KR0185377B1 - 정신작용성 약물의 안정화된 용액 - Google Patents

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마티나 프란시스카 멘팅크 마리아
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Abstract

본 발명은 L-메티오닌, D-메티오닌, DL-메티오닌 또는 그것의 혼합물과 같은 안정화된 화합물과의 혼합물로 항우울증 약물을 함유한 안정화된 수용성 제제에 관한 것이다.
안정화된 제제는 빛, 고온, 시간 및 과산화물에 노출되었을때 더 안정성을 나타내며 따라서 오랜 저장수명을 갖는다. 안정화된 항우울증 약물은 미트 아제핀, 마이안세린, 셉티린 및 아미트립트린을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]
정신작용성 약물의 안정화된 용액
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반적으로 약학 조성물, 구체적으로 특정한 항우울증 약물의 안정화된 수용액에 관한 것이다.
종래의 항우울증 약물(예, 아미트립틸린) 용액은 매우 불안정하다. 이들은 변색되고 입자를 형성하며 또한 특정한 조건하에서 농도가 감소한다. 예를 들면, 빛에 노출될 때, 용액 중에 과산화물이 형성되거나 용액에 과산화물을 첨가할 때 또는 용액을 고온에서 보관할 때 변색되거나 농도가 감소할 수 있다. 이러한 조건하에서 상기 용액은 입자를 형성하기도 한다. 변색, 유광(乳光)발현, 농도 감소 및 입자 형성 현상은 모두 불안정성의 증거이다. 이러한 불안정성의 증거는 다소 빠르게 나타나며, 때로는 수일내에 발생하므로 조제 약사는 자주 새로운 용액을 혼합해 주어야 한다.
아미트립틸린 옥사이드 디히드레이트를 함유한 무수 약학 제제를 안정화시키려는 시도는 1984년 6월 28일 공개된 독일 특허 출원 DE 3247676 A1(미국 특허 제4,567,202호에 대응함)에 기술되어 있다. 상기 특허 출원은 아미트립틸린 옥사이드 디히드레이트와 제시된 특정 아미노산을 함유하는 유기산을 포함한 조성물을 기술하고 있다. 유기산, 특히 시트르산은 아미트립틸린을 안정화시키는데 사용된다.
버크 파마슈티칼스 리미티드(Berk Pharmaceuticals Ltd.)의 GB 2,082,910A(1982년 3월 17일자로 공개됨)는 비활성 담체 중에 아미트립틸린과 L-트립토판을 함유하는 약학 조성물(예, 시럽)을 기술하고 있다. 보고된 바에 따르면, L-트립토판은 아미트립틸린과 관련된 부작용을 감소시킨다.
아보트 레보러토리즈(Abott Laboratories)의 EP 93,373A(미국 특허 제4,603,131호에 대응함)는 코 점막의 자극을 방지하는 데 유용한 액체 약학 조성물을 기술하고 있다. 상기 조성물은 3환의(tricyclic) 항우울증제, 특정한 완충액 및 방부제를 포함한다. 전술한 방부제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 에데테이트 디소듐, 소듐 비설페이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부타몰, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸 파라벤을 들 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 물 및 메티오닌(예, L-메티오닌(L-MET))과 배합된, 질소 함유 헤테로고리 화합물의 안정한 수성 제제를 포함한다. 상기 헤테로고리 화합물은 일반적으로 방향족 고리 및 비방향족 고리를 함유한 3환 또는 4환의(tetracyclic) 항우울증 화합물이다. 특정한 헤테로고리 화합물은 수성 시스템에서 특정한 안정화제에 의해 적어도 부분적으로 안정화될 수 있을 것이다. 상기 제제는 충분한 양의 안정화제를 함유하므로 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 수용액 중의 헤테로 고리 화합물을 안정화시킬 수 있다.
[바람직한 실시태양의 설명]
바람직한 헤테로고리 화합물로는 머트아자핀(mirtazapine : 실시예 I), 마이알세린(실시예 II), 아미트립틸린 HCl(실시예 III), 세티필린 또는 세티프틸리늄(실시예 IV), 이들의 유도체, 이들의 산 부가염 및 혼합물이 있다. 상기 화합물들은 공지된 항우울증 약물(정서 안정제) 화합물이다.
사용된 헤테로고리 화합물(헤테로 고리)은 비경구 투여 또는 경구 투여 치료에 유용한 충분한 농도로, 바람직하게는 헤테로고리 화합물이 수성 제제 1㎖ 당 약 1㎎ 내지 약 5㎎의 양으로 사용하고자 하는 수성 제제의 부피중에 존재할 수 있다. 본 발명에 사용되는 수성 제제는 물을 주용매로 함유하나, 용매로서 물만을 사용하는 것은 아니다. 헤테로고리 화합물의 유효 투여량은 의약 분야의 종사자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 취침시에 복용한 아미트립틸린 염산염 5㎎/㎖을 함유한 20㎖의 경구투여용 용액은 우울증에 시달리는 사람을 치료하기에 충분한 양이다.
안정화제 L-MET와 함께 사용하는 특히 바람직한 헤테로 고리 화합물은 머트아자핀과 마이안세린인 바, 이들 화합물은 상기 안정화제로 안정화될 수 있다.
헤테로고리의 산부가염은 주로 용해도를 고려해야 하므로 수성 제제로 사용하는 것이 바람직하다. 약학적 허용염은 염산, 브롬화수소산, 푸마르산, 아스코르브산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말레산, 팔미트산, 또는 기타 알려진 산 등 약학적으로 허용되는 유기산이나 무기산으로부터 형성되는 것이 바람직하다. 염산염이 특히 바람직하다.
본 명세서에서, 안정화시킨다는 용어는 상대적인 용어이다. 안정화제 또는 안정화 화합물로 안정화시킨다는 것은 불안정성의 증거가 나타나지 않게 하거나 그것을 지연시킬 수 있는 성능을 의미한다. 예를 들면, 안정화 화합물(안정화제)의 첨가로, 용액이 불안정화 자극(예, 용액을 고온(40℃)에 놓아둠)하에서 변색되는데 더 긴 시간(예, 1주에서 2주로 증가)이 걸린다면, 그 용액은 안정화된 것으로 생각할 수 있다.
특정 헤테로고리 화합물과 사용하기에 유용한 바람직한 안정화제는 L-메티오닌, D-메티오닌, DL-메티오닌 및 이들의 혼합물이다. L-MET는 인체에 대한 독성이 비교적 낮으므로 특히 바람직하다.
용액 중의 안정화제 농도는 일반적으로, 용액을 안정화시키고자 하는 시간에 따라 다르다. 예를 들면, L-MET는 일반적으로 용액 1㎖ 당 약 0.05㎎ 내지 약5㎎의 농도로 존재할 수 있다. 0.05㎎/㎖의 농도는 수일 동안 60℃의 암실에서 머트아자핀 수용액을 안정화시키는 데 충분하며, 이 같은 농도는 투여시에 또는 투여하기 조금전에 상기 화합물을 비경구용 혼합물로 조제하는 병원에서 사용하기에도 충분할 수 있다. 1.0㎎/㎖의 L-MET 농도는 1주일 정도 60℃의 암실에서 머트아자핀 용액을 안정화시키는 데 충분하다. 0.25㎎/㎖의 L-MET 농도는 2주 동안 암실(60℃)에서 머트아자핀 용액을 안정화시키는 데 충분하다. 또한 0.5㎎/㎖의 L-MET는 60℃에서 적어도 4주 동안, 40℃(106℉)의 암실에서 6개월 동안, 그리고 30℃에서 12개월 동안 머트아자핀 용액을 안정화시키는데 충분하다. 동시에, 0.5㎎/㎖의 L-MET는 햇빛하에 단 1주일정도 아미트립틸린 HCl 수용액을 안정화시킨다. 또한, L-MET는 적어도 전술한 사용 농도로는, 다른 항우울증 화합물인, 이미프라민 HCl의 광선 노출로 인한 분해를 안정화시키지 못하는 것으로 나타났다.
D-메티오닌과 DL-메티오닌의 농도는 L-MET의 농도와 유사할 것이다. 비환원당(예, 슈크로즈)을 제제에 첨가하는 것은 제제의 향을 향상시키므로 경구투여용 제제에서 유용할 수 있다. 글루코즈나 전화당 같은 당은 피해야 한다.
수성 제제의 제조방법은 널리 공지되어 있다. 경구용액, 에멀션 및 현탁액을 제조하는 방법은 채이스(Chase) 등의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 제1438~1462면, 16판. 1980, Mack Publ. Co., 미국 펜실베니아주 이스톤 소재)에 개시되어 있다. 비경구용 제제 및 정맥내 투여용 혼합물의 제조방법은 상기 동일 문헌의 제1463~1497면에 기재되어 있다. 수성 약학 제제는 시트르산으로 완충시키는 것이 바람직하다.
일단 액체 상태의 약학 제제가 제조되면, 내광성(耐光性) 용기 중에 포장하거나 암실에서 보관하는 것이 바람직하다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 추가로 설명한다.
[실시예 1]
[A. L-MET에 의한 1,2,3,4,10,14 β-헥사히드로-2-메틸피라지노[2,1-a] 피리도[2,3-c][2] 벤즈아제핀의 안정화]
1,2,3,4,10,14 β-헥사히드로-2-메틸피라지노[2,1-a] 피리도[2,3-c][2] 벤즈아제핀(머트아자핀) 및 이와 유사한 화합물은 반 데르 버그(van der Burg)의 미국 특허 제4,062,848호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 상기 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 전술한 항우울증 화합물(1.1 밀리몰) 3㎎/㎖를 함유한 수용액을 제조하였다. 이 용액을 시트르산으로 완충시켜서 pH를 4로 조절하였다. 상기 용액이 혈액과 등장액이 되도록 충분한 NaCl 를 더 함유시켰다.
1. 60℃의 암실에서 2주간 보관했을 때-0.25㎎/㎖의 L-MET을 함유하는 전술한 항우울증 화합물 용액은 60℃의 암실에서 2주 동안 보관한 후에도 변색되지 않았다(Pharmacopoeia Eur. 기준으로 B9로 표시됨). 대조적으로, L-MET를 첨가하지 않은 전술한 화합물 용액은 동일 조건하에서 현저하게 변색되었다(B6).
2. 40℃의 암실에서 6개월간 보관했을 때- 0.50㎎/㎖의 L-MET을 함유하는 전술한 항우울증 화합물 용액은 최고 40℃의 암실에서 6개월간 보관한 후에도 물리적 및 화학적으로 안정하였다. 대조적으로, L-MET를 첨가하지 않은 전술한 화합물의 용액은 30℃와 40℃에서 6개월간 보관한 후 심하게 변색하였으며(BY 5~6 및 BY 1~3), 40℃의 암실에서 보관했을 때 농도가 상당히 감소하였다.
3. 40℃의 암실에서 12개월간 보관했을 때- 머트아자핀(3㎎/㎖)을 함유한 용액은 실시예 I A.2에서 설명한 바와 같이 0.5㎎/㎖의 L-MET에 의해 40℃의 암실에서 1년 동안 안정하였으나, 상기 안정화제가 없는 샘플은 6개월 후 농도가 감소하였으며 심하게 변색되었다.
4. 60℃의 암실에서 과산화수소로 불안정화시켰을 때-0.001% 과산화수소 1.5㎖을 두개의 3.0㎎/㎖ 머트아자핀 용액에 첨가하였는데, 상기 용액중 하나는 L-MET(0.5㎎/㎖)를 함유하며, 다른 하나는 L-MET를 함유하지 않았다. 1주일 후, L-MET를 함유하지 않은 용액은 현저하게 변색(BY1)된 반면, L-MET를 함유한 용액은 덜 변색되었다(B6). 2주일 후에도, 결과는 같았다.
L-MET는 상기 시험 농도에서는 햇빛 중에서 머트아자핀 용액을 안정화시킬 수 없었으며, 따라서 용액 중의 머트아자핀은 L-MET을 첨가하더라도 햇빛으로 부터 보호해야만 한다.
[실시예 2]
[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-2-메틸-디벤조[c,f] 피라지노[1,2-a]아제핀 1염산염]
1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-2-메틸-디벤조[c,f] 피라지노[1,2-a]아제핀 1염산염(마이안세린)은 반 데르 버그의 미국 특허 제3,534,041호에 개시된 화합물이며, 상기 특허의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 마이안세린 및 이것과 유사한 화합물은 상기 특허에 개시된 기술에 의거하여 제조할 수 있다.
3.0㎎/㎖의 마이안세린 용액을 제조하고, pH를 4로 맞추었으며, 0.22㎛ 필터를 통해 여과하여 멸균시켰다. 무균법이 실험 전반에 걸쳐 사용되었다. 한 용액에, 충분한 양의 L-MET를 첨가하여 L-MET의 농도가 용액 1㎖당 0.5㎎이 되게 하였다. 상기 샘플을 60℃의 암실에서, 그리고 햇빛하에 실온에서 보관하였다.
L-MET를 함유하지 않고 60℃에서 보관한 샘플은 1주일 이내에 변색되었다(BY3). 햇빛하에 보관했던 두 샘플 다 변색되었지만 L-MET를 함유하지 않은 샘플(B4)이 L-MET를 함유한 샘플(B7)보다 더 심하게 변색되었다. 다른 샘플들은 첫주 동안에는 안정하게 유지되었다. 2주후 모든 샘플이 변색되었지만, L-MET를 함유하지 않은 샘플(60℃에서는 BY1이고 햇빛하에서는 B2임)이 L-MET를 함유한 샘플(60℃에서는 B8이고 햇빛하에서는 B5임)보다 더 많이 변색되었다.
[실시예 3]
[L-메티오닌에 의한 아미트립틸린 염산염의 안정화]
아미트립틸린 HCl은 머크, 샤프돔(Merck, Sharpe Dohme)를 비롯한 여러 회사에서 용이하게 구입할 수 있다. 3.14㎎/㎖의 아미트립틸린 HCl을 함유한 용액을 제조하였다. 2주 동안 다른 실시예에서 시험한 바와 같이, 용액의 pH를 시트레이트 완충액을 사용하여 4로 맞추고, 0.22㎛ 필터로 여과하여 멸균시켰다. 무균법이 실험 전반에 걸쳐 사용되었으며, 한 용액에 충분량의 L-MET를 첨가하여 L-MET의 농도가 용액 1㎖당 0.5㎎이 되게 하였다. 60℃의 암실에서, 그리고 햇빛하의 실온에서 샘플을 보관하였다. 1주일 동안 햇빛에 노출시켰을 때 L-MET를 함유한 샘플은 L-MET를 함유하지 않은 샘플보다 더 선명한 것으로 나타났다(전자는 선명 하였으며, 후자는 다수의 입자가 존재함). 2주 후에는, L-MET를 함유한 샘플에도 많은 입자가 존재하였다. 60℃의 암실에서 보관한 모든 아미트립틸린 HCl의 용액은 선명하였으며 변색되지 않았다.
[실시예 4]
[L-메티오닌에 의한 2(N)-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-9H-디벤조[a,e] 피리디노[3,4-c]시클로헵타트리엔 말레에이트(세티프틸린)의 안정화]
세티필린(Chemical Abstract Service 등록 번호 57262-94-9) 말레에이트 3.77㎎/㎖를 함유한 용액을 제조하였다. 용액의 pH를 4로 맞추고, 0.22㎛ 필터를 통해 여과하여 용액을 멸균시켰다. 실험 전반에 걸쳐 무균법이 사용되었다. 한 용액에, 충분한 양의 L-MET를 첨가하여 L-MET 농도가 용액 1㎖ 당 0.5㎎가 되도록 하였다. 상기 샘플을 60℃의 암실에서, 그리고 햇빛하의 암실에서 보관하였다. 1주가 지난 후, 모든 샘플은 안정하였다. 2주 후 햇빛에 노출된, L-MET를 함유하지 않은 샘플은 더 이상 선명하지 않았으며, 많은 입자를 함유한 반면, L-MET를 함유한 샘플은 선명하게 유지되었다. 60℃의 암실에서 보관된, 세티필린 말레에이트를 함유하는 모든 용액은 선명하게 유지되었으며, 변색되지 않았다.
[실시예 5 내지 8]
머트아자핀의 안정화제로서, L-시스테인 0.587㎎/㎖(실시예 5), 1,4-디티오에리트리톨 0.527㎎/㎖(실시예 6), L-트립토판 0.685㎎/㎖(실시예 7) 및 시스틴 0.807㎎/㎖(실시예 8)를 L-MET 대신에 한번에 하나씩 사용한 용액을 햇빛하에 보관한 것과 60℃의 암실에서 보관한 것의 선명도와 변색에 대해 시험하였다. 상기 화합물을 함유하는 용액은 상기 화합물을 함유하지 않은 용액보다 더 많이 변색되는 것으로 나타났다.
[실시예 9 내지 16]
실시예 1 내지 4에 기술된 것과 유사한 방법으로, 머트아자핀, 마이안세린, 아미트립틸린 또는 세티프틸린 제제는 0.5㎎/㎖의 D-메티오닌 또는 DL-메티오닌 용액으로 안정화시킬 수 있다.
본 명세서에서 인용한 구체적인 실시양태 또는 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 첨부한 특허 청구 범위에 의해 정해지는 것이다.

Claims (10)

  1. L-메티오닌, D-메티오닌, DL-메티오닌 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 안정화제를 포함하는 안정한 수성 제제로서, 상기 안정화제는 물과의 혼합물 형태이고, 또한 선택된 수용액 농도의 선택된 안정화제에 의해 안정화될 수 있는, 치료 유효 농도의 3환 또는 4환 질소 헤테로고리 화합물과도 혼합물 형태인 것이 특징인 안정한 수성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 3환 또는 4환 질소 헤테로고리 화합물은 혼합물 1㎖ 당 약 1㎎ 내지 약 5㎎의 양으로 존재하는 마이안세린인 것이 특징인 안정한 수성 제제.
  3. 제1항에 있어서, 3환 또는 4환 질소 헤테로고리 화합물은 혼합물 1㎖ 당 약 1㎎ 내지 약 5㎎의 양으로 존재하는 머트아자핀 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염인 것이 특징인 안정한 수성 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 메티오닌의 이성질체 또는 라세미 혼합물이며, 상기 3환 또는 4환 고리형 질소 헤테로고리 화합물은 머트아자핀, 마이안세린, 아미트립틸린, 세티프틸린 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것이 특징인 안정한 수성 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 3환 또는 4환 질소 헤테로고리 화합물은 머트아자핀인 것이 특징인 안정한 수성 제제.
  6. 머트아자핀, 마이안세린, 세티프틸린, 아미트립틸린 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 헤테로고리 화합물의 수성 혼합물을 안정화시키는 방법에 있어서, 상기 헤테로고리 화합물을 안정화시키기에 충분한 양의 L-메티오닌, D-메티오닌, DL-메티오닌 또는 이들의 혼합물을 상기 수성 혼합물에 용해시켜서 수용액 중의 헤테로고리 화합물을 안정화시키는 것이 특징인 방법.
  7. 수용액 1㎖ 당 머트아자핀, 마이안세린, 세티프틸린, 아미트립틸린 및 이들의 혼합물 중에서 선택한 헤테로고리 화합물 약 1㎎ 내지 약 5㎎과, 수용액 중의 상기 헤테로고리 화합물을 안정화시키기에 충분한 양의 L-메티오닌, D-메티오닌, DL-메티오닌 또는 이들의 혼합물을 혼합물 형태로 함유하는 것이 특징인 안정화된 수용액.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로고리 화합물이 머트아자핀이며, 이것을 안정화시키는 화합물은 수용액 1㎎ 당 약 0.05㎎ 내지 약 5㎎의 양으로 존재하는 L-메티오닌, D-메티오닌, DL-메티오닌 또는 이들의 혼합물인 것이 특징인 안정화된 수용액.
  9. 제8항에 있어서, 머트아자핀을 안정화시키는 화합물이 DL-메티오닌 또는 L-메티오닌인 것이 특징인 안정화된 수용액.
  10. L-메티오닌, DL-메티오닌, D-메티오닌 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 안정화제(a)와, 머트아자핀, 마이안세린, 세티프틸린, 아미트립틸린, 이들의 혼합물 및 이들의 산부가염 중에서 선택된 약제 화합물(b)를 수성 용매(c)에 용해시켜서 안정화된 수성 약학 제제를 형성시키는 것을 포함하는 것이 특징인 안정화된 수성 약학 제제의 제조 방법.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USH1591H (en) * 1992-10-09 1996-09-03 Fulcher; John Preparation of flavor-enhanced reduced calorie fried foods
IL107887A (en) * 1992-12-08 2003-07-06 Ambi Inc Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions
US6197830B1 (en) 1995-09-22 2001-03-06 Bruce M. Frome Method for achieving relief from sympathetically mediated pain
EP0813873B1 (en) * 1996-06-19 2002-02-13 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
IL121076A (en) * 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
IL123716A (en) * 1997-03-27 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent
WO1999051237A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Akzo Nobel N.V. Oral liquid antidepressant solution
US6211171B1 (en) 1998-05-19 2001-04-03 Dalhousie University Use of antidepressants for local analgesia
US6495534B2 (en) 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
US6399310B1 (en) 2001-02-12 2002-06-04 Akzo Nobel N.V. Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
JP2004532190A (ja) * 2001-02-12 2004-10-21 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー アポリポタンパク質ｅ４の遺伝子の遺伝子型決定により大うつ病の治療を改善するための方法
US20030105082A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-05 Murphy Greer Marechal Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
ATE388698T1 (de) 2003-04-29 2008-03-15 Orexigen Therapeutics Inc Zusammensetzungen zur beeinflussung des gewichtsverlusts
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
WO2005070461A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Duke University Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weight loss
US20060039866A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep-related breathing disorders
US20060058390A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-16 Molecular Therapeutics, Inc. D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties
WO2006055854A2 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Cypress Bioscience, Inc. Methods for reducing the side effects associated with mirtazapine treatment
PT2135603E (pt) 2005-11-22 2013-04-03 Orexigen Therapeutics Inc Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina
AU2007207606A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Regents Of The University Of Colorado Central administration of stable formulations of therapeutic agents for CNS conditions
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
JP2010509367A (ja) 2006-11-09 2010-03-25 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 積層製剤
KR20090090316A (ko) 2006-11-09 2009-08-25 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법
EP2167096A4 (en) * 2007-06-13 2010-07-14 Cypress Bioscience Inc IMPROVING TOLERANCE TO MIRTAZAPINE AND A SECOND ACTIVE INGREDIENT BY THE COMBINED USE OF THEM
JP2011521973A (ja) * 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
KR20120124423A (ko) 2010-01-11 2012-11-13 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
KR101652081B1 (ko) 2014-12-30 2016-08-30 김인호 전극보일러 급탕시스템
EP3261645B1 (en) 2015-02-27 2021-04-28 Dechra Limited Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats
KR20170001494A (ko) 2015-06-26 2017-01-04 김인호 전극보일러 전류제어시스템
CN108853042B (zh) * 2018-09-20 2021-03-26 北京哈三联科技有限责任公司 一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用
GR1009883B (el) * 2019-06-07 2020-12-11 Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε. Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη νορτριπτυλινη

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082910A (en) * 1980-08-28 1982-03-17 Berk Pharmaceuticals Ltd Anti-depressant compositions
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
DE3247676A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Galenische form fuer amitriptylinoxid und verfahren zur herstellung

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Publication number Publication date
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