UA72578C2

UA72578C2 - Pharmaceutical composition comprising pemetrexed in combination with monothioglycerol, l-cysteine or thioglycolic acid

Info

Publication number: UA72578C2
Application number: UA2002086475A
Authority: UA
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2005-03-15
Also published as: GB2358799A; ZA200205112B; GB0002691D0

Abstract

The present invention provides a pharmaceutical composition comprising pemetrexed; at least one antioxidant selected from the group consisting of monothioglycerol, L-cysteine, and thioglycolic acid; and a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical formulation is suitable for liquid parenteral administration.

Description

Цей винахід стосується рідкої композиції, що містить відому сполуку пеметрексед, зокрема, він стосується рідкої композиції, що містить пеметрексед та антиоксидант, причому ця рідка композиція є стабільною та фармацевтично досконалою.This invention relates to a liquid composition containing the known compound pemetrexed, in particular, it relates to a liquid composition containing pemetrexed and an antioxidant, and this liquid composition is stable and pharmaceutically perfect.

Відомо, що деякі антиметаболіти фолієвої кислоти є протипухлинними агентами. Ці сполуки інгібують ферментативну конверсію, що охоплює метаболічні похідні фолієвої кислоти. Одна з таких сполук, описана в патенті США 5,344,932, нині досліджується з метою потенціального застосування як фармацевтичного засобу.Some antimetabolites of folic acid are known to be antitumor agents. These compounds inhibit the enzymatic conversion involving the metabolic derivatives of folic acid. One such compound, described in US Patent 5,344,932, is currently being investigated for potential use as a pharmaceutical agent.

Цю сполуку, відому під назвою «пеметрексед», найбільш бажано випускати у формі концентрованої рідкої композиції для введення її як дозованої лікарської форми шляхом інфузії. Динатрієва сіль пеметрекседу є активним інгредієнтом протиракового лікарського засобу АГІМТА, клінічні випробування якого нині виконуються фірмою Еїї Су апа Сотрапу.This compound, known as "pemetrexed", is most preferably produced in the form of a concentrated liquid composition for administration as a dosage form by infusion. The disodium salt of pemetrexed is the active ingredient of the anticancer drug AGIMTA, the clinical trials of which are currently being carried out by the company Eiji Su apa Sotrapu.

Згідно з відомостями про лікарські форми, наведеними в патенті США Ме5,344,932, сполуки, заявлені в цьому патенті, можуть вживатися парентерально.According to the dosage form information provided in US Patent No. 5,344,932, the compounds claimed in this patent can be administered parenterally.

Для такого лікарського засобу, як пеметрексед, особливо бажаною формою є стабільний, готовий до вживання та відтворення розчин, який можна зберігати при кімнатній температурі, причому така готова до вживання лікарська форма забезпечує більшу простоту та безпечність роботи з нею, зберігання та постачання. Особливо бажано, щоб згадану стабільну лікарську форму можна було готувати без використання сублімаційного висушування. Бажана рідка лікарська форма може забезпечити підвищену безпечність при роботі з цитотоксичними матеріалами. Крім того, стабільна лікарська форма, готова до вживання, є більш прийнятною для споживача.For a drug such as pemetrexed, a stable, ready-to-use and reconstitution solution that can be stored at room temperature is particularly preferred, and such a ready-to-use dosage form provides greater ease and safety of handling, storage and supply. It is especially desirable that the mentioned stable dosage form can be prepared without the use of freeze drying. The preferred liquid dosage form can provide increased safety when working with cytotoxic materials. In addition, a stable, ready-to-use dosage form is more acceptable to the consumer.

Було виявлено, що звичайний розчин пеметрекседу в ізотонічному фізіологічному розчині не є фармацевтично прийнятним для комерційного призначення внаслідок розкладу розчину з утворенням неприйнятних споріднених речовин. Нині з'ясовано, що фармацевтично прийнятні концентровані рідкі розчини пеметрекседу, готові до вживання, можна приготувати, якщо така лікарська форма містить певні антиоксиданти, в тому числі монотіогліцерин, І -цистеїн та тіогліколеву кислоту. Досліджувалися також інші антиоксиданти; проте несподівано виявлено, що серед досліджених антиоксидантів бажані характеристики лікарської форми, вказані в цьому описі, забезпечували тільки вищезгадані речовини.It has been found that a conventional solution of pemetrexed in isotonic saline is not pharmaceutically acceptable for commercial use due to the decomposition of the solution to form unacceptable congeners. It has now been found that pharmaceutically acceptable concentrated liquid solutions of pemetrexed, ready for use, can be prepared if such a dosage form contains certain antioxidants, including monothioglycerol, I-cysteine and thioglycolic acid. Other antioxidants were also studied; however, it was unexpectedly found that among the investigated antioxidants, only the above-mentioned substances provided the desired characteristics of the dosage form specified in this description.

Заявлена композиція має прийнятну стабільність, зберігає фармацевтично бажаний зовнішній вигляд, зберігає бажану енантіомерну стабільність і задовольняє потребу медично-санітарних закладів у стабільній готовій до вживання рідкій лікарській формі. Крім того, композиція, запропонована в цьому описі, придатна для парентерального дозування, може постачатися у медично-санітарні заклади у прозорих пляшечках і зберігатися при температурах вище ніж 4"С у сильно концентрованому стані.The claimed composition has acceptable stability, maintains a pharmaceutically desirable appearance, maintains the desired enantiomeric stability and satisfies the need of medical and sanitary institutions for a stable ready-to-use liquid dosage form. In addition, the composition proposed in this description is suitable for parenteral dosing, can be supplied to medical and sanitary facilities in transparent bottles and can be stored at temperatures above 4"C in a highly concentrated state.

Цей винахід задовольняє потребу в фармацевтично стабільній рідкій Лікарській формі пеметрекседу, що зберігає стабільність кольору та має прийнятний термін зберігання з точки зору стабільності розчину для дозування та виключення неприйнятного розкладу з утворенням небажаних епоріднених речовин. Крім того, заявлені композиції можна розбавляти в медично-санітарних закладах до бажаної концентрації введення.This invention satisfies the need for a pharmaceutically stable liquid dosage form of pemetrexed that maintains color stability and has an acceptable shelf life in terms of stability of the dosing solution and exclusion of unacceptable decomposition with the formation of undesirable eporiginates. In addition, the claimed compositions can be diluted in medical and sanitary facilities to the desired concentration of administration.

Нарешті, запропоновані композиції не потребують додавання будь-яких консервантів, окрім згаданого антиоксиданту, з метою збереження бажаної концентрації та стабільності.Finally, the proposed compositions do not require the addition of any preservatives other than the mentioned antioxidant in order to maintain the desired concentration and stability.

Зокрема, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить: а) пеметрексед; р) щонайменше один антиоксидант, обраний із групи, яку складають: ї) монотіогліцерин, її) С-цистеїн, ії) тіогліколева кислота; і с) фармацевтично прийнятний наповнювач.In particular, this invention offers a pharmaceutical composition containing: a) pemetrexed; p) at least one antioxidant selected from the group consisting of: i) monothioglycerol, i) C-cysteine, i) thioglycolic acid; and c) a pharmaceutically acceptable excipient.

Згадані три антиоксиданти мають унікальну ефективність стосовно до заявленої композиції. Несподіваним є факт, що звичайні антиоксиданти, наприклад, метабісульфіт натрію, аскорбінова кислота, натрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, сіль моноетаноламіну з гентизиновою кислотою, натрієва сіль сульфоксилату формальдегіду, бісульфіт натрію, не забезпечують бажаних характеристик композиції.The mentioned three antioxidants have a unique effectiveness in relation to the claimed composition. What is surprising is the fact that conventional antioxidants, for example, sodium metabisulfite, ascorbic acid, sodium ethylenediaminetetraacetic acid, monoethanolamine salt with gentisic acid, sodium salt of formaldehyde sulfoxylate, sodium bisulfite, do not provide the desired characteristics of the composition.

Особлива перевага серед антиоксидантів віддається монотіогліцерину.Special preference among antioxidants is given to monothioglycerol.

Найбільша перевага віддається концентраціям монотіогліцерину від приблизно Імлн' до 8,Омг/мл, причому згадану концентрацію можна оптимізувати стосовно до конкретної композиції залежно від концентрації кисню, який вступає в контакт із композицією. У варіантах, яким віддається перевага, концентрація монотіогліцерину може становити щонайменше 0,бмг/мл, більша перевага віддається концентрації щонайменше 0,дмг/мл, особлива перевага -- концентрації щонайменше 1,О0мг/мл. Перевага віддається концентраціям монотіогліцерину до бмг/мл, більша перевага - концентраціям до 5мг/мл, найбільша перевага - до Змг/мл.Concentrations of monothioglycerol from about 10 to 8.0 mg/ml are most preferred, and said concentration can be optimized for a particular composition depending on the concentration of oxygen that comes into contact with the composition. In preferred embodiments, the concentration of monothioglycerol can be at least 0.bmg/ml, more preferred is a concentration of at least 0.dmg/ml, particularly preferred is a concentration of at least 1.00mg/ml. Preference is given to concentrations of monothioglycerin up to bmg/ml, greater preference - to concentrations up to 5mg/ml, the greatest preference - to Zmg/ml.

Перевага може віддаватися концентрації монотіогліцерину від приблизно 0,бмг/мл до приблизно бмг/мл. У варіантах, яким віддається більша перевага, концентрація монотіогліцерину становить від приблизно 0,8мг/мл до приблизно 5,0мг/мл. Особлива перевага віддається концентрації монотіогліцерину щонайменше 1,Омг/мл.A concentration of monothioglycerol from about 0.bmg/ml to about 0.5 mg/ml may be preferred. In more preferred embodiments, the concentration of monothioglycerol is from about 0.8 mg/ml to about 5.0 mg/ml. Particular preference is given to a concentration of monothioglycerol of at least 1.Omg/ml.

Особливо бажаною є концентрація від 1,40мг/мл до приблизно З,Омг/мл. Далі, бажана концентрація становить від приблизно 2мг/мл до приблизно Змг/мл. Далі, концентрація монотіогліцерину, якій віддається перевага, становить від приблизно 1,2мг/мл до приблизно 2,4мг/мл.A concentration of 1.40mg/ml to about 3.0mg/ml is particularly desirable. Further, the desired concentration is from about 2 mg/ml to about 3 mg/ml. Further, a preferred concentration of monothioglycerol is from about 1.2 mg/ml to about 2.4 mg/ml.

Як правило, найбільша перевага віддається концентраціям монотіогліцерину, І -цистеїну або тіогліколевої кислоти від приблизно Тмлн'! до 8,0мг/мл, причому згадану концентрацію можна оптимізувати стосовно до конкретної композиції залежно від концентрації кисню, який вступає в контакт із композицією. І -цистеїн або тіогліколева кислота часто виявляють найвищу ефективність при підвищених значеннях рН. Перевага може віддаватися концентрації монотіогліцерину, І -цистеїну або тіогліколевої кислоти від приблизно 1,0мг/мл до приблизно бмг/мл. У варіантах, яким Віддається більша перевага, концентрація монотіогліцерину, І -цистеїну або тіогліколевої кислоти становить від приблизно 0,Змг/мл до приблизно 5,0мг/мл. Особлива перевага віддається концентрації монотіогліцерину, І -цистеїну або тіогліколевої кислоти щонайменше 1,Омг/мл.As a rule, the most preferred concentrations of monothioglycerol, I -cysteine or thioglycolic acid from about Tmln'! up to 8.0 mg/ml, and said concentration can be optimized for a specific composition depending on the concentration of oxygen that comes into contact with the composition. And -cysteine or thioglycolic acid often show the highest effectiveness at elevated pH values. Concentrations of monothioglycerol, I-cysteine, or thioglycolic acid of from about 1.0 mg/ml to about 1 mg/ml may be preferred. In more preferred embodiments, the concentration of monothioglycerol, I-cysteine, or thioglycolic acid is from about 0.0 mg/ml to about 5.0 mg/ml. Particular preference is given to a concentration of monothioglycerol, I-cysteine or thioglycolic acid of at least 1.Omg/ml.

Особливо бажаною є концентрація монотіогліцерину, І-цистеїну або тіогліколевої ршслоти від 1,40мг/мл до приблизно З,Омг/мл. Далі, бажана концентрація становить від приблизно 2мг/мл до приблизно Змг/мл. Далі, концентрація монотіогліцерину, І -цистеїну або тіогліколевої кислоти, якій віддається перевага, становить від приблизно 1,2мг/мл до приблизно 2,4мг/мл. Перевага віддається концентрації від приблизно 0,1мг/мл до 7мг/мл. Якщо антиоксидантом є монотіогліцерин або І-цистеїн, то діапазон концентрації, якому віддається перевага, становить від приблизно 0,1мг/мл до приблизно 10,Омг/мл.The concentration of monothioglycerol, I-cysteine or thioglycol solution from 1.40mg/ml to about 3.0mg/ml is particularly desirable. Further, the desired concentration is from about 2 mg/ml to about 3 mg/ml. Further, a preferred concentration of monothioglycerol, I -cysteine or thioglycolic acid is from about 1.2 mg/ml to about 2.4 mg/ml. Concentrations from about 0.1 mg/ml to 7 mg/ml are preferred. If the antioxidant is monothioglycerol or I-cysteine, the preferred concentration range is from about 0.1 mg/ml to about 10.Omg/ml.

Перевага віддається концентраціям І-цистеїну більше ніж 0,1мг/мл, більша перевага - концентраціям більше ніж 0,5мг/мл, а найбільша перевага -- концентраціям більше ніж 1мг/мл.Concentrations of I-cysteine greater than 0.1 mg/ml are preferred, concentrations greater than 0.5 mg/ml are more preferred, and concentrations greater than 1 mg/ml are most preferred.

Перевага віддається концентраціям І-цистеїну менше ніж 1Омг/мл, більша перевага - концентраціям менше ніж вмг/мл, а найбільша перевага -концентраціям менше ніж бмг/мл.I-cysteine concentrations of less than 1 ug/ml are preferred, concentrations of less than ug/ml are more preferred, and concentrations of less than ug/ml are most preferred.

Перевага віддається концентраціям тіогліколевої кислоти більше ніж 0,1мг/мл, більша перевага - концентраціям більше ніж 0,5мг/мл, а найбільша перевага -- концентраціям більше ніж 1мг/мл.Concentrations of thioglycolic acid greater than 0.1 mg/ml are preferred, concentrations greater than 0.5 mg/ml are more preferred, and concentrations greater than 1 mg/ml are most preferred.

Перевага віддається концентраціям тіогліколевої кислоти менше ніж 1Омг/мл, більша перевага -- концентраціям менше ніж вмг/мл, а найбільша перевага -- концентраціям менше ніж бмг/мл.Concentrations of thioglycolic acid less than 1 ug/ml are preferred, concentrations less than ug/ml are more preferred, and concentrations less than ug/ml are most preferred.

Крім того, в цьому винаході можуть використовуватися також комбінації трьох антиоксидантів, вибраних із групи, до якої входять монотіогліцерин, І -цистеїн та тіогліцерин.In addition, combinations of three antioxidants selected from the group consisting of monothioglycerol, I-cysteine and thioglycerol can also be used in the present invention.

Перевага віддається концентрації пеметрекседу від приблизно 20мг/мл до приблизно 100мг/мл. Особлива перевага віддається концентрації пеметрекседу від приблизно ЗОмг/мл до приблизно 7Омг/мл. У подальшому варіанті здійснення винаходу, якому віддається перевага, концентрація пеметрекседу становить від приблизноA concentration of pemetrexed from about 20 mg/ml to about 100 mg/ml is preferred. A pemetrexed concentration of from about 30mg/ml to about 7mg/ml is particularly preferred. In a further preferred embodiment of the invention, the concentration of pemetrexed is from about

З5мг/мл до приблизно 5О0мг/мл. Згідно з подальшим варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, концентрація пеметрекседу становить від Звмг/мл до приблизно 44мг/мл. Особливо бажаною є концентрація пеметрекседу приблизно 40мг/мл.From 5mg/ml to about 5O0mg/ml. According to a further preferred embodiment of the invention, the concentration of pemetrexed is from 20 mg/ml to about 44 mg/ml. A pemetrexed concentration of approximately 40 mg/ml is particularly desirable.

Термін «пеметрексед» у значенні, вживаному в цьому описі, стосується стабільних солей, кислотних та вільних основних форм цієї сполуки. Термін охоплює, наприклад, вільну кислотну форму, фармацевтично прийнятні солі з лужними металами, лужноземельними металами, нетоксичними металами, амонієм та заміщеними похідними амонію, наприклад, солі з натрієм, калієм, літієм, кальцієм, магнієм, алюмінієм, цинком, амонієм, триметиламонієм, триетиламонієм, моноетаноламонієм, триетаноламонієм, піридинієм, заміщеним піридинієм тощо. Однією із груп солей, яким віддається особлива перевага, є солі заміщених похідних амонію.The term "pemetrexed" as used herein refers to the stable salts, acid and free base forms of this compound. The term includes, for example, the free acid form, pharmaceutically acceptable salts with alkali metals, alkaline earth metals, non-toxic metals, ammonium and substituted ammonium derivatives, for example salts with sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, zinc, ammonium, trimethylammonium, triethylammonium, monoethanolammonium, triethanolammonium, pyridinium, substituted pyridinium, etc. One group of salts that is particularly preferred are salts of substituted ammonium derivatives.

Термін «фармацевтично прийнятний наповнювач» у значенні вживаному в цьому описі, означає фармацевтично прийнятний носій композиції, розчин або домішку, призначені для поліпшення характеристик лікарської форми. Такі домішки добре відомі обізнаному фахівцю. Придатним є будь-який фармацевтично прийнятний розріджувач, проте для парентерального вживання наповнювачем, якому віддається особлива перевага, є фізіологічний розчин. Наприклад, хлорид натрію, маніт тощо.The term "pharmaceutically acceptable excipient" as used herein means a pharmaceutically acceptable composition carrier, solution or admixture intended to improve the characteristics of a dosage form. Such impurities are well known to those skilled in the art. Any pharmaceutically acceptable diluent is suitable, but for parenteral use saline is a particularly preferred excipient. For example, sodium chloride, mannitol, etc.

Особлива перевага для використання в запропонованій композиції віддається динатрієвій солі пеметрекседу.Pemetrexed disodium salt is particularly preferred for use in the proposed composition.

Значення рН композиції у варіантах, яким віддається найбільша перевага, становить від приблизно 5,5 до приблизно 12. Більша перевага віддається рН в межах від приблизно 7 до приблизно 11. Особливо бажаним є значення рН композиції від 8,0 до 9,0. Далі, якщо антиоксидантом є монотіоглщерин, то перевага віддається значенню рН від приблизно 8 до приблизно 9. Якщо антиоксидантом є І -цистеїн або тіогліколева кислота чи будь-які їхні солі, то перевага віддається значенню рН від приблизно 8 до приблизно 10. Для обізнаного фахівця ясно, що комбінації цих антиоксидантів можуть потребувати нових оптимальних діапазонів рн.The most preferred pH of the composition is from about 5.5 to about 12. More preferred is a pH from about 7 to about 11. Particularly preferred is a pH of the composition from 8.0 to 9.0. Further, if the antioxidant is monothioglycerin, then a pH of from about 8 to about 9 is preferred. If the antioxidant is I -cysteine or thioglycolic acid, or any of their salts, then a pH of from about 8 to about 10 is preferred. For those skilled in the art it is clear that combinations of these antioxidants may require new optimal pH ranges.

Стандартні модифікації складу композицій можуть забезпечити одержання композицій з різними значеннями рН в межах обсягу цього винаходу.Standard modifications of the composition of the compositions can provide compositions with different pH values within the scope of the present invention.

Як правило, перевага віддається тому, щоб спосіб приготування композиції передбачав використання продувки інертним газом. До таких інертних газів належать, наприклад, азот, аргон тощо. Використання ізольованої камери для забезпечення зниженої концентрації кисню є бажаним, але не обов'язковим для зберігання композиції згідно з цим винаходом.As a rule, it is preferred that the method of preparation of the composition involves the use of purging with an inert gas. Such inert gases include, for example, nitrogen, argon, etc. The use of an isolated chamber to provide a reduced oxygen concentration is desirable, but not required for storage of the composition according to the present invention.

Для герметизування пляшечок, що містять згадану композицію, можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні пробки, проте перевага віддається герметизуванню пляшечок із використанням силіконізованих пробок. При герметизуванні пляшечок для зберігання бажано використовувати стерилізовані пробки з тефлоновим покриттям.Any pharmaceutically acceptable stopper may be used to seal the vials containing said composition, but it is preferred to seal the vials using siliconized stoppers. When sealing bottles for storage, it is advisable to use sterilized corks with a Teflon coating.

Для розфасовування заявленої композиції можна використовувати фармацевтично найбільш прийнятні пляшечки або контейнери. Бажано, щоб використовувана посудина забезпечувала зведення до мінімуму концентрації кисню, який входить в контакт із композицією. Таким чином, найбільш бажаними посудинами для заявленої композиції є пляшечки або ампули. В більшості країн особливо бажаним для комерційного використання є герметизована пляшечка.The most pharmaceutically acceptable bottles or containers can be used for packaging the claimed composition. It is desirable that the vessel used ensures the minimization of the concentration of oxygen that comes into contact with the composition. Thus, the most preferred vessels for the claimed composition are bottles or ampoules. In most countries, the sealed bottle is particularly preferred for commercial use.

Для обізнаного фахівця ясно, що для зберігання стерильної рідкої композиції, призначеної для парентерального вживання, бажано використовувати апірогенні попередньо вимиті пляшечки. Пляшечка може бути забарвленою; проте для зберігання згаданої композиції прийнятною є також прозора пляшечка.It is clear to a skilled person that for the storage of a sterile liquid composition intended for parenteral use, it is desirable to use pyrogenic pre-washed bottles. The bottle may be colored; however, a transparent bottle is also acceptable for storing the mentioned composition.

Контейнери для згаданої композиції можна виготовляти з будь-якого фармацевтично прийнятного матеріалу, проте серед таких матеріалів особлива перевага віддається склу. Контейнером, якому віддається перевага, є скляна пляшечка. Як альтернатива перевага може бути віддана також іншим пакувальним матеріалам для парентеральних препаратів, подібним до пластмасових пляшечок. Наприклад, корисними можуть бути пластикові пляшечки.Containers for said composition can be made of any pharmaceutically acceptable material, but among such materials glass is particularly preferred. The preferred container is a glass bottle. As an alternative, other packaging materials for parenteral drugs, such as plastic bottles, may also be preferred. For example, plastic bottles can be useful.

Може виявитися бажаним захист не розфасованого розчину від світла в процесі приготування композиції; проте для композиції згідно з цим винаходом такий захист не є обов'язковим.It may be desirable to protect the unpackaged solution from light during the preparation of the composition; however, such protection is not required for the composition of the present invention.

Готову композицію можна стерилізувати з використанням відомих фахівцям методів. До таких методів стерилізації належать, наприклад, стерилізаційне фільтрування або нагрівання. Особливою перевагою заявленої композиції є її стабільність при термічній стерилізації.The finished composition can be sterilized using methods known to specialists. Such methods of sterilization include, for example, sterilization filtration or heating. A particular advantage of the claimed composition is its stability during thermal sterilization.

Перевага віддається варіанту, в якому газовий простір у пляшечці містить менше ніж 895 (об'єми.) кисню;Preference is given to the option in which the gas space in the bottle contains less than 895 (volumes.) of oxygen;

проте концентрація кисню в газовому просторі пляшечки може перевищувати 895 (об'єми.), якщо інші умови та характеристики композиції обрані відповідним чином. Більша перевага віддається вмісту кисню в газовому просторі пляшечки від приблизно 2956 до приблизно 5956. Особлива перевага віддається вмісту кисню в газовому просторі від приблизно 395 до приблизно 595. Далі, перевага віддається вмісту кисню в газовому просторі менше ніж приблизно Тмлн". Перевага віддається також варіанту, в якому вміст кисню в газовому просторі менше ніж приблизно 0,195 (об'єми.). Перевага віддається також умові вмісту кисню в газовому просторі пляшечки менше ніж приблизно 1905.however, the concentration of oxygen in the gas space of the bottle can exceed 895 (volumes.), if other conditions and characteristics of the composition are chosen accordingly. A gas headspace oxygen content of about 2956 to about 5956 is more preferred. A gas headspace oxygen content of about 395 to about 595 is particularly preferred. Further, a headspace oxygen content of less than about Tmln is also preferred. , in which the oxygen content of the gas space is less than about 0.195 (vol.) Also preferred is the condition that the oxygen content of the gas space of the bottle is less than about 1905.

Газовий простір у пляшечці можна задавати таким чином, щоб звести до мінімуму контакт згаданої композиції з киснем. Як правило, бажано, щоб газовий простір становив не більше 1/3 загального об'єму контейнера, при цьому заповнений об'єм становить щонайменше 2/3 загального об'єму контейнера.The gas space in the bottle can be set in such a way as to minimize the contact of the mentioned composition with oxygen. As a rule, it is desirable that the gas space is no more than 1/3 of the total volume of the container, while the filled volume is at least 2/3 of the total volume of the container.

Наприклад, перевага може віддаватися вміщенню 5 мл рідини у пляшечку місткістю 7,5 мл. У випадках, коли бажано залишати більший об'єм газового простору, концентрацію антиоксиданту можна за потребою регулювати.For example, it may be preferable to put 5 ml of liquid in a 7.5 ml bottle. In cases where it is desirable to leave a larger volume of gas space, the concentration of the antioxidant can be adjusted as needed.

Фармацевтична композиція, запропонована у цьому винаході, придатна для використання як при лікуванні людей, так і в ветеринарії.The pharmaceutical composition proposed in this invention is suitable for use in both human and veterinary medicine.

Пеметрексед можна виготовляти, використовуючи способи, описані в патенті США 5,473,071, включеному до цього опису в повному обсязі за посиланням. Композиції на основі пеметрекседу корисні при лікуванні раку, як описано в патенті 5,344,932 та в часописі Зетіпаг:5 іп Опсоїоду, Моі.26, Мо.2, Зйирріетенпі 6 (Аргії 1999).Pemetrexed can be manufactured using methods described in US Patent 5,473,071, which is incorporated herein by reference in its entirety. Compositions based on pemetrexed are useful in the treatment of cancer, as described in patent 5,344,932 and in the journal Zetipag:5 ip Opsoiodu, Moi.26, Mo.2, Zyrrietenpi 6 (Argii 1999).

Монотіогліцерин є комерційно доступним від постачальників чистих хімічних реактивів, які добре відомі обізнаним фахівцям. Для ясності вказуємо, що монотіогліцерин має за реєстром Спетіса! Арзігасів (СА5) номер 96-27-5.Monothioglycerol is commercially available from pure chemical reagent suppliers well known to those skilled in the art. For clarity, we indicate that monothioglycerin has according to the Spetis registry! Arzigasiv (СА5) number 96-27-5.

Аналогічно, І-цистеїн (САБ5: 52-90-4), моногідрат гідрохлориду І-цистеїну (СА5: 7048-04-6), безводний моногідрат гідрохлориду І-цистеїну (САБ5: 52-89-1) і тіогліколеву кислоту (САБ5: 68-11-1) легко одержати від постачальників чистих хімічних реактивів.Similarly, I-cysteine (SAB5: 52-90-4), I-cysteine hydrochloride monohydrate (СА5: 7048-04-6), anhydrous I-cysteine hydrochloride monohydrate (SAB5: 52-89-1) and thioglycolic acid (SAB5 : 68-11-1) is easily obtained from suppliers of pure chemical reagents.

Опис варіантів здійснення, яким віддається перевагаDescription of preferred embodiments

Цей винахід більш повно ілюструється наведеними нижче прикладами.The present invention is more fully illustrated by the following examples.

Приклад 1Example 1

Пеметрексед був підготовлений у формі водного розчину з концентрацією 40мг/мл. Монотіогліцерин був підготовлений у формі водного розчину з концентрацією 2,4мг/мл із використанням води для ін'єкцій. БулоPemetrexed was prepared in the form of an aqueous solution with a concentration of 40 mg/ml. Monothioglycerol was prepared in the form of an aqueous solution with a concentration of 2.4 mg/ml using water for injection. It was

Встановлено рН розчину монотіогліцерину 8,5 за допомогою гідроксиду натрію.The pH of the monothioglycerol solution was set to 8.5 using sodium hydroxide.

Підготовлений розчин був захищений від світла. Розчин продували азотом протягом 20 хв, а потім піддавали стерилізаційному фільтруванню. Композицію розфасовували в попередньо вимиті апірогенні пляшечки, які закупорювали попередньо вимитими попередньо стерилізованими пробками з тефлоновим покриттям. За допомогою обтискних щипців закріпляли ковпачки. Стерилізаційне фільтрування та фасування виконували з використанням ізольованої камери з азотною атмосферою (595 (об'єми.) кисню).The prepared solution was protected from light. The solution was purged with nitrogen for 20 min, and then subjected to sterilization filtration. The composition was packaged in pre-washed pyrogenic bottles, which were closed with pre-washed, pre-sterilized corks with Teflon coating. With the help of crimping pliers, the caps were fixed. Sterilization filtering and packaging was performed using an isolated chamber with a nitrogen atmosphere (595 (volumes.) of oxygen).

Заповнені розчином пляшечки піддавали термічній стерилізації.The bottles filled with the solution were subjected to thermal sterilization.

Приклад 2Example 2

Фармацевтичну композицію готували в основному згідно з описом, поданим у Прикладі 1, з тим винятком, що як антиоксидант використовували 0,0395 І -цистеїну, а концентрація пеметрекседу була 495.The pharmaceutical composition was prepared essentially as described in Example 1, with the exception that 0.0395 I -cysteine was used as an antioxidant, and the concentration of pemetrexed was 495.

Приклад ЗExample C

Фармацевтичну композицію готували в основному згідно з описом, поданим у Прикладі 1, з тим винятком, що як антиоксидант використовували 0,039 тіогліколяту, а концентрація пеметрекседу була 495.The pharmaceutical composition was prepared essentially as described in Example 1, with the exception that 0.039 thioglycolate was used as an antioxidant and the concentration of pemetrexed was 495.

Claims

1. Pharmaceutical composition containing: a) pemetrexed; p) at least one antioxidant selected from the group consisting of: i) monothioglycerol, i) C-cysteine, i) thioglycolic acid; and c) a pharmaceutically acceptable excipient.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, where said composition is a liquid dosage form suitable for parenteral use.

3. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 and 2, where pemetrexed is the disodium salt.

4. Pharmaceutical composition according to any of claims 1-3, where the antioxidant is monothioglycerol.

5. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-4, wherein the concentration of monothioglycerol is from about 1 million to about 8 mg/ml.

6. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the concentration of monothioglycerol is from about 1 mg/ml to about 6 mg/ml.

7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the concentration of monothioglycerol is from about 1 mg/ml to about 2.5 mg/ml.

8. The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the concentration of monothioglycerol is from about 0.5 mg/ml to about 3 mg/ml.

9. Pharmaceutical composition according to any of claims 1-3, where the antioxidant is I-cysteine.

10. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the concentration of I-cysteine is from about 1 million to about 8 mg/ml.

11. The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the concentration of I-cysteine is from about 1 mg/ml to about 6 mg/ml.

12. Pharmaceutical composition according to any of claims 1-3, where the antioxidant is thioglycolic acid.

13. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein the concentration of thioglycolic acid is from about 1 ppm to about 8 mg/ml.

14. The pharmaceutical composition of claim 13, wherein the concentration of thioglycolic acid is from about 0.1 mg/ml to about 6 mg/ml.

15. The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the concentration of monothioglycerol is from about 0.1 mg/ml to about 10 mg/ml.

16. The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the concentration of monothioglycerol is from about 0.1 mg/ml to about 6 mg/ml.

17. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the concentration of I-cysteine is from about 0.1 mg/ml to about 10 mg/ml.

18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the concentration of I-cysteine is from about 0.1 mg/ml to about 6 mg/ml.

19. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein the concentration of thioglycolic acid is from about 0.1 mg/ml to about 10 mg/ml.

20. The pharmaceutical composition of claim 19, wherein the concentration of thioglycolic acid is from about 0.1 mg/ml to about 6 mg/ml.