FI97689C - Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi - Google Patents

Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97689C
FI97689C FI906008A FI906008A FI97689C FI 97689 C FI97689 C FI 97689C FI 906008 A FI906008 A FI 906008A FI 906008 A FI906008 A FI 906008A FI 97689 C FI97689 C FI 97689C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methionine
met
solutions
amitriptyline
mirtazapine
Prior art date
Application number
FI906008A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI97689B (fi
FI906008A (fi
FI906008A0 (fi
Inventor
Den Oetelaar Petrus Johann Van
Maria Martina Francisc Mentink
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI906008A0 publication Critical patent/FI906008A0/fi
Publication of FI906008A publication Critical patent/FI906008A/fi
Publication of FI97689B publication Critical patent/FI97689B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97689C publication Critical patent/FI97689C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

97689
Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen antide-5 pressanttilääkkeiden stabiloitujen vesiliuosten stabiloi miseksi ja stabiloitujen vesipitoisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.
Tietyt antidepressantit (esimerkiksi amitriptylii-ni) eivät ole kovin stabiileja. Ne muuttuvat värittömiksi, 10 muodostavat partikkeleita ja/tai kärsivät konsentraation pienenemisestä tietyissä olosuhteissa. Esimerkiksi ne voivat muuttua värittömiksi tai osoittaa konsentraation pienenemistä altistuessaan valolle; peroksidien muodostuessa liuoksessa tai lisättäessä peroksideja liuokseen; tai kun 15 sellaisia liuoksia säilytetään kohotetuissa lämpötiloissa.
Partikkeleita voi muodostua myös sellaisissa liuoksissa näissä olosuhteissa. Värin häviäminen, opaleskenssin muodostuminen, konsentraation pieneneminen ja partikkelien muodostuminen ovat kaikki epästabilisuuden tunnusmerkkejä.
20 Nämä epästabilisuuden tunnusmerkit voivat ilmetä melko nopeasti, joskus päivien kuluessa, pakottaen laimentavan farmaseutin sekoittamaan uudet liuokset usein.
Yritys stabilisoida kuivia farmaseuttisia valmis- *·;’ teitä, jotka sisältävät amitriptyliinioksiditrihydraattia, '···' 25 on kuvattu saksalaisessa patenttihakemuksessa DE-A1- • « · ·...* 3 247 676, julkaistu 28. kesäkuuta 84 (vastaa US-patenttia • · · : 4 567 202). Se patenttihakemus kuvaa kompositiota, joka sisältää amitriptyliinioksididihydraattia ja orgaanista happoa, joka sisältää tiettyjä lueteltuja aminohappoja.
30 Orgaanista happoa, erityisesti sitruunahappoa, käytetään . .·. stabiloimaan amitriptyliiniä.
GB-A-2 082 910, Bark Pharmaceuticals Ltd. (julkais-'· tu 17. maaliskuuta 1982) kuvaa farmaseuttista seosta esi merkiksi siirappia), joka käsittää amitriptyliiniä ja L-35 tryptofaania inertissä kantajassa. L-tryptofaani luulta- 2 97689 vasti toimii vähentämällä amitriptyliiniin liittyneitä sivuvaikutuksia.
EP-A-93 373 (vastaa US-patenttia 4 603 131), Abbot Laboratories, kuvaa nestemäistä farmaseuttista seosta, 5 joka on käyttökelpoinen nenälimakalvon ärsytyksen estämi seen. Seos sisältää trisyklistä antidepressanttia, tiettyjä puskureita ja "säilöntäaineita". Lueteltuihin säilöntäaineisiin kuuluu: bentsalkoniumkloridi, edetaattidinat- rium, natriumbisulfaatti, fenyylimerkuriasetaatti, setyy-10 lilipyridiniumkloridi, thimerosaali, klooributamoli, se- tyylitrimetyyliammoniumbromidi, metyyliparabeeni, propyy-liparabeeni ja butyyliparabeeni.
Yleisesti keksintö käsittää menetelmän stabiilin vesipitoisen valmisteen valmistamiseksi, jossa on typpeä 15 sisältävä heterosyklinen yhdiste seoksena veden ja me- tioniinin (esimerkiksi L-metioniini ("L-MET")) kanssa. Heterosyklinen yhdiste on yleisesti trisyklinen tai tetra-syklinen antidepressanttiyhdiste, jossa on aromaattisia ja ei-aromaattisia renkaita. Tietty heterosyklinen yhdiste on 20 ainakin osaksi kykenevä määrätyn stabiloijan stabilisoin- , . nille vesisysteemissä. Valmiste sisältää riittävän määrän stabiloijaa stabiloimaan heterosyklistä yhdistettä vesiliuoksessa halutun ajan halutussa lämpötilassa.
Edullisiin heterosyklisiin yhdisteisiin kuuluu mir-25 tazapiini (esimerkki I), mianseriini (esimerkki II), amit-
Ml riptyliini HC1 (esimerkki III), setipiliini tai "setipti- • · · linum" (esimerkki IV), niiden johdannaiset, niiden happo- additiosuolat ja niiden seokset. Nämä yhdisteet tunnetaan antidepressanttisina ("thymoleptinen") yhdisteinä.
30 Käytetyt heterosykliset yhdisteet ("heterosykli") , ,·, ovat läsnä vesivalmisteissa riittävissä konsentraatioissa, • · ♦ jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, joko parente-. raalisesti tai oraalisesti, käyttöön aiottujen vedellisten valmisteiden tilavuudessa. Kuten tässä on käytetty vedel-35 linen valmiste on valmiste, joka sisältää vettä primaa- 3 97689 risena, mutta ei välttämättä ainoana liuottimena. Hyödylliset heterosyklisten yhdisteiden annokset ovat hyvin tunnettuja lääketieteen harjoittajille. Esimerkiksi 20 milli-litraa (ml) oraalista liuosta, jossa on 5 milligrammaa 5 millilitrassa (mg/ml) amitriptyliinihydrokloridia, annos teltuna nukkumaanmenoaikana, voi olla riittävä käsittelemään jotakuta, joka kärsii depressiosta.
Erityisen edullisia heterosyklisiä yhdisteitä käytettäväksi stabilisaattori L-MET:n kanssa ovat mirtazapii-10 ni ja mianseriini, johtuen näiden yhdisteiden kyvystä sta biloitua sen stabilisoijan kanssa.
Heterosyklien happoadditiosuoloja käytetään edullisesti vedellisissä valmisteissa pääasiassa johtuen liukoisuuden merkityksistä. Farmakologisesti hyväksyttävät suo-15 lat muodostetaan edullisesti farmakologisesti hyväksyttä vistä orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista kuten suolahappo, bromivety-, fumaari-, askorbiini-, tartaari-, sitruuna-, maito-, maleiini-, palmitiinihappo tai muut tunnetut hapot. Hydrokloridisuola on erityisen edullinen.
20 Kuten tässä on käytetty "stabiloida" on suhteelli nen määre. Stabiloida stabiloivalla aineella tai yhdisti teellä tarkoittaa kykyä estää tai viivyttää epästabilisuu- den tunnusmerkkien alkamista. Esimerkiksi liuos pidettäisiin "stabiloituna", jos lisättäessä stabiloivaa yhdistet-25 tä ("stabiloija") värin häviäminen vie kauemmin (esimer- • · · kiksi 2 viikkoa yhden viikon sijasta) ei-stabilisoivan • · ; kiihokkeen (esimerkiksi liuoksen säilyttäminen kohotetussa (40 °C) lämpötilassa) läsnä ollessa.
Edullisia stabiloijia käytettäväksi määrättyjen he-30 terosyklisten yhdisteiden kanssa ovat L-metioniini, D-me- , ,· tioniini, DL-metioniini ja niiden seokset. Pääasiallisesti 9 ·
Iti johtuen sen suhteellisen alhaisesta toksisuudesta ihmises- . sä, L-MET on erityisen edullinen.
V Stabiloijan konsentraatio liuoksessa vaihtelee : 35 yleisesti liuoksen stabilointiaikamäärän mukaan. Esimer- 4 97689 kiksi L-MET on yleensä läsnä konsentraatioissa vaihdellen noin 0,05 mg/ml:sta liuosta noin 5 mg/ml:aan. 0,05 mg/ml:n konsentraatio on riittävä mirtazapiinin vesiliuokselle 60 °C:ssa pimeässä muutaman päivän ajan, mikä voi olla 5 riittävä käyttöön sairaalassa, jossa yhdistetään parente- raalisten seosten yhdisteet annostusvaiheessa tai lähellä annostusaikaa. 0,1 mg/ml:n konsentraatio L-MET:iä on riittävä stabiloimaan mirtazapiinin liuosta 60 °C:ssa pimeässä hieman yli viikon. 0,25 mg/ml L-MET:iä on riittävä stabi-10 loimaan mirtazapiinin liuosta 2 viikkoa 60 °C:ssa pimeäs sä. Samoin 0,5 mg/ml L-MET:iä on riittävä stabiloimaan mirtazapiinin liuosta ainakin 4 viikkoa 60 °C:ssa ja 6 kuukautta 40 °C:ssa (106 °C) pimeässä ja 12 kuukautta 30 °C:ssa. Samassa ajassa 0,5 mg/ml L-MET:iä stabiloi 15 amitriptyliini-HCl-vesiliuosta vain hieman yli yhden vii kon päivänvalossa. Edelleen L-MET ei näytä stabiloivan valon indusoimaa toisen antidepressanttiyhdisteen, imipra-miini-HCl, hajoamista ainakaan käytetyissä konsentraatioissa .
20 D-metioniinin ja DL-metioniinin konsentraatiot ovat samanlaisia kuin L-MET:n. Ei-pelkistävän sokerin lisääminen, kuten sakkaroosi, valmisteisiin voi olla käyttökelpoista oraalisissa formulaatioissa parantamaan formulaa-tion makua. Sokereita kuten glukoosi tai inverttisokeri 25 pitäisi välttää.
»»· *·,„ Vedellisten formulaatioiden valmistusmenetelmät ovat hyvin tunnettuja. Oralisten liuoksien, emulsioiden jasuspensioiden valmistusmenetelmiä on kuvattu viitteessä Chase, et ai, Remington's Pharmaceutical Sciences, ss.
30 1438 - 1462 (16. painos 1980, Mack Pubi. Co., Easton, PA, USA). Parenteraalisten valmisteiden ja intravenöösien r · I” seoksien valmistusmenetelmiä on kuvattu samassa viitteessä sivuilla 1463 - 1497. Vedelliset farmaseuttiset valmisteet puskuroidaan edullisesti sitruunahapolla.
5 97689
Kun nestemäinen farmaseuttinen valmiste on tehty, se pakataan edullisesti valoresistentteihin säiliöihin ja ne pidetään kylmässä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä edelleen: 5 Esimerkki 1 A. 1,2,3,4,10,14beetta-heksahydro-2-metyylipyratsi-no [2,1-a]pyrido[2,3-c][2]bentsatsepiinin stabilisointi L-MET:n kanssa.
1,2,3,4,10,14beetta-heksahydro-2-metyylipyratsino-10 [2,l-a]pyrido[2,3-c][2] ("mirtazapiini") ja samanlaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on esitetty US-patentis-sa 4 062 848, van der Burg, jonka sisältö sisällytetään tähän viitteenä. Valmistettiin vesiliuokset, jotka sisälsivät 3 mg/ml haluttua antidepressanttiyhdistettä (1,1 15 millimolaarinen). Liuokset puskuroitiin sitruunahapolla pH:hon 4. Liuokset sisälsivät edelleen riittävästi NaCl:-llää tekemään liuokset iso-osmoottisesti veren kanssa.
1. Kaksi viikkoa 60 °C:ssa pimeässä — Kuvattujen antidepressanttiyhdisteiden liuokset, jotka sisälsivät 20 myös 0,25 mg/ml L-MET:iä, eivät osoittaneet värin hä- viämistä (<B9 ilmaistuna Pharmacopoeia Eur:n standardeil- , la) kahden viikon säilytyksen jälkeen pimeässä. Sitä vas- • . toin kuvattujen yhdisteiden liuokset ilman L-MET:n lisäys tä osoittivat merkittävää värin häviämistä (B6) identti- Y 25 sissä olosuhteissa.
*···* 2. Kuusi kuukautta 40 °C:ssa pimeässä -- Kuvattujen • · · *·* ' antidepressanttiyhdisteiden liuokset, jotka sisälsivät myös 0,50 mg/ml L-MET:iä, olivat fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiileja 6 kuukauden 40 °C:ssa pimeässä säily-30 tyksen jälkeen. Sitä vastoin kuvattujen yhdisteiden liuok- : set ilman L-MET:n lisäystä 6 kuukauden 30 °C:ssa ja « · * .*:*· 40 °C:ssa jälkeen näyttivät vakavaa värin häviämistä (BY5- 6 ja BY1-3 vastaavasti), ja hieman konsentraation pienenemistä, kun säilytetty 40 °C:ssa pimeässä.
6 97689 3. 12 kuukautta 40 °C:ssa pimeässä — Mirtazapiinia (3 mg/ml) sisältävät liuokset stabiloitiin 1 vuoden 40 °C:ssa pimeässä 0,5 mg/ml L-MET:iä kanssa kun taas, kuten on kuvattu esimerkissä I A.2., näytteet ilman stabi-5 loijaa osoittivat vakavaa värin häviämistä ja konsentraa- tion pienenemistä 6 kuukauden jälkeen.
4 . Destabilointi vetyperkosidilla 60 °C:ssa pimeässä -- 1,5 ml 0,001 %:sta vetyperoksidia lisättiin kahteen 3,0 mg/ml liuokseen mirtazapiinia, toinen sisälsi L-MET:iä 10 (0,5 mg/ml) ja toinen ei. Yhden viikon jälkeen liuos, jos sa ei ollut L-MET:iä, oli merkittävästi menettänyt väriä (BY1), kun taas se, jossa oli L-MET:iä, oli vähemmän (B6). 2 viikon jälkeen tulokset pysyivät muuttumattomina.
L-MET testatuissa konsentraatioissa oli kykenemät-15 lön stabilomaan mirtazapiinin liuosta päivänvalossa. Siten mirtazapiini liuoksessa pitäisi suojata valolta, jopa jos L-MET:iä on lisätty.
Esimerkki 2 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metyylidibentso[c,f]-20 pyratsino[1,2-a]atsepiinimonohydrokloridin stabilisointi 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metyylidibentso[c, - f]pyratsino[1,2-a]atsepiinimonohydrokloridi (mianserin) on yhdiste, joka on kuvattu US-patentissa 3 534 041, van der Burg, jonka sisältö sisällytetään tähän viitteeseen. Mian-25 seriini ja samanlaiset yhdisteet voidaan tehdä tämän pa- *·/*/ tentin ohjeitten mukaan.
• · · *·* Mianseriinin 3,0 mg/ml:n liuokset valmistettiin.
Liuoksien pH:t säädettiin 4:ään ja liuokset steriloitiin suodattamalla 0,22 mikronin suodattimen läpi. Koko kokeen 30 läpi käytettiin aseptisia tekniikoita. Yhteen liuokseen : lisättiin riittävästi L-MET:iä tuomaan L-MET:n liuoksen • · · :*·* konsentraatioksi 0,5 mg/ml. Näytteitä säilytettiin 60 °C:ssa pimeässä ja huoneenlämpötilassa päivänvalossa.
Näyte ilman L-MET: iä, säilytetty 60 °C:ssa, menetti 35 väriään (BY3) 1 viikon aikana. Kumpikin päivänvalossa säi- 7 97689 lytetty näyte menetti väriä, vaikka näyte ilman lisättyä L-MET:iä oli enemmän menettänyt väriä (B4) kuin näytew L-MET:n kanssa (B7). Toinen näyte säilyi stabiilina ensimmäisen viikon. 2 viikon jälkeen kaikki näytteet menettivät 5 väriä, vaikka näytteet ilman L-MET:iä menettivät väriä enemmän (>BY1 Θ 60 °C:ssa ja B2 päivänvalossa) kuin näytteet, joissa oli L-MET:iä (B8 @ 60 °C ja B5 päivänvalossa) .
Esimerkki 3 10 Amitriptyliini-HCl: n stabilointi L-metioniinilla
Amitriptyliini-HCl on kaupallisesti saatavissa eri yhtiöistä sisältäen yhtiöt Merck, Sharpe & Dohme. VAlmis-tettiin liuokset, joissa oli 3,14 mg/ml amitriptyliini-HCl:ää. Kuten muissa esimerkeissä testattiin kaksi viik-15 koa, liuosten pH säädettiin 4:ään sitraattipuskurilla ja liuokset steriloitiin suodattamalla 0,22 mikronin suodattimen läpi. Koko kokeen läpi käytettiin aseptisia tekniikoita. Toiseen liuoksista lisättiin riittävästi L-MET:iä tuomaan liuoksen L-MET konsentraatio 0,5 mg/ml:aan. Näyt-20 teitä säilytettiin 60 °C:ssa pimeässä ja huoneenlämpöti lassa päivänvalossa. L-MET:iä sisältävät näytteet osoittivat parempaa kirkkautta kuin näytteet, joissa ei ollut L-MET:iä, kun ne altistettiin päivänvalolle ("kirkas" vs.
1 monet läsnä olevat partikkelit, vastaavasti) yhden viikon j',', 25 aikana. Kahden viikon ajan jälkeen L-MET: iä sisältävissä • * *···* näytteissä oli myös useita paritkkeleita läsnä. Kaikki ’·’ 60 °C:ssa säilytetyt amitriptyliini-HCl-liuokset olivat kirkkaita eivätkä olleet menettäneet väriä.
Esimerkki 4 30 2 (N)-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibentso[a,e]py- ; :’· ridino [3, 4-c] sykloheptatrieenimaleaatin (setiptiline) sta- :*:* bilisointi L-metioniinilla
Liuokset, joissa oli 3,77 mg/ml setipiliiniä (Che-mical Abstracts Service rekisterinumero 57262-94-9) male-35 aattia, valmistettiin. Liuosten pH:t säädettiin 4: ään ja 8 97689 liuokset steriloitiin suodattamalla 0,22 mikronin suodattimen läpi. Kokeen läpi käytettiin aseptisia tekniikoita. Yhteen liuoksista lisättiin riittävästi L-MET:iä tuomaan liuoksen L-MET konsentraatio 0,5 mg/ml:aan. Näytteitä säi-5 lytettiin 60 °C:ssa pimeässä ja huoneenlämpötilassa päi vänvalossa. Kaikki näytteet pysyivat stabiileina yhden viikon ajan. Kahden viikon ajan jälkeen näytteet ilman L-MET:iä, joka oli altistettu päivänvalolle, ei ollut enää kirkas ja sisälsi monia hiukkasia, kun taas L-MET:iä si-10 sältänyt näyte pysyi kirkkaana. Kaikki 60 °C:ssa pimeässä säilytetyt setipiliinimaleaattiä sisältävät liuokset py-syivät kirkkaina ja eivät osoittaneet värin häviämistä.
Esimerkit V - VIII
Tehtiin yrityksiä käyttää L-kysteiiniä - 0,587 15 mg/ml (esimerkki V), 1,4-ditioerythitolia - 0,527 mg/ml (esimerkki VI), 1-tryptofaania - 0,685 mg/ml (esimerkki VII), ja kystiiniä - 0,807 mg/ml (esimerkki VIII) stabilisaattoreina mirtazapiinille korvaamalla näillä määrätyillä yhdisteillä, yksi kerrallaan, L-MET ja testaamalla 20 liuosten kirkkaus ja värin häviäminen päivänvalosssa ja 60 °C:ssa pimeässä säilytyksen jälkeen. Näiden yhdisteiden liuokset näyttivät enemmän värin häviämistä kuin ne, jotka eivät sisältäneet yhtään näistä yhdisteistä.
Esimerkit IX - XVI
25 Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä I -IV, *·.” mirtazapiinin, mianseriinin, amitriptyliinin tai setiptil- • · '·’ " liinin valmisteet voidaan stabiloida D-metioniinin tai DL- metioniinin 0,5 mg/ml:n liuoksilla.
Viittauksia tässä erityisiin toteutusmuotoihin tai 30 esimerrkkeihin ei pidä tulkita rajoituksiksi keksinnön : piiriin, joka keksintö on määritetty liitetyissä vaatimuk- :*·* sissa.

Claims (2)

97689
1. Mentelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi, joka heterosyklinen yhdiste on 5 valittu joukosta, johon kuuluu mirtazapiini, mianseriini, setiptiliini, amitriptyliini ja niiden seosket, tunnettu siitä, että riittävä määrä L-metioniinia, D-metioniinia, DL-metioniinia tai niiden seosta liuotetaan vesipitoiseen seokseen, kunnes sen pitoisuus siinä on noin 10 0,05 mg/1 - noin 5 mg/1.
2. Menetelmä stabiloidun vesipitoisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että millilitraa kohti on liuotettu (a) noin 0,05 - 5 mg stabilisaattoria valittuna ryhmästä, 15 johon kuuluu L-metioniini, D-metioniini DL-metioniini, ja niiden seosket; ja (b) noin 1 - 5 mg farmaseuttista yhdistettä valittuna ryh mästä, johon kuuluu mirtazapiini, mianseriini, setiptiliini, amitriptyliini, niiden seokset ja niiden happoadditio- 20 suolat; (c) vesipitoiseen liuottimeen. * • ♦ · • · • « • · * » · ♦ · • · · * ·· • · 97689
FI906008A 1989-12-06 1990-12-05 Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi FI97689C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP89203092 1989-12-06
EP89203092 1989-12-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI906008A0 FI906008A0 (fi) 1990-12-05
FI906008A FI906008A (fi) 1991-06-07
FI97689B FI97689B (fi) 1996-10-31
FI97689C true FI97689C (fi) 1997-02-10

Family

ID=8202518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI906008A FI97689C (fi) 1989-12-06 1990-12-05 Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5082864A (fi)
EP (1) EP0431663B1 (fi)
JP (1) JP2977912B2 (fi)
KR (1) KR0185377B1 (fi)
AT (1) ATE99943T1 (fi)
AU (1) AU628768B2 (fi)
CA (1) CA2030773C (fi)
DE (1) DE69005992T2 (fi)
DK (1) DK0431663T3 (fi)
ES (1) ES2062310T3 (fi)
FI (1) FI97689C (fi)
IE (1) IE63985B1 (fi)
NZ (1) NZ236332A (fi)
PT (1) PT96096B (fi)
ZA (1) ZA909568B (fi)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USH1591H (en) * 1992-10-09 1996-09-03 Fulcher; John Preparation of flavor-enhanced reduced calorie fried foods
IL107887A (en) * 1992-12-08 2003-07-06 Ambi Inc Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions
US6197830B1 (en) 1995-09-22 2001-03-06 Bruce M. Frome Method for achieving relief from sympathetically mediated pain
IL121076A (en) * 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
EP0813873B1 (en) * 1996-06-19 2002-02-13 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
TW587938B (en) * 1997-03-27 2004-05-21 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical composition for the treatment and/or prophylaxis of psychotic disorder
DK1067934T3 (da) * 1998-04-02 2004-03-29 Akzo Nobel Nv Flydende oral opløsning omfattende det anti-depressive middel mirtazapin
US6211171B1 (en) 1998-05-19 2001-04-03 Dalhousie University Use of antidepressants for local analgesia
US6495534B2 (en) 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
US6399310B1 (en) 2001-02-12 2002-06-04 Akzo Nobel N.V. Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
US20030105082A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-05 Murphy Greer Marechal Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
US20040106124A1 (en) * 2001-02-12 2004-06-03 Murphy Greer M. Methods for improving the treatment of major depression by genotyping for the gene for apolipoproteine e4 and for improving the terapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein e4
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
PT2316456T (pt) 2003-04-29 2017-09-05 Orexigen Therapeutics Inc Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
KR20060128995A (ko) * 2004-01-13 2006-12-14 듀크 유니버시티 체중감량에 영향을 미치는 항경련제와 항정신병 약물의조성물
WO2006023703A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep related breathing disorders
AU2005285040A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Molecular Therapeutics, Inc. D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties
US20060122127A1 (en) * 2004-11-17 2006-06-08 Cypress Bioscience, Inc. Methods for reducing the side effects associated with mirtzapine treatment
ES2761812T3 (es) * 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
RU2008133601A (ru) * 2006-01-17 2010-02-27 Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Колорадо (Us) Центральное введение стабильных препаративных форм терапевтических агентов для состояний цнс
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
CA2668885C (en) * 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
ATE460925T1 (de) 2006-11-09 2010-04-15 Orexigen Therapeutics Inc Mehrschichtige pharmazeutische formulierungen mit einer schnell auflösenden zwischenschicht
EP2167096A4 (en) * 2007-06-13 2010-07-14 Cypress Bioscience Inc IMPROVING TOLERANCE TO MIRTAZAPINE AND A SECOND ACTIVE INGREDIENT BY THE COMBINED USE OF THEM
CA2725930A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
KR101841442B1 (ko) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
KR101652081B1 (ko) 2014-12-30 2016-08-30 김인호 전극보일러 급탕시스템
JP6876003B2 (ja) 2015-02-27 2021-05-26 デクラ リミテッド イヌ及びネコにおける、食欲の刺激、体重減少の管理、及び拒食症の処置
KR20170001494A (ko) 2015-06-26 2017-01-04 김인호 전극보일러 전류제어시스템
CN108853042B (zh) * 2018-09-20 2021-03-26 北京哈三联科技有限责任公司 一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用
GR1009883B (el) * 2019-06-07 2020-12-11 Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε. Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη νορτριπτυλινη

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082910A (en) * 1980-08-28 1982-03-17 Berk Pharmaceuticals Ltd Anti-depressant compositions
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
DE3247676A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Galenische form fuer amitriptylinoxid und verfahren zur herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IE63985B1 (en) 1995-06-28
JPH05262651A (ja) 1993-10-12
US5082864A (en) 1992-01-21
ATE99943T1 (de) 1994-01-15
ZA909568B (en) 1991-09-25
FI97689B (fi) 1996-10-31
FI906008A (fi) 1991-06-07
EP0431663A1 (en) 1991-06-12
EP0431663B1 (en) 1994-01-12
JP2977912B2 (ja) 1999-11-15
AU628768B2 (en) 1992-09-17
KR0185377B1 (ko) 1999-05-01
ES2062310T3 (es) 1994-12-16
NZ236332A (en) 1992-07-28
PT96096A (pt) 1991-09-30
CA2030773C (en) 2001-07-24
DE69005992T2 (de) 1994-05-05
DE69005992D1 (de) 1994-02-24
KR910011250A (ko) 1991-08-07
PT96096B (pt) 1998-02-27
CA2030773A1 (en) 1991-06-07
FI906008A0 (fi) 1990-12-05
AU6779890A (en) 1991-06-13
DK0431663T3 (da) 1994-03-07
IE904226A1 (en) 1991-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97689C (fi) Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi
FI84315C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning.
US4857312A (en) Dihydropyridine spray, process for its preparation and its pharmaceutical use
US2928767A (en) Stabilized phenothiazine preparations
JPH07121861B2 (ja) ３−メチル−１−フエニル−２−ピラゾロン−５−オンを含有する安定な注射剤
JP2022107687A (ja) ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
US5208261A (en) Stabilized solutions of psychotropic agents
WO1991001718A1 (fr) Procede de photostabilisation pour collyre liquide et collyre liquide photostabilise
US4883805A (en) Stable, Injectable solutions of vinca dimer salts
EA036258B1 (ru) Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола
JPS5914447B2 (ja) ｐＨおよび色安定化非経口投与用水性抗性物質組成物
KR100188318B1 (ko) 안정화된 주사제 및 주사제의 안정화법
TWI224003B (en) Stable mitoxantrone solutions
US4582845A (en) Pharmaceutical composition for injection
KR20020094052A (ko) 수성 액제
JPH04217915A (ja) ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド含有製剤用の安定化剤、安定化方法及び安定化された製剤
US20210213024A1 (en) Liquid compositions of aprepitant
HU197667B (en) Process for producing parenteral compositions comprising dezocine
HU199286B (en) Process for producing stabileinjectable pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydroxy-5,8-bis/2-/2-hydroxy-ethyl-amino/-ethyl-amino/-antraquinone-dihydro-chloride as activer component
KR20240015484A (ko) 덱시부프로펜을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 및 이를 포함하는 주사용 약재 용기
JPH09169631A (ja) 点眼液の光安定化方法
EP0925785B1 (de) Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Dopamin oder Dobutamin
KR100525058B1 (ko) 광안정성을 높인 수성 약제학적 조성물 및 광안정화 방법
MXPA00010224A (en) Stable mitoxantron solutions
JPH0338251B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: AKZO N.V.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON