ES2296893T3 - Uso de mirtazapina para el tratamiento de la depresion severa en un paciente humano y portador del gen de la apolipoproteina e4. - Google Patents
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Abstract
Uso de mirtazapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión severa en un paciente humano que es un portador del gen para apolipoproteína E4. 18
Description
Uso de mirtazapina para el tratamiento de la
depresión severa en un paciente humano y portador del gen de la
apolipoproteína E4.
La presente invención se refiere al uso de
mirtazapina para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión severa en un paciente humano
genotipando el paciente para un gen específico.
Las enfermedades psiquiátricas proporcionan
generalmente un conjunto único de complicaciones para médicos,
pacientes y asistentes. La depresión severa, por ejemplo, es un
problema de salud principal y plantea una carga financiera enorme a
la sociedad debido a la pérdida de autonomía de individuos que
padecen tal depresión. Tales individuos a menudo simplemente son
incapaces de actuar en situaciones de la vida cotidiana, en parte
debido a sentimientos de desesperanza extrema y sensación de
inutilidad. También hay un serio riesgo de suicidio entre tales
individuos. Las diversas formas de depresión se definen y se
diagnostican de manera separada de acuerdo con criterios dados en
manuales de psiquiatría, por ejemplo, en el Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders 4ª edición
(DSM-IV) publicado por la Asociación Americana de
Psiquiatría, Washington, D. C. (1994). Los criterios diagnósticos
para la depresión severa son bien conocidos por los especialistas
en la técnica y comprenden los criterios expuestos, por ejemplo, en
DSM-IV 296.2 y 296.3. La depresión severa, definida
a continuación más detalladamente, también se conoce como trastorno
depresivo severo y se estima que afecta a entre un 5 y un 10% de la
población humana.
Aunque existen tratamientos para diferentes
tipos de depresión, hay una búsqueda continua de nuevos métodos de
tratamiento de la depresión debido a que los métodos existentes
todavía tienen desventajas, tales como los efectos secundarios de
fármacos, la larga duración de los tratamientos y, más
importantemente, la eficacia parcial (o ineficacia) de los
tratamientos. Por ejemplo, hay una gran variación en la respuesta de
pacientes con depresión severa a farmacoterapia antidepresiva.
Alguna de esta variación puede deberse a diferencias genéticas
entre pacientes. A pesar de esto, el resultado es que
aproximadamente un 30% de pacientes con depresión severa que se
tratan con fármacos antidepresivos existentes no mejoran.
Entre los diversos fármacos disponibles para la
terapia de depresión, hay grupos de fármacos con mecanismos de
acción totalmente diferentes. Tales mecanismos incluyen, por
ejemplo, el bloqueo de la recaptación de serotonina; el bloqueo de
la recaptación de noradrenalina; o el bloqueo de receptores
presinápticos en terminales nerviosos noradrenérgicos o
serotoninérgicos. Tales mecanismos de acción diferentes hacen
posible realizar cambios conscientes con respecto a tratamientos
para la depresión basados en diferentes mecanismos bioquímicos. Sin
embargo, no se conoce qué características de un paciente predicen
una mejor respuesta a un tipo particular de fármaco con respecto a
otro, de manera que las elecciones de tratamiento se han complicado
por el hecho de que a menudo se necesita un periodo de tratamiento
significativo para determinar si un fármaco tiene o no un efecto
terapéutico o solamente es más lento en tener su efecto
terapéutico.
En consecuencia, el tratamiento con el/los
fármaco(s) más eficaces a menudo se retrasa mientras que la
enfermedad continúa alterando el funcionamiento diario del
paciente. Incluso un paciente que puede mejorar finalmente después
de semanas o meses de tratamiento con un fármaco podría haber
mejorado mucho más rápido con otro fármaco si alguien lo hubiera
intentado antes. Por tanto, el fallo al tratar la enfermedad de la
manera más eficaz da como resultado una menor calidad de vida del
paciente no solamente en el marco temporal inmediato, sino también
el futuro previsible.
Actualmente, el campo en expansión de los
compuestos farmacogenéticos querría identificar marcadores de ADN
para una respuesta diferencial a medicación, usando por tanto estos
marcadores para individualizar el tratamiento del paciente para
maximizar la respuesta terapéutica y minimizar los efectos
secundarios. Por tanto, un método que permitiría predecir qué
pacientes responderán a agentes terapéuticos y dosificaciones
específicos proporcionaría beneficios físicos y psicológicos.
Específicamente, la eficacia del tratamiento antidepresivo mejoraría
en gran medida si hubiera mejores métodos disponibles para
identificar los pacientes que responderían de la forma más rápida
posible y con el mejor beneficio terapéutico a un tipo particular de
tratamiento.
Una característica que se ha estudiado de forma
extensa con respecto a la Enfermedad de Alzheimer (EA) y
tratamientos posibles de la misma es el gen de la apolipoproteína E
(apoE). El gen de la apoE en el cromosoma 19 tiene tres alelos
comunes (\varepsilon2, \varepsilon3 y \varepsilon4) que
codifican las tres isoformas principales de apoE (E2, E3 y E4). Los
tres alelos se corresponden a seis genotipos, es decir,
\varepsilon2/\varepsilon2, \varepsilon2/\varepsilon3,
\varepsilon2/\varepsilon4, \varepsilon3/\varepsilon3,
\varepsilon3/\varepsilon4 y \varepsilon4/\varepsilon4. En
poblaciones Caucásicas típicas, por ejemplo, \varepsilon3 es el
alelo más común, apareciendo en más de un 75% de los cromosomas. La
frecuencia media de \varepsilon2 es un 8% y la frecuencia media
de \varepsilon4 es un 15%. Véase, por ejemplo,
Farrer, L. A. et al., JAMA 278: 1349-1356,
1997.
La apoE funciona como un ligando en el proceso
de la internalización medida por receptor de lipoproteínas ricas en
lípidos, y probablemente también está implicada en el transporte
lipídico inverso. Véase, por ejemplo, Mahley, R. W. et
al., Biochem. Biophys. Acta. 737: 197-222
(1983). En el sistema nervioso central, la apoE juega un papel
central en la movilización y la redistribución del colesterol y
fosfolípido durante el remodelado de la membrana asociado a
plasticidad sináptica. Véase, por ejemplo, Poirier, J. et
al., Mol. Brain. Res., 9: 191-195 (1991);
Poirier, J. et al., Mol. Brain. Res., 11:
97-106 (1991); Poirier, J. et al.,
Neuroscience, 55: 81-90 (1993).
En vista de los estudios con la enfermedad de
Alzheimer, se ha observado que el alelo \varepsilon4 de apoE es
un factor de riesgo genético establecido para la enfermedad de
Alzheimer. Véase, por ejemplo, Hirono, N. et al., J.
Neuropsych. Clin. Neurosci. 11: 66-70 (1999). Por el
contrario, la técnica no proporciona evidencia de que el alelo
\varepsilon4 de apoE es un factor de riesgo para la depresión
severa. Véase, por ejemplo, Mauricio, M. et al., Am.
J. Geriatr. Psychiatr. 8: 196-200 (2000); Forsell,
Y. et al., Biol. Psychiatry 42: 898-903
(1997); Heidrich, A. et al., Biol. Psychiatry 41:
912-914 (1997); Papassotiropoulos, A. et al.,
Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 10: 258-261 (1999);
y Schmand, B. et al., Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol.
33: 21-26 (1998).
Con respecto a la enfermedad de Alzheimer,
aunque no es determinante para la enfermedad, se ha observado que
pacientes humanos que llevan al menos un alelo \varepsilon4 de
apoE tienen una posibilidad mucho mayor de desarrollar la
enfermedad. Véase, por ejemplo, Levy, M. et al., Biol.
Psychiatry 45: 422-425 (1999). Además, el alelo
\varepsilon4 de apoE se ha asociado a déficits cognitivos en
ancianos no dementes en varios estudios. Véase, por ejemplo,
O'Hara, R. et al., J. Am. Geriatr. Soc. 46:
1493-1498 (1998). Hay varias razones por las que
pacientes ancianos no dementes que padecen un deterioro cognitivo
leve asociado a llevar el alelo \varepsilon4 de apoE pueden haber
tenido una mala respuesta a determinados tratamientos con medicación
antidepresiva. En primer lugar, los sujetos deprimidos no dementes
que llevan el alelo \varepsilon4 de apoE pueden tener una leve
disfunción cerebral convirtiéndolos en sujetos que no responden a
los cambios neuroquímicos terapéuticos inducidos por los agentes
antidepresivos. En segundo lugar, se piensa actualmente que la
recuperación de la depresión depende en parte de una
reestructuración de la cognición y el comportamiento que mantiene el
ánimo deprimido. El deterioro cognitivo leve en portadores del
alelo \varepsilon4 de apoE puede haber hecho que sea difícil para
estos individuos realizar los cambios cognitivos necesarios para la
recuperación de la depresión. Finalmente, determinados tipos de
fármacos antidepresivos, por ejemplo, paroxetina, pueden
afectar de forma negativa a la cognición, y los sujetos con el
alelo \varepsilon4 de apoE pueden ser más vulnerables a tales
efectos que los sujetos sin el alelo.
Por tanto, se hubiera esperado que los
portadores del alelo \varepsilon4 de apoE fueran malos candidatos
para el tratamiento de la depresión severa.
Sin embargo, de forma sorprendente, los
inventores han observado como un resultado de ensayos clínicos
descritos en este documento, que la respuesta terapéutica de un
paciente humano con depresión severa puede mejorarse genotipando el
paciente para el gen de apoE4 y adaptando el tratamiento posterior
del paciente dependiendo de la presencia o ausencia de este gen en
el paciente. Por tanto, la invención prevé el uso de mirtazapina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
depresión severa en un paciente humano que es un portador del gen de
apoE4.
El tratamiento posterior al que se ha hecho
referencia anteriormente comprende administrar a las personas que
son portadoras del gen de la apoE4 un fármaco antidepresivo
potenciador de la transmisión noradrenérgica en una cantidad eficaz
para tratar la depresión severa. Hay muchos agentes antidepresivos
conocidos que potencian la transmisión noradrenérgica, tales como
imipramina, desipramina, venlafaxina y amitriptilina. Un fármaco de
acción dual particularmente eficaz es mirtazapina. Como se describe
en este documento, la expresión "fármacos que potencian la
transmisión noradrenérgica" incluyen fármacos que potencian la
transmisión noradrenérgica de manera indirecta, es decir,
potenciando la liberación de noradrenalina de los terminales
sinápticos de células nerviosas que contienen noradrenalina, por
ejemplo, potenciando la frecuencia de disparo de estas células
nerviosas. La mirtazapina es un potenciador indirecto de la
transmisión noradrenérgica de este tipo por el bloqueo de la
influencia inhibidora presináptica de las células nerviosas que
contienen noradrenalina.
Cuando se selecciona el fármaco antidepresivo
potenciador de la transmisión noradrenérgica mirtazapina para el
tratamiento, hay claras mejoras en la respuesta terapéutica entre
pacientes con al menos un alelo \varepsilon4 de apoE al contrario
de los que no tienen alelo \varepsilon4 de apoE. Específicamente,
se ha observado que la mirtazapina es particularmente eficaz como
un antidepresivo para portadores de \varepsilon4 de apoE. Esta
diferencia de rasgo bioquímico en pacientes deprimidos se puede usar
para predecir una respuesta terapéutica más rápida y más eficaz a
un fármaco antidepresivo potenciador de la transmisión
noradrenérgica. En otras palabras, el presente uso inventivo se
puede usar para pacientes deprimidos que es más probable que
muestren una respuesta muy buena a un fármaco antidepresivo
potenciador de la transmisión noradrenérgica tal como mirtazapina.
La observación de una respuesta diferencial de portadores de
\varepsilon4 de apoE a fármacos antidepresivos potenciadores de
la transmisión noradrenérgica se refiere en parte a dos de los
mecanismos básicos, discutidos anteriormente, mediante los que se
puede tratar la depresión severa: potenciando la transmisión
serotoninérgica o potenciando la transmisión noradrenérgica. Por
supuesto, el tratamiento también se puede basar en los dos
mecanismos, pero algunos estudios han mostrado que el tratamiento
basado exclusivamente en potenciar la transmisión serotoninérgica
puede producir un resultado menos favorable.
La mirtazapina es un fármaco antidepresivo
conocido como un NaSSA (un Antidepresivo Serotoninérgico y
Noradrenérgico Específico). La mirtazapina se ha comercializado
para el tratamiento de depresión severa por Organon Inc. con la
marca comercial REMERON®. La mirtazapina se describe en la Patente
de EE.UU. Nº 4.062.848, cuya descripción se incorpora en este
documento como referencia. La mirtazapina pertenece al grupo de
compuestos piperazino-azepina y se denomina
1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metilpiracino[2,1-a]pirido[2,3-c]benzacepina.
La mirtazapina aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y
serotoninérgica bloqueando los autorreceptores
\alpha_{2}-adrenérgicos y los heterorreceptores
\alpha_{2}-adrenérgicos centrales y bloqueando
selectivamente los receptores 5-HT_{2} y
5-HT_{3}. Véase, por ejemplo, de Boer, T.,
J. Clin. Psychiatry 57 supl 4: 19-25 (1996).
Por tanto, el genotipado descrito también se
refiere a métodos para mejorar la respuesta terapéutica de un
paciente humano con depresión severa administrando mirtazapina en
una cantidad eficaz para tratar depresión severa, a un paciente
humano que lleva el gen para la apolipoproteína E4. El genotipado
también se refiere a métodos para mejorar la respuesta terapéutica
de pacientes humanos con depresión severa determinando el genotipo
de apolipoproteína E de un paciente humano y administrando después
mirtazapina en una cantidad eficaz para tratar la depresión severa
a aquellos pacientes humanos que se observa que llevan el gen para
la apolipoproteína E4.
Para los propósitos de la presente invención se
definen las siguientes expresiones:
"Enfermedad de Alzheimer (EA)" significa
una patología caracterizada por una pérdida temprana y extensa de
neuronas de la corteza entorrinal y por placas neuríticas y ovillos
neurofibrilares. Los pacientes de EA se pueden identificar por
efectos progresivos y degenerativos del cerebro que no se pueden
atribuir a causas diferentes de la EA.
"Determinar el genotipo de la apolipoproteína
(apoE)" significa explorar los pacientes para determinar el tipo
y el número de alelos de apoE presentes en el paciente. Tal
exploración se puede realizar por el secuenciado de ácido nucleico
del ADN. Por ejemplo, la exploración se puede realizar por métodos
de isotipado por restricción, que incluyen las etapas generales de
la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa, digestión
por restricción y electroforesis en gel. La exploración también se
puede realizar por otros tipos de secuenciado de ácido nucleico,
por ejemplo, por hibridación u oligotipado. Alternativamente,
la exploración puede implicar el examen de qué isoformas de
apolipoproteína están presentes en el plasma del paciente o el
"fenotipado".
"Gen de la apolipoproteína E (gen de la
apoE)" significa el gen que codifica las tres isoformas
principales (apoE2, apoE3 y apoE4) de la apolipoproteína E. El gen
de la apoE en el cromosoma 19 tiene tres alelos comunes
(\varepsilon2, \varepsilon3, y \varepsilon4) que se
corresponden a las tres isoformas apoE2, apoE3 y apoE4.
"Gen de la apolipoproteína E4 (gen de la
apoE4)" significa el gen que codifica la apoE4 por uno de los
tres genotipos: \varepsilon2/\varepsilon4,
\varepsilon3/\varepsilon4 y \varepsilon4/\varepsilon4. Esta
expresión se usa de forma intercambiable en este documento con la
expresión "alelo \varepsilon4 de apoE", es decir, el
alelo específico que codifica la apoE4. Las secuencias de ADN y de
aminoácidos del gen de la apoE4 y de la propia apoE4 se conocen y
están disponibles, por ejemplo, en el Nº de Depósito de
GenBank M10065.
"Respuesta terapéutica mejorada" o
"mejorar la respuesta terapéutica" significa una aparición más
rápida de la acción antidepresiva de un tratamiento con un fármaco
particular, y un mejor resultado del tratamiento, por
ejemplo, en términos de disminuir o eliminar los síntomas de la
depresión.
"Depresión severa" o "trastorno depresivo
severo" se define por la aparición de al menos un episodio
depresivo severo. Tal episodio implica un ánimo deprimido o
disfórico marcado y relativamente persistente (casi cada día
durante al menos 2 semanas) que interfiere habitualmente con el
funcionamiento diario, e incluye al menos cinco de los siguientes
nueve síntomas: animo deprimido, pérdida de interés en actividades
habituales, cambio significativo de peso y/o apetito, insomnio o
hipersomnia, inquietud o retraso psicomotor, fatiga aumentada,
sentimientos de culpa o inutilidad, pensamiento ralentizado o
concentración alterada, un intento de suicidio o ideas de
suicidio.
Un "fármaco antidepresivo que potencia la
transmisión noradrenérgica" se define por criterios aceptados
generalmente en la técnica. Estos criterios se proporcionan
típicamente al usuario por el proveedor del fármaco mediante el
prospecto. Un "fármaco antidepresivo potenciador de la transmisión
noradrenérgica" puede tener efecto de potenciar la transmisión
inhibiendo la recaptación sinaptosómica de noradrenalina en la
célula nerviosa o puede potenciar la transmisión mediante el
bloqueo de la degradación metabólica de noradrenalina o puede
potenciar el flujo del impulso nervioso de la célula nerviosa
liberadora de noradrenalina, por ejemplo, retirando una influencia
inhibidora de las células nerviosas noradrenérgicas.
En este documento se prevé que la respuesta
terapéutica de un paciente humano con depresión severa mejora
administrando el fármaco antidepresivo potenciador de la transmisión
noradrenérgica mirtazapina en una cantidad eficaz para tratar
depresión severa a pacientes humanos que llevan el gen de la apoE4.
En otra realización de la invención, la respuesta terapéutica de un
paciente humano con depresión severa mejora determinando el
genotipo de la apolipoproteína E de un paciente humano y
administrando después el fármaco antidepresivo potenciador de la
transmisión noradrenérgica mirtazapina en una cantidad eficaz para
tratar la depresión severa a los pacientes que se ha observado que
llevan el gen de la apolipoproteína E4. Como se ha descrito
anteriormente, la determinación del genotipo de la apoE se realiza
generalmente mediante genotipado, por ejemplo, analizando
partículas de apolipoproteína presentes en el plasma del paciente o
mediante secuenciado de ácido nucleico del ADN, por ejemplo,
un enfoque de reacción en cadena de la polimerasa, tal como
isotipado de restricción. La apoE4 y las secuencias genéticas de
los diversos genotipos del gen apoE, incluyendo los de apoE4, se
analizan, por ejemplo, en Mahley, R. W. et al.,
Biochem. Biophys. Acta. 737: 197-222 (1983) y en
Hixson et al., J. Lipid Res. 31: 545-548
(1990).
Cuando se usa mirtazapina en el presente uso
reivindicado, la cantidad de mirtazapina eficaz para tratar
depresión severa, por supuesto, varía y finalmente se realiza a
juicio del facultativo médico. Los factores que se tienen que
considerar incluyen la vía de la administración y la naturaleza de
la formulación, el peso corporal, la edad y el estado general de
salud y la gravedad de la depresión. A menos que se especifique de
otro modo, todos los pesos de ingredientes activos a los que se
hace referencia en este documento se calculan en términos del
fármaco activo per se. En general, una dosis adecuada de
mirtazapina para la administración a un ser humano estará en el
intervalo de 5 a 100 mg por día. En una realización, el intervalo de
dosificación adecuado para la administración de mirtazapina a un
ser humano puede ser de 15 a 45 mg por día. La dosis deseada puede
presentarse como dos, tres, cuatro, cinco o más
sub-dosis administradas a intervalos apropiados a lo
largo del día. Estas sub-dosis se pueden
administrar en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que
contienen 7,5 mg, 15 mg o 30 mg o cualquier dosificación unitaria
útil para permitir la dosificación múltiple en un único día.
A menos que se indique de otro modo, todos los
números que expresan cantidades, condiciones de reacción etcétera
usados en este documento se deben entender como modificados en todos
los casos por el termino "aproximadamente". En consecuencia, a
menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos
expuestos en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones
adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las
propiedades deseadas que se pretenden obtener por la presente
invención. Finalmente, y no como un intento de limitar la solicitud
de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones,
cada parámetro numérico se debe considerar al menos en vista del
número de dígitos significativos descritos y aplicando técnicas de
redondeo normales.
A pesar de que los intervalos numéricos y
parámetros expuestos en el amplio alcance de la invención son
aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos
específicos se describen tan precisamente como es posible. Sin
embargo, cualquier valor numérico contiene de forma inherente
determinados errores necesariamente resultantes de la desviación
típica observados en sus respectivas mediciones de ensayo.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención comprenden mirtazapina junto con al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos otro
agente terapéutico. "Aceptable" significa compatible con los
demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el
receptor de la misma. "Compatible" se puede definir como
"capaz de formar un sistema químicamente o bioquímicamente
estable". Las formulaciones también pueden incluir, por ejemplo,
excipientes, cargas, aglutinantes, diluyentes, disgregantes,
lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes y agentes
humectantes. Las formulaciones incluyen las adecuadas para
administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo
transdérmica, bucal, mucosal, sublingual), vaginal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método bien
conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, usando métodos como
los descritos en Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical
Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, véase
especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and their
Manufacture).
Las formas de administración de mirtazapina
también pueden variar ampliamente. Las formulaciones adecuadas para
administración oral se pueden presentar como unidades separadas
tales como píldoras, comprimidos o capsulas, conteniendo cada uno
una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como un polvo o
gránulos; como una solución o suspensión. El ingrediente activo
también puede estar presente como un bolo o una pasta o puede estar
contenido en liposomas. Las formulaciones para administración rectal
se pueden presentar como un supositorio o enema. Para la
administración parenteral, las formulaciones adecuadas incluyen
inyección estéril acuosa y no acuosa. Las formulaciones se pueden
presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiple, por
ejemplo, viales y ampollas selladas, y se pueden almacenar en una
condición secada por congelación (liofilizada) que requiere
solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo,
agua, antes del uso. Las formulaciones adecuadas para la
administración por inhalación nasal incluyen polvos finos o neblina
que se puede generar mediante aerosoles presurizados, nebulizadores
o insufladores de dosis graduada.
La mirtazapina se puede preparar usando los
métodos descritos en la Patente de EE.UU. Nº 4.062.848, cuya
descripción se ha incorporado anteriormente como referencia. Una
formulación farmacéutica adecuada para usar en la presente
invención es los comprimidos de mirtazapina de la marca REMERON®.
REMERON® se suministra para la administración oral como comprimidos
ranurados con recubrimiento de película que contienen 15 ó 30 mg de
mirtazapina y comprimidos no ranurados con recubrimiento de
película que contienen 45 mg de mirtazapina. Cada comprimido también
contiene almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, estearato de
magnesio, dióxido de silicona coloidal, lactosa y otros
ingredientes inactivos. La formulación de comprimidos que contienen
mirtazapina adecuados, por tanto, se conoce bien por los
especialistas en la técnica.
En otra realización, la mirtazapina se puede
formular en la forma de una forma de dosificación farmacéutica
sólida adaptada para la administración oral, por ejemplo,
como se enseña en la Patente de EE.UU. Nº 5.178.878. Como se
explica en ese documento, una forma de dosificación de ese tipo
incluye una mezcla que incorpora al menos un agente disgregante
efervescente activado por agua y/o saliva y también micropartículas
que contienen, inter alia, el ingrediente farmacéutico, en
este caso, mirtazapina. Esta mezcla se puede usar en la forma de un
comprimido que se desintegra sustancialmente y completamente después
de la exposición a agua y/o saliva, de forma que cuando el
comprimido se ingiere por vía oral, el agente disgregante
efervescente ayuda a la disolución rápida del comprimido y permite
la liberación de las micropartículas, y la deglución de las
micropartículas, antes incluso de que el ingrediente farmacéutico se
libere de las mismas.
La invención se ilustra adicionalmente por el
siguiente ejemplo, pero no se pretende limitar por el mismo:
Ejemplo
Se realizó una comparación multicéntrica
aleatorizada de doble ciego de 8 semanas entre paroxetina y
mirtazapina para 256 pacientes no dementes, cognitivamente intactos
de 65 años de edad y más con depresión severa. Todos los pacientes
se genotiparon en el locus de apoE como se describe a
continuación.
El antidepresivo paroxetina es un inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) que aumenta la
disponibilidad de serotonina en las sinapsis entre neuronas que
surgen en los núcleos rafe del tronco cerebral y sus neuronas
dianas en una diversidad de regiones del cerebro. Esto da como
resultado la unión de serotonina con una diversidad de receptores
postsinápticos. Se ha demostrado que la paroxetina es eficaz en el
tratamiento de depresión severa incluyendo depresión en pacientes
geriátricos (Mulsant, B. H. et al., J. Clin. Psychiatry 60:
16-20, 1999; Walters, G. et al., J. Clin.
Psychiatry 60: 21-25, 1999).
La mirtazapina, también un antidepresivo, induce
la liberación de norepinefrina así como serotonina en el cerebro
(de Boer, T., Int. Clin. Psychopharmacol. 10 Supl. 4:
19-23, 1995). La mirtazapina también bloquea los
receptores postsinápticos 5-HT_{2} y
5-HT_{3} en sinopsis serotoninérgicas, dejando los
receptores 5-HT_{1} libres para interaccionar
directamente con serotonina liberada en la sinapsis. Como se ha
analizado anteriormente, se ha demostrado que la mirtazapina es
eficaz en el tratamiento de depresión severa.
Después de un periodo inicial de evaluación, los
pacientes de mirtazapina comenzaron con una dosis de 15 mg por día.
Después de dos semanas de tratamiento (Día 14), las dosificaciones
de los pacientes se aumentaron hasta 30 mg por día. Después de
cuatro semanas de tratamiento (Día 28), los sujetos que no
alcanzaron "Bastante Mejorado" o "Muy Mejorado" en la
Escala de Impresión Global Clínica (CGI) (véase a continuación) se
aumentaron hasta 45 mg por día suponiendo que fueran capaces de
tolerar la dosis previa. Los sujetos que alcanzaron "Bastante
Mejorado" o "Muy Mejorado" en la Escala CGI I continuaron
con la misma dosis que habían recibido durante la semana previa.
Después de seis semanas de tratamiento (Día 42), la dosis de los
sujetos que no alcanzaron "Bastante Mejorado" o "Muy
Mejorado" en la Escala CGI (véase a continuación) se aumentaron
hasta 45 mg por día suponiendo que fueron capaces de tolerar la
dosis previa.
Para la paroxetina, el sistema de dosificación
fue el mismo excepto porque la dosificación inicial fue de 20 mg por
día, se aumentó hasta 30 mg por día y hasta un máximo de 40 mg por
día.
Los diversos métodos de evaluación del estado
deprimido de los pacientes incluyeron:
- Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton
(HDRS; versiones de 17 y 21 puntos de un interrogatorio
estructurado) (Hamilton, M., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 23:
56-62, 1960; Hamilton, M., Br. J. Soc. Clin. Psycol.
6: 278-296, 1967). El parámetro de eficacia
primario es el número de respondedores del 50% en la
HDRS-17, definidos como sujetos que tuvieron una
disminución en una evaluación post-nivel basal de al
menos un 50% en comparación con el nivel basal.
HDRS-17 significa que se completaron los primeros 17
puntos del interrogatorio de la HDRS-21, por tanto,
un respondedor del 50% de la HDRS-21 sería un sujeto
que ha completado todos los 21 puntos del interrogatorio y tuvo una
disminución en una evaluación post-nivel basal de al
menos un 50% en comparación al nivel basal. En otras palabras, una
menor puntuación en la escala HDRS significa menos depresión. Por el
contrario, los remitentes HDRS, que son los pacientes que muestran
la menor depresión, se definen como sujetos que tienen una
puntuación en HDRS-17 de menos de 7 en una visita
post-nivel basal.
- Escala de Depresión Geriátrica (GDS)
(Yesavage, J. A. et al., J. Psychiatr. Res. 17:
37-49, 1983), una escala de
auto-evaluación desarrollada específicamente para
evaluar la depresión en los ancianos. En la GDS, una puntuación
menor significa menos depresión. Los respondedores del 50% en la GDS
se definen como sujetos con una disminución en una evaluación
post-nivel basal de al menos un 50% en comparación
con el nivel basal.
- Escala de Impresión Global Clínica (CGI) (Guy,
W., ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, DHEW
Publication Nº (ADM) 76-338, rev. 1976). La escala
CGI es una evaluación de 7 puntos global para la gravedad de la
enfermedad teniendo en cuenta la semana precedente (gravedad CGI) y
una evaluación de 7 puntos global del estado clínico del sujeto
desde el nivel basal (Cambio CGI). Un respondedor se define como
"Bastante Mejorado" o "Muy Mejorado" cuando tiene una
puntuación CGI de al menos 2 de acuerdo con el Cambio CGI. Por
tanto, una puntuación de gravedad CGI mayor se corresponde a una
depresión más grave mientras que una puntuación de Cambio CGI mayor
se corresponde a una depresión menor o una mejora en la mitigación
de los síntomas de la depresión.
- Mini-Examen del Estado Mental
(MMSE) (Folstein, M. F. et al., J. Psychiatr. Res. 12:
189-198, 1975). Este ensayo representa un método
breve estandarizado para evaluar el estado mental cognitivo. El
ensayo evalúa la orientación, la atención, la memoria inmediata y a
corto plazo, el lenguaje y la capacidad de seguir órdenes verbales
y escritas. Cuanto menor sea la puntuación, menor es el estado
mental cognitivo.
Para explorar los pacientes para el gen se
extrajo ADN genómico de sangre entera tratada con EDTA usando el
kit de extracción de ADN Puregen (disponible en Gentra Systems). Se
determinaron los genotipos de apoE usando isotipado de restricción
(genotipado de isoforma con enzimas de restricción) de acuerdo con
el protocolo de Hixson y Vernier (J. Lipid. Res. 31:
545-548, 1990) como se expone en Murphy, G. E. et
al., Am. J. Psychiatr. 154: 603-608, 1997. Se
determinaron los genotipos mediante dos observadores ciegos al
diagnóstico clínico o neuropatológico.
Todos los análisis estadísticos se realizaron
usando el paquete de software SAS (disponible en el Instituto SAS).
Para las mediciones clínicas de la depresión
(HDRS-21, HDRS-17, GDS y CGI), se
realizaron análisis de covarianza con valores de nivel basal como
la covariable y el genotipo de apoE (portador de alelo
\varepsilon4 frente a no portador) y la medicación (mirtazapina,
paroxetina) como los predictores. Para los análisis de remitente y
respondedor de mediciones clínicas de la depresión se usaron los
valores estadísticos
Cochran-Mantel-Haenszel. Para la
comparación de grupos de medicación y de genotipo en mediciones
demográficas de nivel basal se usaron análisis de varianza de dos
vías.
De los 246 pacientes del ensayo, 122 se trataron
con paroxetina y 124 se trataron con mirtazapina. Entre los
pacientes tratados con mirtazapina, 31 (25,0%) llevaban un alelo
\varepsilon4, mientras que entre los sujetos tratados con
paroxetina, 30 (24,6%) eran portadores de \varepsilon4. Las edades
medias de portadores de \varepsilon4 y no portadores de
\varepsilon4 no eran significativamente diferentes entre sujetos
tratados con paroxetina y mirtazapina. No había diferencias
significativas en el número de varones y mujeres que llevaban los
alelos \varepsilon4 en los grupos de tratamiento con paroxetina o
mirtazapina. No había diferencias en la dosificación diaria final
conseguida, conformidad de dosificación, o concentraciones de
fármaco en plasma entre portadores de \varepsilon4 y no
portadores de \varepsilon4 para mirtazapina o paroxetina. No había
diferencias significativas entre portadores y no portadores de
\varepsilon4 en el número de pacientes que interrumpieron el
tratamiento debido a efectos adversos para mirtazapina o
paroxetina.
Las puntaciones de nivel basal para
HDRS-21, HDRS-17, GDS y CGI no
difieren entre grupos de tratamiento. Asimismo, las puntuaciones de
nivel basal para portadores de \varepsilon4 y no portadores de
\varepsilon4 en los grupos tratados con paroxetina y mirtazapina
no fueron significativamente diferentes.
El día 7 de tratamiento hubo una mejora
significativamente mayor en las puntuaciones de la
HDRS-17 entre pacientes tratados con mirtazapina
que entre los pacientes tratados paroxetina. Entre ambos grupos de
tratamiento no había diferencia significativa en puntuaciones
medias de las HDRS-17 y HDRS-21
entre portadores de \varepsilon4 y no portadores de
\varepsilon4. Además, el día 7 no hubo diferencias significativas
en el número de respondedores del 50% en la
HDRS-17, respondedores del 50% en la
HDRS-21, remitentes en la HDRS-17 o
respondedores del 50% en la GDS.
Se observó una mejora significativamente mayor
entre pacientes tratados con mirtazapina que entre pacientes
tratados con paroxetina el día 14 del tratamiento para puntuaciones
de HDRS-17, HDRS-21 y CGI. Además,
el día 14 hubo una interacción significativa entre el grupo de
tratamiento y los efectos del genotipo de apoE en puntuaciones de
HDRS-17 (p = 0,036), HDRS-21 (p =
0,033) y CGI (p = 0,029), llevando los sujetos de mirtazapina un
alelo \varepsilon4 que muestra puntuaciones significativamente
menores, indicando una mayor mejora del animo que los que no tienen
un alelo \varepsilon4. Por el contrario, entre los pacientes
tratados con paroxetina, los que tienen un alelo \varepsilon4
mostraron puntaciones mayores en las HDRS-17,
HDRS-21 y CGI que los que no tenían un alelo
\varepsilon4.
También el día 14 de tratamiento, las
puntuaciones de GDS fueron significativamente menores entre
portadores de \varepsilon4 que entre los no portadores de
\varepsilon4 en los dos grupos de tratamiento (p = 0,025). Sin
embargo, esta diferencia se debía en primer lugar a una disminución
grande en las puntuaciones de GDS entre pacientes tratados con
mirtazapina con un alelo \varepsilon4 (p = 0,021), mientras que no
había diferencia significativa en las puntuaciones de GDS entre
sujetos tratados con mirtazapina sin el alelo \varepsilon4 y
sujetos tratados con paroxetina con y sin el alelo \varepsilon4 el
día 14.
Además, el día 14 había significativamente más
respondedores del 50% en la HDRS-17 entre los
pacientes tratados con mirtazapina con un alelo \varepsilon4 que
entre los que no tenían un alelo \varepsilon4 (p = 0,049). Por el
contrario, el día 14 ninguno de los pacientes tratados con
paroxetina con un alelo \varepsilon4 mostró una disminución del
50% en la puntuación de la HDRS-17 con respecto al
nivel basal; todos los pacientes tratados con paroxetina que
cumplían este criterio estaban entre los que no tenían un alelo
\varepsilon4. De forma similar, había significativamente más
remitentes en la HDRS-17 entre los portadores de
\varepsilon4 en el grupo tratado con mirtazapina (28%) que entre
los que no tenían un alelo \varepsilon4 (7,1%) (p = 0,005). Entre
los pacientes tratados con paroxetina, ninguno de los que tenían un
alelo \varepsilon4 cumplió este criterio de mejora. Los pacientes
tratados con mirtazapina que llevaban un alelo \varepsilon4
mostraron una tendencia hacia un número mayor de respondedores del
50% en la HDRS-21 (48%) de lo que mostraron los que
no tenían un alelo \varepsilon4 (29,4%) (p = 0,085). Sin embargo,
entre los sujetos tratados con paroxetina, ninguno de los que
llevaban un alelo \varepsilon4 cumplía este criterio el día 14,
mientras que entre los que no tenían un alelo \varepsilon4, el
23,3% eran respondedores del 50% en la HDRS-21 (p =
0,01). Los pacientes tratados con mirtazapina con un alelo
\varepsilon4 tenían significativamente más probabilidad de mostrar
una disminución del 50% en la GDS el día 14 que los que no tenían
un alelo \varepsilon4 (p = 0,046), mientras que entre los
pacientes tratados con paroxetina no había diferencia en el número
de respondedores entre los grupos del genotipo de la apoE.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó un efecto similar el día 28 cuando
significativamente más pacientes tratados con mirtazapina con un
alelo \varepsilon4 mostraron una disminución del 50% en la
puntuación de la GDS de lo que mostraron no portadores (p <
0,005), pero entre los pacientes tratados con paroxetina no hubo
efecto del genotipo de la apoE.
\vskip1.000000\baselineskip
También se examinó el efecto del genotipo de la
apoE en mediciones de cognición entre pacientes tratados con
mirtazapina y paroxetina. En la semana 8, un análisis de covarianza
mostró que la puntuación del MMSE media era significativamente
menor en pacientes tratados con paroxetina que llevaban un alelo
\varepsilon4 que entre no portadores (p = 0,018). Para los
pacientes tratados con mirtazapina, el genotipo de la apoE no tuvo
efecto sobre el MMSE medio en la semana 8.
\vskip1.000000\baselineskip
La comparación de grupos de tratamiento con
respecto a la etnia mostró que no había diferencias en el número de
pacientes no Caucásicos con o sin el alelo \varepsilon4 para
sujetos tratados con mirtazapina. Para pacientes tratados con
paroxetina, había significativamente más no Caucásicos entre los
sujetos con un alelo \varepsilon4 (p = 0,016). Debido a que los
efectos del alelo \varepsilon4 de la apoE pueden depender del
fondo genético (Farrer, L. A. et al., JAMA 278:
1349-1356, 1997), se volvieron a analizar los datos
solamente con sujetos Caucásicos. No había suficientes sujetos no
Caucásicos en la cohorte de estudio (20 de 246) para analizar los
datos de estos sujetos de forma separada para el genotipo por
interacciones de tratamiento.
Entre los sujetos Caucásicos no había
diferencias en la dosificación diaria final conseguida, la
conformidad de dosificación o las concentraciones de fármaco en
plasma entre portadores de \varepsilon4 y no portadores de
\varepsilon4 para mirtazapina o paroxetina. No había diferencias
significativas entre portadores y no portadores de \varepsilon4
en el número de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a
efectos adversos para mirtazapina o paroxetina. La edad media y las
frecuencias de varones y mujeres no diferían entre portadores y no
portadores de \varepsilon4 para pacientes Caucásicos tratados con
mirtazapina o paroxetina.
Se observó la misma interacción entre el
genotipo de la apoE y la medicación en la evolución del tratamiento
entre pacientes Caucásicos y en toda la cohorte. A nivel basal no
hubo diferencias entre los portadores y los no portadores de
\varepsilon4 para ninguna de las mediciones del ánimo en el nivel
basal. El día 14, las puntuaciones medias para las
HDRS-17 y las HDRS-21 eran
significativamente menores para mirtazapina que para paroxetina (p
= 0,006). Hubo una interacción significativa entre el genotipo de la
apoE y la medicación para la puntuación en la
HDRS-17 (p = 0,036) y la puntuación en la
HDRS-21 (p = 0,033). Los sujetos con mirtazapina
con un alelo \varepsilon4 mostraron una mejora mayor que los que
no tenían un alelo \varepsilon4, mientras que entre los pacientes
tratados con paroxetina, las puntuaciones en la HDRS para los
portadores de \varepsilon4 mostraron menos mejora que los no
portadores. Las puntuaciones en la GDS el día 14 fueron
significativamente menores para portadores de \varepsilon4 que
para no portadores tratados con mirtazapina (p = 0,025), pero el
genotipo de la apoE no tuvo efecto sobre las puntuaciones GDS entre
sujetos tratados con paroxetina. Para la CGI, las puntuaciones en
el día 14 fueron significativamente mejores para sujetos tratados
con mirtazapina que para sujetos tratados con paroxetina (p =
0,037). Entre pacientes Caucásicos tratados con mirtazapina, las
puntuaciones CGI fueron significativamente mayores para portadores
de \varepsilon4 que para no portadores (p = 0,028), pero para
pacientes tratados con paroxetina no hubo diferencias entre
portadores y no portadores de \varepsilon4.
También se observaron interacciones
significativas entre la medicación y el genotipo de la apoE el día
14 en sujetos Caucásicos con respecto a los criterios de respuesta
al tratamiento incluyendo una disminución del 50% en la
HDRS-17 (p = 0,036) y en la HDRS-21
(p = 0,007), remisión en HDRS-17 (p = 0,023) y
disminución del 50% en la GDS (0,042). Para cada medición, el
porcentaje de portadores de \varepsilon4 que respondían al
tratamiento con medicación fue mayor para mirtazapina que para
paroxetina. De forma similar, el día 28, para mirtazapina hubo
significativamente más pacientes que mostraron una disminución del
50% en la puntuación en la GDS (41,7%) entre portadores de
\varepsilon4 que entre no portadores (16,9%) (p = 0,012), mientras
que entre sujetos tratados con paroxetina no hubo efecto
significativo del genotipo \varepsilon4 en el número de pacientes
que mostraron una disminución del 50% en la GDS. En mediciones de
cognición hubo una tendencia de los sujetos Caucásicos tratados con
paroxetina con un alelo \varepsilon4 a mostrar una puntuación
menor del MMSE que aquellos sin un alelo \varepsilon4 (p = 0,05).
No se observaron otras interacciones de genotipo por medicación en
mediciones cognitivas.
Como demuestran los resultados expuestos en el
anterior ejemplo, la mirtazapina mostró una velocidad mayor de
respuesta antidepresiva en las primeras semanas de tratamiento que
la paroxetina. Entre los sujetos tratados con mirtazapina, esta
respuesta temprana fue significativamente más fuerte entre
portadores de \varepsilon4 que entre no portadores de
\varepsilon4. La paroxetina mostró una aparición más lenta de la
acción antidepresiva, siendo los portadores de \varepsilon4
particularmente lentos en responder a esta medicación. En
consecuencia, basándose en estos resultados, se puede conseguir una
respuesta terapéutica mejorada para depresión severa determinando
el genotipo de la apolipoproteína E de un paciente humano y
administrado mirtazapina a los pacientes que llevan el gen de la
apoE4.
Claims (1)
1. Uso de mirtazapina para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de depresión severa en un paciente
humano que es un portador del gen para apolipoproteína E4.
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