DE69005992T2 - Psychotropische Wirkstoffe enthaltende stabilisierte Lösungen. - Google Patents

Psychotropische Wirkstoffe enthaltende stabilisierte Lösungen.

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Description

    Gebiet:
  • Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen im allgemeinen und im besonderen auf stabilisierte wässerige Lösungen gewisser depressionsbekämpfender Arzneimittel.
    • Stand der Technik:
  • Lösungen gewisser depressionsbekämpfender Mittel (z.B. Amitriptylin) sind nicht sehr stabil. Sie verfärben sich, bilden Partikel und/oder erleiden einen Konzentrationsverlust unter gewissen Bedingungen. Beispielsweise können sie sich verfärben oder einen Konzentrationsverlust aufweisen unter Einfluss von Licht, nach der Bildung von Peroxyden in oder dem Zusatz von Peroxyden zu den Lösungen, oder wenn solche Lösungen bei erhöhten Temperaturen gelagert werden. Partikel können sich auch in solchen Lösungen unter dieses Bedingungen bilden. Verfärbung, Trübung, ein Konzentrationsverlust und Partikelbildung sind alles Anzeichen von Unbeständigkeit. Diese Anzeichen der Unbeständigkeit können ziemlich rasch auftreten; manchmal innert Tagen, wodurch der Apotheker gezwungen wird, oft frische Lösungen zuzubereiten.
  • Ein Versuch, trockene pharmazeutische Präparate, die Amitriptylinoxyddihydrat enthalten, zu stabilisieren, ist im deutschen Patentgesuch DE 32 47 676 A1, veröffentlicht am 28. Juni 1984 (entsprechend dem U.S. Patent No. 4.567.202) beschrieben. Dieses Patentgesuch beschreibt eine Zusammensetzung, die Amitriptylinoxyddihydrat und eine organische Säure, einschliesslich gewisser angegebener Aminosäuren enthält. Die organische Säure, insbesondere Zitronensäure, wird verwendet, um das Amitriptylin zu stabilisieren.
  • GB 2.082.910 A von Berk Pharmaceuticals Ltd. (veröffentlicht am 17. März 1982) beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung (z.B. einen Syrup), welcher Amitriptylin und L-Tryptophan in einem inerten Träger enthält. Gemäss Bericht wirkt das L-Tryptophan zur Herabsetzung der mit dem Amitriptylin verbundenen Nebenwirkungen.
  • EP 93.373 A (entsprechend U.S. Patent No. 4.603.131) von Abbott Labortatories beschreibt eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die nützlich ist zur Verhütung von Reizungen der Nasenschleimhaut. Die Zusammensetzung enthält eine trizyklische depressionsbekämpfende Verbindung, gewisse Puffer und "Konservierungsmittel". Die aufgezählten Konservierungsmittel umfassen: Benzalkoniumchlorid, Dinatriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure, Natriumbisulfat, Phenylmercuriacetat, Cetylpyridiniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutamol, Cetyltrimethylammoniumbromid, Methylparaben, Propylparaben und Butylparaben.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Allgemein umfasst die Erfindung ein stabiles wässeriges Präparat von Mirtazapin, Mianserin, Amitriptylin, Setiptilin, Derivaten davon, Säureadditionssalzen davon und Gemischen davon im Gemisch mit Wasser und Methionin [z.B. L-Methionin ("L-MET")]. Das Präparat wird genügend Stabilisator enthalten, um diese Verbindungen in wässeriger Lösung während einer gewünschten Zeit bei einer gewünschten Temperatur zu stabilisieren.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Bevorzugte heterozyklische Verbindungen umfassen Mirtazapin (Beispiel I), Miranserin (Beispiel II), Amitriptylin.HCl (Beispiel III), Setipilin oder "Setipilinum" (Beispiel IV), Derivate davon, Säureadditionssalze davon und Gemische davon. Diese Verbindungen sind als depressionsbekämpfende ("thymoleptische") Verbindungen bekannt.
  • Die verwendete heterozyklische Verbindung ("Heterozyklus") wird in den wässerigen Präparaten in genügender Konzentration vorhanden sein, um therapeutisch nützlich zu sein, entweder parenteral oder oral, im Volumen des zur Verwendung vorgesehenen wässerigen Präparates. Wie hier verwendet, ist ein wässeriges Präparat ein Präparat, welches Wasser als hauptsächliches aber nicht unbedingt einziges Lösungsmittel enthält. Nützliche Dosen der heterozyklischen Verbindungen sind dem praktischen Arzt wohl bekannt. Zum Beispiel können 20 Milliliter (ml) einer oralen Lösung, welche 5 Milligramm/Milliliter (mg/ml) Amitriptylin-hydrochlorid enthält, verabreicht beim Zubettgehen, genügen, um jemanden zu behandeln, der an Depressionen leidet.
  • Besonders bevorzugte heterozyklische Verbindungen zur Verwendung mit dem Stabilisator L-MET sind Mirtazapin und Mianserin infolge ihrer Fähigkeit, mit diesem Stabilisator stabilisiert zu werden.
  • Säureadditionssalze der Heterozyklen werden bevorzugt in den wässerigen Präparaten verwendet, hauptsächlich aus Löslichkeitsüberlegungen. Pharmakologisch annehmbare Salze werden bevorzugt aus einer pharmakologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Palmitinsäure oder anderen bekannten Säuren, gebildet. Das Salzsäuresalz wird besonders bevorzugt.
  • Wie hier verwendet, ist "stabilisieren" ein relativer Begriff. Mit einem Stabilisierungsmittel oder einer -verbindung stabilisieren bedeutet die Fähigkeit, das Auftreten der Anzeichen von Unbeständigkeit zu verhindern oder zu verzögern. Beispielsweise würde eine Lösung als "stabilisiert" betrachtet, wenn sie unter Zusatz einer stabilisierenden Verbindung ("Stabilisator") länger brauchte (z.B. 2 Wochen anstelle von 1 Woche), um sich zu verfärben in Gegenwart eines destabilisierenden Stimulus (z.B. Lagerung der Lösung bei erhöhter (40ºC) Temperatur).
  • Bevorzugte Stabilisatoren zur Verwendung mit den jeweiligen heterozyklischen Verbindungen sind L-Methionin, D-Methionin, DL-Methionin und Gemische davon. Vor allem infolge seiner verhältnismässig niederen Toxizität wird L-MET besonders bevorzugt.
  • Die Konzentration des Stabilisators in Lösung wird im allgemeinen mit der Zeit, während welcher die Lösung stabilisiert sein soll, variieren. Beispielsweise wird L-MET im allgemeinen in Konzentrationen von 0,05 bis 5 mg/ ml Lösung zugegen sein. Eine Konzentration von 0,05 mg/ml genügt für eine wässerige Lösung von Mirtazapin bei 60ºC im Dunkeln während einiger Tage, was genügen kann für die Verwendung in einem Spital, welches parenterale Gemische der Verbindung zur Zeit der Verabreichung oder nahe dabei zubereitet. Eine Konzentration von 0,1 mg/ml an L-MET genügt, um eine Lösung von Mirtazapin bei 60ºC im Dunkeln während etwas über 1 Woche zu stabilisieren. 0,25 mg/ml L-MET genügen, um eine Lösung von Mirtazapin während 2 Wochen bei 60ºC im Dunkeln zu stabilisieren. 0,5 mg/ml L-MET genügen, um eine Lösung von Mirtazapin während mindestens 4 Wochen bei 60ºC und während 6 Monaten bei 40ºC (106ºF) im Dunkeln während 12 Monaten bei 30ºC zu stabilisieren. Gleichzeitig stabilisieren 0,5 mg/ml L-MET eine wässerige Lösung von Amitriptylin.HCl nur während etwas über einer Woche bei Tageslicht. Ferner scheint L-MET den lichtinduzierten Abbau einer anderen depressionsbekämpfenden Verbindung, nämlich Imipramin.HCl, wenigstens in den verwendeten Konzentrationen, nicht zu stabilisieren.
  • Konzentrationen von D-Methionin und DL-Methionin werden ähnlich wie diejenigen von L-MET sein. Der Zusatz eines nicht-reduzierenden Zuckers, wie Saccharose, zu den Präparaten kann in oraler Zusammensetzung nützlich sein, um deren Geschmack zu verbessern. Zucker, wie Glukose oder Invertzucker, sollten vermieden werden.
  • Verfahren zur Herstellung wässeriger Präparate sind bekannt. Verfahren zur Herstellung oraler Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sind in Chase et al, Remington's Pharmaceutical Sciences, Seiten 1488-1462 (16. Auflage 1980, Mack Publ. Co. von Easton, PA, USA beschrieben. Verfahren zur Herstellung parenteraler Präparate und intravenöser Gemische sind in derselben Veröffentlichung, Seiten 1463-1497 offenbart. Die wässerigen pharmazeutischen Präparate sind vorzugsweise mit Zitronensäure gepuffert.
  • Nach der Zubereitung des pharmazeutischen Präparates wird es vorzugsweise in lichtbeständigen Behältern abgepackt und im Dunkeln aufbewahrt.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung noch näher:
    • Beispiel I A. Stabilisierung von 1,2,3,4,10,14-beta- Hexahydro-2-methylpyrazino-[2,1-a]-pyrido- [2,3-c] [2]-benzazepin mit L-MET
  • 1,2,3,4,10,14-beta-Hexahydro-2-methylpyrazino- [2,1-a]-pyrido-[2,3-c] [2] ("Mirtazapin") und ähnliche Verbindungen können hergestellt werden, wie im US-Patent No. 4.062.848 von van der Burg beschrieben.
  • Wässerige Lösungen, welche 3 mg/ml der beschriebenen, depressionsbekämpfenden Verbindung (1,1 millimolar) enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungen wurden mit Zitronensäure auf pH 4 gepuffert. Die Lösungen enthielten ferner genügend NaCl, um sie mit Blut iso-osmotisch zu gestalten.
    • 1. Zwei Wochen bei 60ºC im Dunkeln
  • - Lösungen der beschriebenen, depressionsbekämpfenden Verbindung, welche auch 0,25 mg/ml L-MET enthielten, zeigten nach zweiwöchiger Lagerung bei 60ºC im Dunkeln keine Verfärbung (< B9 ausgedrückt in Pharmacopoeia Eur. Standards.) Im Gegensatz hierzu weisen Lösungen der beschriebenen Verbindung ohne Zusatz von L-MET eine beträchtliche Verfärbung (B6) unter identischen Bedingungen auf.
    • 2. Sechs Monate bei 40ºC im Dunkeln
  • - Lösungen der beschriebenen, depressionsbekämpfenden Verbindung, welche auch 0,50 mg/ml L-MET enthielten, waren nach Lagerung während 6 Monaten bei bis zu 40ºC im Dunkeln sowohl physikalisch wie chemisch stabil. Im Gegensatz hierzu wiesen Lösungen der beschriebenen Verbindung ohne Zusatz von L-MET nach 6 Monaten bei 30ºC und 40ºC schwere Verfärbungen (BY5-6 bzw. BY1-3) und eine gewisse Abnahme der Konzentration bei Lageerung bei 40ºC im Dunkeln auf.
    • 3. Zwölf Monate bei 40ºC im Dunkeln
  • - Lösungen, welche Mirtazapin (3 mg/ml) enthielten, wurden während eines Jahres bei 40ºC im Dunkeln stabilisiert mit 0,5 mg/ml L-MET während, wie in Beispiel I A.2. beschrieben, Proben ohne den Stabilisator starke Verfärbung und Herabsetzung der Konzentration nach 6 Monaten aufwiesen.
    • 4. Destabilisierung mit Wasserstoffperoxid bei 60ºC im Dunkeln
  • - 1,5 ml 0,001 % Wasserstoffperoxid wurde zu zwei Lösungen von 3,0 mg/ml Mirtazapin zugesetzt, von denen die eine L-MET (0,5 mg/ml) enthielt und die andere nicht. Nach 1 Woche war die Lösung, welche kein L-MET enthielt, beträchtlich verfärbt (BY1), während die L-MET- haltige Lösung dies weniger war (B6). Nach 2 Wochen waren die Resultate unverändert.
  • L-MET vermochte in den untersuchten Konzentrationen eine Lösung von Mirtazapin bei Tageslicht zu stabilisieren. Mirtazapin in Lösung sollte daher vor Licht geschützt werden, selbst wenn L-MET zugesetzt wurde.
    • Beispiel II Stabilisierung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2- methyl-dibenzo[c,f]-pyrazin-[1,2-a]-azepinmonohydrochlorid
  • 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo-[c,f]- pyrazin-[1,2-a]- azepinmonohydrochlorid (Mianserin) ist eine im US-Patent No. 3.534.041 von van der Burg beschriebene Verbindung.
  • Mianserin und ähnliche Verbindungen können nach den Angaben dieser Patente hergestellt werden.
  • Lösungen von 3,0 mg/ml Mianserin wurden hergestellt. Die pHs der Lösungen wurden auf 4 eingestellt, und die Lösungen wurden durch Filtration durch ein 0,22 Mikron- Filter sterilisiert. Asptische Arbeitstechniken wurden während den ganzen Versuchen angewandt. Zu einer der Lösungen wurde genügend L-MET zugesetzt, um die Konzentration an L-MET auf 0,5 mg/ml Lösung zu bringen. Die Proben wurden bei 60ºC im Dunkeln sowie bei Zimmertemperatur im Tageslicht aufbewahrt.
  • Die Probe ohne L-MET, die bei 60ºC gelagert wurde, verfärbte sich innerhalb 1 Woche (BY3). Beide bei Tageslicht aufbewahrten Proben verfärbten sich, doch war die Probe ohne L-MET-Zusatz stärker verfärbt (B4) als die Probe mit L-MET (B7). Die andere Probe blieb während der ersten Woche stabil. Nach 2 Wochen hatten sich alle Proben verfärbt, doch die Proben ohne L-MET waren stärker verfärbt (> By1 @ 60ºC und B2 mit Tageslicht) als die L-MET- haltigen Proben (B8 @ 60ºC und B5 mit Tageslicht).
    • Beispiel III Stabilisierung von Amitriptin.HCl mit L-Methionin
  • Amitriptylin.HCl ist leicht im Handel erhältlich von verschiedenen Firmen einschliesslich Merck, Sharpe & Dohme. Lösungen, welche 3,14 mg/ml Amitriptylin.Hcl enthalten, wurden zubereitet. Wie in den anderen Beispielen mit zweiwöchigen Tests wurde das pH der Lösungen mit einem Citrat-Puffer auf 4 eingestellt, und die Lösungen wurden durch Fitlration durch ein 0,22 Mikron-Filter sterilisiert. Die ganzen Versuche wurden unter Verwendung aseptischer Techniken durchgeführt. Zur einen Lösung wurde genügend L-MET zugesetzt, um die Konzentration an L-MET auf 0,5 mg/ml Lösung zu bringen. Die Proben wurden bei 60ºC im Dunkeln und bei Zimmertemperatur im Tageslicht gelagert. Die L-MET enthaltende Probe wies bessere Klarheit auf als die Probe, die kein L-MET enthielt, wenn sie dem Tageslicht während einer Woche ausgesetzt waren ("klar" im Gegensatz zur Gegenwart vieler Partikel). Nach 2 Wochen waren auch in der L-MET enthaltenden Probe viele Partikel anwesend. Alle Lösungen von Amitriptylin.HCl, die bei 60ºC im Dunkeln aufbewahrt wurden, wiesen Klarheit und keine Verfärbung auf.
    • Beispiel IV Stabilisierung von 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 9H-dibenzo[a,e]pyridino-[3,4-c]cycloheptatrienmaleat (Setiptilin) mit L-Methionin
  • Lösungen, welche 3,77 mg/ml Setiptilin (Chem. Abstracts Service Registrier-Nummer 57262-94-9)-maleat enthielt, wurden zubereitet. Das pH der Lösungen wurde auf 4 eingestellt, und die Lösungen wurden durch Filtration durch ein 0,22 Mikron-Filter sterilisiert. Während der ganzen Versuche wurden aseptische Techniken verwendet. Zu einer der Lösungen wurde genügend L-MET zugesetzt, um die Konzentration an L-MET auf 0,5 mg/ml Lösung zu bringen. Die Proben wurden bei 60ºC im Dunkeln und bei Raumtemperatur im Tageslicht gelagert. Alle Proben blieben während einer Woche stabil. Nach 2 Wochen war die Probe, welche kein L-MET enthielt und dem Tageslicht ausgesetzt war, nicht mehr klar und enthielt viele Partikel, während die Probe, die L-MET enthielt,klar war. Alle Lösungen, die Setiptilinmaleat enthielten und bei 60ºC im Dunkeln aufbewahrt wurden, blieben klar und zeigten keine Verärbung.
    • Beispiele V bis VIII
  • Versuche wurden gemacht, L-Cystein - 0,587 mg/ml (Beispiel V), 1,4-Dithioerythrit - 0,527 mg/ml (Beispiel VI), L-Tryptophan - 0,685 mg/ml (Beispiel VII) und Cystin - 0,807 mg/ml (Beispiel VIII) als Stabilisatoren für Mirtazapin zu verwenden, indem diese Substanzen, eine nach der anderen, anstelle von L-MET eingesetzt wurde und die Lösungen nach Lagerung bei Tageslicht und bei 60ºC im Dunkeln auf ihre Klarheit und Verfärbung untersucht wurden. Die Lösungen mit diesen Verbindungen wiesen stärkere Verfärbung auf als jene, die keine Verbindung enthielt.
    • Beispiele IX bis XVI
  • Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen I bis IV beschrieben, können Präparate von Mirtazapin, Mianserin, Amitriptylin oder Setiptilin mit 0,5 mg/ml Lösungen von D-Methionin oder DL-Methionin stabilisiert werden.

Claims (10)

1. Stabiles wässeriges Präparat enthaltend:
einen Stabilisator ausgewählt aus L-Methionin, D-Methionin, DL-Methionin und Gemischen davon, wobei dieser Stabilisator gemischt ist mit Wasser und ausserdem gemischt ist mit
einer therapeutisch nützlichen Konzentration an einer pharmazeutischen Verbindung, ausgewählt aus Mirtazepin, Mianserin, Amitriptylin, Setiptilin, Derivaten davon, Säureadditionssalzen davon und Gemischen davon,
wobei der Stabilisator in genügender Konzentration vorhanden ist, um die pharmazeutische Verbindung zu stabilisieren.
2. Stabiles wässeriges Präparat nach Anspruch 1, in welchem die pharmazeutische Verbindung Mianserin ist, welche in einer Menge von 1 bis 5 Milligramm pro Milliliter Präparat zugegen ist.
3. Stabiles wässeriges Präparat nach Anspruch 1, in welchem die pharmazeutische Verbindung Mirtazapin, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein pharmazeutisch annehmbares quaternäres Ammoniumsalz davon ist, zugegen in einer Menge von 1 bis 5 Milligramm pro Milliliter Präparat.
4. Stabiles wässeriges Präparat nach Anspruch 1, in welchem der Stabilisator ein Isomer oder ein razemisches Gemisch von Methionin ist und die pharmazeutische Verbindung ausgewählt ist aus Mirtazapin, Mianserin, Amitriptylin, Setiptilin und Gemischen davon.
5. Stabiles wässeriges Präparat nach Anspruch 1, in welchem die pharmateutische Verbindung Mirtazapin ist.
6. Verfahren zur Stabilisierung eines wässerigen Gemisches einer pharmazeutischen Verbindung ausgewählt aus Mirtazapin, Mianserin, Setiptilin, Amitriptylin und Gemischen davon, umfassend : das Auflösen einer genügenden Menge an L-Methionin, D-Methionin, DL-Methionin oder Gemischen davon in dem wässerigen Gemisch, um die pharmazeutische Verbindung in dem wässerigen Gemisch zu stabilisieren.
7. Stabilisierte wässerige Lösung enthaltend, im Gemisch, eine pharmazeutische Verbindung ausgewählt aus Mirtazapin, Mianserin, Setiptilin, Amitriptylin und Gemischen davon in einer Menge von 1 bis 5 Milligramm pro Milliliter wässeriger Lösung, und eine genügende Menge von L-Methionin, D-Methionin, DL-Methionin oder Gemischen davon, um die pharmazeutische Verbindung in der Lösung zu stabilisieren.
8. Stabilisierte wässerige Lösung nach Anspruch 7, in welcher die pharmazeutische Verbindung Mirtazapin ist und das Methionin in einer Menge von 0,05 bis 5 Milligramm pro Milliliter wässerige Lösung zugegen ist.
9. Stabilisierte wässerige Lösung nach Anspruch 8, enthaltend DL-Methionin oder L-Methionin.
10. Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten wässerigen pharmazeutischen Präparates, umfassend: das Einverleiben (a) eines Stabilisators, ausgewählt aus L-Methionin, D-Methionin, DL-Methionin, und (b) eine pharmazeutische Verbindung, ausgewählt aus Mirtazapin, Mianserin, Amitriptylin, Setiptilin, Derivaten davon, Säureadditionssalzen davon und Gemischen davon, in (c) ein wässeriges Lösungsmittel, um das stabilisierte wässerige pharmazeutische Präparat zu bilden.
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ZA (1) ZA909568B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USH1591H (en) * 1992-10-09 1996-09-03 Fulcher; John Preparation of flavor-enhanced reduced calorie fried foods
IL107887A (en) * 1992-12-08 2003-07-06 Ambi Inc Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions
US6197830B1 (en) 1995-09-22 2001-03-06 Bruce M. Frome Method for achieving relief from sympathetically mediated pain
IL121076A (en) * 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
EP0813873B1 (de) * 1996-06-19 2002-02-13 Akzo Nobel N.V. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Mirtazapin und einem oder mehreren selektiven Serotonin-Aufnahme Inhibitoren
IL123716A (en) * 1997-03-27 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent
ES2212550T3 (es) * 1998-04-02 2004-07-16 Akzo Nobel N.V. Solucion oral liquida que comprende el antidepresor mirtazapina.
US6211171B1 (en) 1998-05-19 2001-04-03 Dalhousie University Use of antidepressants for local analgesia
US6495534B2 (en) 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
AU2002237847A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-28 Akzo Nobel N.V Methods for improving the treatment of major depression by genotyping for the gene for apolipoproteine e4
US6399310B1 (en) 2001-02-12 2002-06-04 Akzo Nobel N.V. Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
US20030105082A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-05 Murphy Greer Marechal Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
US7429580B2 (en) * 2004-01-13 2008-09-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
US20060039866A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep-related breathing disorders
CA2581076A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Molecular Therapeutics, Inc. D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties
EP1827450A4 (de) * 2004-11-17 2009-04-22 Cypress Bioscience Inc Verfahren zur verringerung der nebenwirkungen einer behandlung mit mirtazapin
EP1951212A2 (de) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur erhöhung der insulinsensitivität
US20090209480A1 (en) * 2006-01-17 2009-08-20 The Regents Of The University Of Colorado Central administration of stable formulations of therapeutic agents for cns conditions
US8916195B2 (en) * 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
CA2668885C (en) * 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
TW201811315A (zh) 2006-11-09 2018-04-01 美商歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
WO2008157094A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Cypress Bioscience, Inc. Improving the tolerability of mirtazapine and a second active by using them in combination
EP2303025A4 (de) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc Verfahren zur behandlung von eingeweidefettbeschwerden
EP3659604A1 (de) * 2010-01-11 2020-06-03 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur bereitstellung einer gewichtsverlusttherapie für patienten mit schweren depressionen
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
KR101652081B1 (ko) 2014-12-30 2016-08-30 김인호 전극보일러 급탕시스템
SI3261645T1 (sl) 2015-02-27 2021-08-31 Dechra Limited Stimulacija apetita, uravnavanje izgube mase in zdravljenje anoreksije pri psih in mačkah
KR20170001494A (ko) 2015-06-26 2017-01-04 김인호 전극보일러 전류제어시스템
CN108853042B (zh) * 2018-09-20 2021-03-26 北京哈三联科技有限责任公司 一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用
GR1009883B (el) * 2019-06-07 2020-12-11 Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε. Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη νορτριπτυλινη

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082910A (en) * 1980-08-28 1982-03-17 Berk Pharmaceuticals Ltd Anti-depressant compositions
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
DE3247676A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Galenische form fuer amitriptylinoxid und verfahren zur herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2030773A1 (en) 1991-06-07
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