoxetinu. Množství SSRI vyšší než 100 mg může být nutné v tom případě, když se použije látek SSRI s nízkou vlastní aktivitou.

Vhodné nosiče, se kterými je možno prostředky podávat, zahrnují laktózu, škrob, deriváty celuló15 zy apod., nebo jejich směsi, použité ve vhodných množstvích.

Dnes jsou farmaceutické prostředky pacientů předepisovány běžněji v ..balení pro pacienta“ (patient pack), obsahujícím potřebné dávky pro celý průběh léčení v jediném balení, obvykle v blisterovém balení. Balení pro pacienta mají před tradičními předpisy, kde lékárník rozděluje 20 jednotlivé dávky farmaceutického prostředku ze zásobního balení, tu výhodu, že má pacient vždy přístup k návodu pro balení, které je v balení pro pacienta přítomno, a u tradičních předpisů obvykle chybí. Zjistilo se, že vložení návodu zlepšuje dodržování předpisu lékaře pacientem.

Další provedení zahrnuje balení, obsahující oddělené dávkovači jednotky, z nichž jedna nebo 25 více obsahuje mirtazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jedna nebo více obsahuje

SSRI nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Dávkovači jednotky obsahující mirtazepin (nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl) obsahují vhodná množství aktivní složky, například 5 až 50 g mirtazepinu a například 10 až 30 mg SSRI. Balení obsahuje dostatečné množství tablet, kapslí apod. pro léčení pacienta po předem určenou dobu, například dva týdny, jeden měsíc nebo tři 30 měsíce.

Pacienta je samozřejmě možno léčit oddělenými dávkovacími jednotkami, obsahujícími mirtazepin nebo SSRI. V současnosti předepisovaná balení takové oddělené dávkovači jednotky zahrnují také.

Předkládaný vynález dále zahrnuje balení pro pacienta, obsahující mirtazepin a SSRI a leták (information insert) s návodem k použití aktivních složek ve vzájemné kombinaci.

Mirtazepin je možno připravit metodou podle US 4 062 843, který je zde uváděn jako referenční. 40

Látky SSRI je možno připravit jakýmkoliv v oboru známým způsobem. Například fluoxetin a jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli mohou být připraveny v oboru známými způsoby pro přípravu sloučenin podobné struktury. Typicky mohou být sloučeniny připraveny způsoby podle US patentu č. 4 314 081. Farmaceutické prostředky obsahující fluoxetin se popi45 sují v US patentu č. 4 194 009. Obsah těchto US patentů č. 4 314 081 a 4 194 009 se zde uvádí jako referenční.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.

-4CZ 290691 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Poruchy sexuálních funkcí u krvs způsobené fluoxetinem:

Samci krys byli jednotlivě umístěni v malých klecích. Byli trvale pozorováni. Podáváním fluoxetinu krysám se u nich vyskytovaly v průměru 2,1 ± 0,3 spontánní erekce s ejakulacemi. Testování probíhalo podle práce publikované autory Berendsenem a Broekkampem, European J. Pharmacol 135:279-287, 1987.

Když byl krysám podáván jak fluoxetin, tak i mirtazepin, nastalo silné a staticky významné snížení výskytu erekcí penisu. Dávka 0,1 mg/kg mirtazepinu je dostatečná pro zabránění tomuto abnormálnímu účinku fluoxetinu na sexuální funkce:

Střední hodnoty byly vypočteny pro 11 krys.

Fluoxetin 22 mg/kg subkutánně (sc): 2,1 + 0,3 erekce

Fluoxetin 22 mg/kg sc + mirtazepin 0,1 mg/kg sc: 0,2 ± 0,1 erekce

Fluoxetin 22 mg/kg sc + mirtazepin 0,22 mg/kg sc: 0,4 ± 0,2 erekce

Příklad 2

Snížení účinku potlačení chuti k jídlu, způsobeného fluoxetinem:

Krysy byly na 30 minut umístěny v kleci, kde bylo k dispozici dostatečné množství oblíbeného jídla. Sežraly 14,5 ± 1,8 g (střední hodnota pro 7 krys), potrava sestávala z živých larev potemníků.

Krysy, kterým bylo podáno 30 mg/kg fluoxetinu sc sežraly pouze 3 ± 0,4 g. To znamená snížená snížení o 80 %. Když bylo toto srovnání provedeno při současném podávání 2 mg/kg mirtazepinu sc, snížení bylo pouze 40 %. Je vidět jasný, ale pouze částečný antagonismus mirtazepinu k inhibičnímu účinku fluoxetinu na chuť k jídlu.

Claims (9)

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci mirtazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jedné nebo více látek selektivně inhibujících absorpci serotoninu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující absorpci serotoninu je zvolena ze skupiny zimeldin, fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, cericlamin, femoxetin, ifoxetin, cyanodothiepin, sertralin, paroxetin a litoxetin.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mirtazepin a fluoxetin.

4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3 pro léčení deprese.

5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3 spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.

6. Použití mirtazepinu a jedné nebo více látek selektivně inhibujících absorpci serotoninu pro výrobu farmaceutického prostředku s antidepresivní účinností s minimálními vedlejšími účinky.

7. Použití jedné nebo více látek selektivně inhibujících absorpci serotoninu pro výrobu farmaceutického prostředku pro podávání buď současné nebo postupné spolu s mirtazepinem pro léčení deprese.

8. Použití mirtazepinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro podávání buď současné nebo postupné spolu s jednou nebo více látkami selektivně inhibujícími absorpci serotoninu pro léčení deprese.

9. Balení, vyznačující se tím, že obsahuje oddělené dávkovači jednotky, z nichž jedna nebo více obsahuje mirtazepin a jedna nebo více dalších dávkovačích jednotek obsahuje látku selektivně inhibující absorpci serotoninu, s výhodou fluoxetin.