FI97689C - Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi - Google Patents
Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97689C FI97689C FI906008A FI906008A FI97689C FI 97689 C FI97689 C FI 97689C FI 906008 A FI906008 A FI 906008A FI 906008 A FI906008 A FI 906008A FI 97689 C FI97689 C FI 97689C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methionine
- met
- solutions
- amitriptyline
- mirtazapine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 14
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 12
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 claims description 5
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- GVPIXRLYKVFFMK-UHFFFAOYSA-N setiptiline Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C2C2=C1CN(C)CC2 GVPIXRLYKVFFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950002275 setiptiline Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- -1 amitriptyline oxide trihydrate Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 229960002980 amitriptyline oxide Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHXNJNEECWGSO-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrido[2,3-c][2]benzazepine Chemical compound C1=NC2=NC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 DBHXNJNEECWGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFSQKOFSNEMIX-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=CC=CC=CC1 Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=CC=CC=CC1 MSFSQKOFSNEMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 241000208204 Linum Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- YNPFMWCWRVTGKJ-UHFFFAOYSA-N mianserin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 YNPFMWCWRVTGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920002120 photoresistant polymer Polymers 0.000 description 1
- FKGLWJGIKFQAFM-UHFFFAOYSA-N pyrazino[1,2-a]azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C2C=NC=CN21 FKGLWJGIKFQAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940127228 tetracyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
97689
Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen antide-5 pressanttilääkkeiden stabiloitujen vesiliuosten stabiloi miseksi ja stabiloitujen vesipitoisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.
Tietyt antidepressantit (esimerkiksi amitriptylii-ni) eivät ole kovin stabiileja. Ne muuttuvat värittömiksi, 10 muodostavat partikkeleita ja/tai kärsivät konsentraation pienenemisestä tietyissä olosuhteissa. Esimerkiksi ne voivat muuttua värittömiksi tai osoittaa konsentraation pienenemistä altistuessaan valolle; peroksidien muodostuessa liuoksessa tai lisättäessä peroksideja liuokseen; tai kun 15 sellaisia liuoksia säilytetään kohotetuissa lämpötiloissa.
Partikkeleita voi muodostua myös sellaisissa liuoksissa näissä olosuhteissa. Värin häviäminen, opaleskenssin muodostuminen, konsentraation pieneneminen ja partikkelien muodostuminen ovat kaikki epästabilisuuden tunnusmerkkejä.
20 Nämä epästabilisuuden tunnusmerkit voivat ilmetä melko nopeasti, joskus päivien kuluessa, pakottaen laimentavan farmaseutin sekoittamaan uudet liuokset usein.
Yritys stabilisoida kuivia farmaseuttisia valmis- *·;’ teitä, jotka sisältävät amitriptyliinioksiditrihydraattia, '···' 25 on kuvattu saksalaisessa patenttihakemuksessa DE-A1- • « · ·...* 3 247 676, julkaistu 28. kesäkuuta 84 (vastaa US-patenttia • · · : 4 567 202). Se patenttihakemus kuvaa kompositiota, joka sisältää amitriptyliinioksididihydraattia ja orgaanista happoa, joka sisältää tiettyjä lueteltuja aminohappoja.
30 Orgaanista happoa, erityisesti sitruunahappoa, käytetään . .·. stabiloimaan amitriptyliiniä.
GB-A-2 082 910, Bark Pharmaceuticals Ltd. (julkais-'· tu 17. maaliskuuta 1982) kuvaa farmaseuttista seosta esi merkiksi siirappia), joka käsittää amitriptyliiniä ja L-35 tryptofaania inertissä kantajassa. L-tryptofaani luulta- 2 97689 vasti toimii vähentämällä amitriptyliiniin liittyneitä sivuvaikutuksia.
EP-A-93 373 (vastaa US-patenttia 4 603 131), Abbot Laboratories, kuvaa nestemäistä farmaseuttista seosta, 5 joka on käyttökelpoinen nenälimakalvon ärsytyksen estämi seen. Seos sisältää trisyklistä antidepressanttia, tiettyjä puskureita ja "säilöntäaineita". Lueteltuihin säilöntäaineisiin kuuluu: bentsalkoniumkloridi, edetaattidinat- rium, natriumbisulfaatti, fenyylimerkuriasetaatti, setyy-10 lilipyridiniumkloridi, thimerosaali, klooributamoli, se- tyylitrimetyyliammoniumbromidi, metyyliparabeeni, propyy-liparabeeni ja butyyliparabeeni.
Yleisesti keksintö käsittää menetelmän stabiilin vesipitoisen valmisteen valmistamiseksi, jossa on typpeä 15 sisältävä heterosyklinen yhdiste seoksena veden ja me- tioniinin (esimerkiksi L-metioniini ("L-MET")) kanssa. Heterosyklinen yhdiste on yleisesti trisyklinen tai tetra-syklinen antidepressanttiyhdiste, jossa on aromaattisia ja ei-aromaattisia renkaita. Tietty heterosyklinen yhdiste on 20 ainakin osaksi kykenevä määrätyn stabiloijan stabilisoin- , . nille vesisysteemissä. Valmiste sisältää riittävän määrän stabiloijaa stabiloimaan heterosyklistä yhdistettä vesiliuoksessa halutun ajan halutussa lämpötilassa.
Edullisiin heterosyklisiin yhdisteisiin kuuluu mir-25 tazapiini (esimerkki I), mianseriini (esimerkki II), amit-
Ml riptyliini HC1 (esimerkki III), setipiliini tai "setipti- • · · linum" (esimerkki IV), niiden johdannaiset, niiden happo- additiosuolat ja niiden seokset. Nämä yhdisteet tunnetaan antidepressanttisina ("thymoleptinen") yhdisteinä.
30 Käytetyt heterosykliset yhdisteet ("heterosykli") , ,·, ovat läsnä vesivalmisteissa riittävissä konsentraatioissa, • · ♦ jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, joko parente-. raalisesti tai oraalisesti, käyttöön aiottujen vedellisten valmisteiden tilavuudessa. Kuten tässä on käytetty vedel-35 linen valmiste on valmiste, joka sisältää vettä primaa- 3 97689 risena, mutta ei välttämättä ainoana liuottimena. Hyödylliset heterosyklisten yhdisteiden annokset ovat hyvin tunnettuja lääketieteen harjoittajille. Esimerkiksi 20 milli-litraa (ml) oraalista liuosta, jossa on 5 milligrammaa 5 millilitrassa (mg/ml) amitriptyliinihydrokloridia, annos teltuna nukkumaanmenoaikana, voi olla riittävä käsittelemään jotakuta, joka kärsii depressiosta.
Erityisen edullisia heterosyklisiä yhdisteitä käytettäväksi stabilisaattori L-MET:n kanssa ovat mirtazapii-10 ni ja mianseriini, johtuen näiden yhdisteiden kyvystä sta biloitua sen stabilisoijan kanssa.
Heterosyklien happoadditiosuoloja käytetään edullisesti vedellisissä valmisteissa pääasiassa johtuen liukoisuuden merkityksistä. Farmakologisesti hyväksyttävät suo-15 lat muodostetaan edullisesti farmakologisesti hyväksyttä vistä orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista kuten suolahappo, bromivety-, fumaari-, askorbiini-, tartaari-, sitruuna-, maito-, maleiini-, palmitiinihappo tai muut tunnetut hapot. Hydrokloridisuola on erityisen edullinen.
20 Kuten tässä on käytetty "stabiloida" on suhteelli nen määre. Stabiloida stabiloivalla aineella tai yhdisti teellä tarkoittaa kykyä estää tai viivyttää epästabilisuu- den tunnusmerkkien alkamista. Esimerkiksi liuos pidettäisiin "stabiloituna", jos lisättäessä stabiloivaa yhdistet-25 tä ("stabiloija") värin häviäminen vie kauemmin (esimer- • · · kiksi 2 viikkoa yhden viikon sijasta) ei-stabilisoivan • · ; kiihokkeen (esimerkiksi liuoksen säilyttäminen kohotetussa (40 °C) lämpötilassa) läsnä ollessa.
Edullisia stabiloijia käytettäväksi määrättyjen he-30 terosyklisten yhdisteiden kanssa ovat L-metioniini, D-me- , ,· tioniini, DL-metioniini ja niiden seokset. Pääasiallisesti 9 ·
Iti johtuen sen suhteellisen alhaisesta toksisuudesta ihmises- . sä, L-MET on erityisen edullinen.
V Stabiloijan konsentraatio liuoksessa vaihtelee : 35 yleisesti liuoksen stabilointiaikamäärän mukaan. Esimer- 4 97689 kiksi L-MET on yleensä läsnä konsentraatioissa vaihdellen noin 0,05 mg/ml:sta liuosta noin 5 mg/ml:aan. 0,05 mg/ml:n konsentraatio on riittävä mirtazapiinin vesiliuokselle 60 °C:ssa pimeässä muutaman päivän ajan, mikä voi olla 5 riittävä käyttöön sairaalassa, jossa yhdistetään parente- raalisten seosten yhdisteet annostusvaiheessa tai lähellä annostusaikaa. 0,1 mg/ml:n konsentraatio L-MET:iä on riittävä stabiloimaan mirtazapiinin liuosta 60 °C:ssa pimeässä hieman yli viikon. 0,25 mg/ml L-MET:iä on riittävä stabi-10 loimaan mirtazapiinin liuosta 2 viikkoa 60 °C:ssa pimeäs sä. Samoin 0,5 mg/ml L-MET:iä on riittävä stabiloimaan mirtazapiinin liuosta ainakin 4 viikkoa 60 °C:ssa ja 6 kuukautta 40 °C:ssa (106 °C) pimeässä ja 12 kuukautta 30 °C:ssa. Samassa ajassa 0,5 mg/ml L-MET:iä stabiloi 15 amitriptyliini-HCl-vesiliuosta vain hieman yli yhden vii kon päivänvalossa. Edelleen L-MET ei näytä stabiloivan valon indusoimaa toisen antidepressanttiyhdisteen, imipra-miini-HCl, hajoamista ainakaan käytetyissä konsentraatioissa .
20 D-metioniinin ja DL-metioniinin konsentraatiot ovat samanlaisia kuin L-MET:n. Ei-pelkistävän sokerin lisääminen, kuten sakkaroosi, valmisteisiin voi olla käyttökelpoista oraalisissa formulaatioissa parantamaan formulaa-tion makua. Sokereita kuten glukoosi tai inverttisokeri 25 pitäisi välttää.
»»· *·,„ Vedellisten formulaatioiden valmistusmenetelmät ovat hyvin tunnettuja. Oralisten liuoksien, emulsioiden jasuspensioiden valmistusmenetelmiä on kuvattu viitteessä Chase, et ai, Remington's Pharmaceutical Sciences, ss.
30 1438 - 1462 (16. painos 1980, Mack Pubi. Co., Easton, PA, USA). Parenteraalisten valmisteiden ja intravenöösien r · I” seoksien valmistusmenetelmiä on kuvattu samassa viitteessä sivuilla 1463 - 1497. Vedelliset farmaseuttiset valmisteet puskuroidaan edullisesti sitruunahapolla.
5 97689
Kun nestemäinen farmaseuttinen valmiste on tehty, se pakataan edullisesti valoresistentteihin säiliöihin ja ne pidetään kylmässä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä edelleen: 5 Esimerkki 1 A. 1,2,3,4,10,14beetta-heksahydro-2-metyylipyratsi-no [2,1-a]pyrido[2,3-c][2]bentsatsepiinin stabilisointi L-MET:n kanssa.
1,2,3,4,10,14beetta-heksahydro-2-metyylipyratsino-10 [2,l-a]pyrido[2,3-c][2] ("mirtazapiini") ja samanlaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on esitetty US-patentis-sa 4 062 848, van der Burg, jonka sisältö sisällytetään tähän viitteenä. Valmistettiin vesiliuokset, jotka sisälsivät 3 mg/ml haluttua antidepressanttiyhdistettä (1,1 15 millimolaarinen). Liuokset puskuroitiin sitruunahapolla pH:hon 4. Liuokset sisälsivät edelleen riittävästi NaCl:-llää tekemään liuokset iso-osmoottisesti veren kanssa.
1. Kaksi viikkoa 60 °C:ssa pimeässä — Kuvattujen antidepressanttiyhdisteiden liuokset, jotka sisälsivät 20 myös 0,25 mg/ml L-MET:iä, eivät osoittaneet värin hä- viämistä (<B9 ilmaistuna Pharmacopoeia Eur:n standardeil- , la) kahden viikon säilytyksen jälkeen pimeässä. Sitä vas- • . toin kuvattujen yhdisteiden liuokset ilman L-MET:n lisäys tä osoittivat merkittävää värin häviämistä (B6) identti- Y 25 sissä olosuhteissa.
*···* 2. Kuusi kuukautta 40 °C:ssa pimeässä -- Kuvattujen • · · *·* ' antidepressanttiyhdisteiden liuokset, jotka sisälsivät myös 0,50 mg/ml L-MET:iä, olivat fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiileja 6 kuukauden 40 °C:ssa pimeässä säily-30 tyksen jälkeen. Sitä vastoin kuvattujen yhdisteiden liuok- : set ilman L-MET:n lisäystä 6 kuukauden 30 °C:ssa ja « · * .*:*· 40 °C:ssa jälkeen näyttivät vakavaa värin häviämistä (BY5- 6 ja BY1-3 vastaavasti), ja hieman konsentraation pienenemistä, kun säilytetty 40 °C:ssa pimeässä.
6 97689 3. 12 kuukautta 40 °C:ssa pimeässä — Mirtazapiinia (3 mg/ml) sisältävät liuokset stabiloitiin 1 vuoden 40 °C:ssa pimeässä 0,5 mg/ml L-MET:iä kanssa kun taas, kuten on kuvattu esimerkissä I A.2., näytteet ilman stabi-5 loijaa osoittivat vakavaa värin häviämistä ja konsentraa- tion pienenemistä 6 kuukauden jälkeen.
4 . Destabilointi vetyperkosidilla 60 °C:ssa pimeässä -- 1,5 ml 0,001 %:sta vetyperoksidia lisättiin kahteen 3,0 mg/ml liuokseen mirtazapiinia, toinen sisälsi L-MET:iä 10 (0,5 mg/ml) ja toinen ei. Yhden viikon jälkeen liuos, jos sa ei ollut L-MET:iä, oli merkittävästi menettänyt väriä (BY1), kun taas se, jossa oli L-MET:iä, oli vähemmän (B6). 2 viikon jälkeen tulokset pysyivät muuttumattomina.
L-MET testatuissa konsentraatioissa oli kykenemät-15 lön stabilomaan mirtazapiinin liuosta päivänvalossa. Siten mirtazapiini liuoksessa pitäisi suojata valolta, jopa jos L-MET:iä on lisätty.
Esimerkki 2 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metyylidibentso[c,f]-20 pyratsino[1,2-a]atsepiinimonohydrokloridin stabilisointi 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metyylidibentso[c, - f]pyratsino[1,2-a]atsepiinimonohydrokloridi (mianserin) on yhdiste, joka on kuvattu US-patentissa 3 534 041, van der Burg, jonka sisältö sisällytetään tähän viitteeseen. Mian-25 seriini ja samanlaiset yhdisteet voidaan tehdä tämän pa- *·/*/ tentin ohjeitten mukaan.
• · · *·* Mianseriinin 3,0 mg/ml:n liuokset valmistettiin.
Liuoksien pH:t säädettiin 4:ään ja liuokset steriloitiin suodattamalla 0,22 mikronin suodattimen läpi. Koko kokeen 30 läpi käytettiin aseptisia tekniikoita. Yhteen liuokseen : lisättiin riittävästi L-MET:iä tuomaan L-MET:n liuoksen • · · :*·* konsentraatioksi 0,5 mg/ml. Näytteitä säilytettiin 60 °C:ssa pimeässä ja huoneenlämpötilassa päivänvalossa.
Näyte ilman L-MET: iä, säilytetty 60 °C:ssa, menetti 35 väriään (BY3) 1 viikon aikana. Kumpikin päivänvalossa säi- 7 97689 lytetty näyte menetti väriä, vaikka näyte ilman lisättyä L-MET:iä oli enemmän menettänyt väriä (B4) kuin näytew L-MET:n kanssa (B7). Toinen näyte säilyi stabiilina ensimmäisen viikon. 2 viikon jälkeen kaikki näytteet menettivät 5 väriä, vaikka näytteet ilman L-MET:iä menettivät väriä enemmän (>BY1 Θ 60 °C:ssa ja B2 päivänvalossa) kuin näytteet, joissa oli L-MET:iä (B8 @ 60 °C ja B5 päivänvalossa) .
Esimerkki 3 10 Amitriptyliini-HCl: n stabilointi L-metioniinilla
Amitriptyliini-HCl on kaupallisesti saatavissa eri yhtiöistä sisältäen yhtiöt Merck, Sharpe & Dohme. VAlmis-tettiin liuokset, joissa oli 3,14 mg/ml amitriptyliini-HCl:ää. Kuten muissa esimerkeissä testattiin kaksi viik-15 koa, liuosten pH säädettiin 4:ään sitraattipuskurilla ja liuokset steriloitiin suodattamalla 0,22 mikronin suodattimen läpi. Koko kokeen läpi käytettiin aseptisia tekniikoita. Toiseen liuoksista lisättiin riittävästi L-MET:iä tuomaan liuoksen L-MET konsentraatio 0,5 mg/ml:aan. Näyt-20 teitä säilytettiin 60 °C:ssa pimeässä ja huoneenlämpöti lassa päivänvalossa. L-MET:iä sisältävät näytteet osoittivat parempaa kirkkautta kuin näytteet, joissa ei ollut L-MET:iä, kun ne altistettiin päivänvalolle ("kirkas" vs.
1 monet läsnä olevat partikkelit, vastaavasti) yhden viikon j',', 25 aikana. Kahden viikon ajan jälkeen L-MET: iä sisältävissä • * *···* näytteissä oli myös useita paritkkeleita läsnä. Kaikki ’·’ 60 °C:ssa säilytetyt amitriptyliini-HCl-liuokset olivat kirkkaita eivätkä olleet menettäneet väriä.
Esimerkki 4 30 2 (N)-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibentso[a,e]py- ; :’· ridino [3, 4-c] sykloheptatrieenimaleaatin (setiptiline) sta- :*:* bilisointi L-metioniinilla
Liuokset, joissa oli 3,77 mg/ml setipiliiniä (Che-mical Abstracts Service rekisterinumero 57262-94-9) male-35 aattia, valmistettiin. Liuosten pH:t säädettiin 4: ään ja 8 97689 liuokset steriloitiin suodattamalla 0,22 mikronin suodattimen läpi. Kokeen läpi käytettiin aseptisia tekniikoita. Yhteen liuoksista lisättiin riittävästi L-MET:iä tuomaan liuoksen L-MET konsentraatio 0,5 mg/ml:aan. Näytteitä säi-5 lytettiin 60 °C:ssa pimeässä ja huoneenlämpötilassa päi vänvalossa. Kaikki näytteet pysyivat stabiileina yhden viikon ajan. Kahden viikon ajan jälkeen näytteet ilman L-MET:iä, joka oli altistettu päivänvalolle, ei ollut enää kirkas ja sisälsi monia hiukkasia, kun taas L-MET:iä si-10 sältänyt näyte pysyi kirkkaana. Kaikki 60 °C:ssa pimeässä säilytetyt setipiliinimaleaattiä sisältävät liuokset py-syivät kirkkaina ja eivät osoittaneet värin häviämistä.
Esimerkit V - VIII
Tehtiin yrityksiä käyttää L-kysteiiniä - 0,587 15 mg/ml (esimerkki V), 1,4-ditioerythitolia - 0,527 mg/ml (esimerkki VI), 1-tryptofaania - 0,685 mg/ml (esimerkki VII), ja kystiiniä - 0,807 mg/ml (esimerkki VIII) stabilisaattoreina mirtazapiinille korvaamalla näillä määrätyillä yhdisteillä, yksi kerrallaan, L-MET ja testaamalla 20 liuosten kirkkaus ja värin häviäminen päivänvalosssa ja 60 °C:ssa pimeässä säilytyksen jälkeen. Näiden yhdisteiden liuokset näyttivät enemmän värin häviämistä kuin ne, jotka eivät sisältäneet yhtään näistä yhdisteistä.
Esimerkit IX - XVI
25 Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä I -IV, *·.” mirtazapiinin, mianseriinin, amitriptyliinin tai setiptil- • · '·’ " liinin valmisteet voidaan stabiloida D-metioniinin tai DL- metioniinin 0,5 mg/ml:n liuoksilla.
Viittauksia tässä erityisiin toteutusmuotoihin tai 30 esimerrkkeihin ei pidä tulkita rajoituksiksi keksinnön : piiriin, joka keksintö on määritetty liitetyissä vaatimuk- :*·* sissa.
Claims (2)
1. Mentelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi, joka heterosyklinen yhdiste on 5 valittu joukosta, johon kuuluu mirtazapiini, mianseriini, setiptiliini, amitriptyliini ja niiden seosket, tunnettu siitä, että riittävä määrä L-metioniinia, D-metioniinia, DL-metioniinia tai niiden seosta liuotetaan vesipitoiseen seokseen, kunnes sen pitoisuus siinä on noin 10 0,05 mg/1 - noin 5 mg/1.
2. Menetelmä stabiloidun vesipitoisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että millilitraa kohti on liuotettu (a) noin 0,05 - 5 mg stabilisaattoria valittuna ryhmästä, 15 johon kuuluu L-metioniini, D-metioniini DL-metioniini, ja niiden seosket; ja (b) noin 1 - 5 mg farmaseuttista yhdistettä valittuna ryh mästä, johon kuuluu mirtazapiini, mianseriini, setiptiliini, amitriptyliini, niiden seokset ja niiden happoadditio- 20 suolat; (c) vesipitoiseen liuottimeen. * • ♦ · • · • « • · * » · ♦ · • · · * ·· • · 97689
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89203092 | 1989-12-06 | ||
| EP89203092 | 1989-12-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI906008A0 FI906008A0 (fi) | 1990-12-05 |
| FI906008L FI906008L (fi) | 1991-06-07 |
| FI97689B FI97689B (fi) | 1996-10-31 |
| FI97689C true FI97689C (fi) | 1997-02-10 |
Family
ID=8202518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI906008A FI97689C (fi) | 1989-12-06 | 1990-12-05 | Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5082864A (fi) |
| EP (1) | EP0431663B1 (fi) |
| JP (1) | JP2977912B2 (fi) |
| KR (1) | KR0185377B1 (fi) |
| AT (1) | ATE99943T1 (fi) |
| AU (1) | AU628768B2 (fi) |
| CA (1) | CA2030773C (fi) |
| DE (1) | DE69005992T2 (fi) |
| DK (1) | DK0431663T3 (fi) |
| ES (1) | ES2062310T3 (fi) |
| FI (1) | FI97689C (fi) |
| IE (1) | IE63985B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ236332A (fi) |
| PT (1) | PT96096B (fi) |
| ZA (1) | ZA909568B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USH1591H (en) * | 1992-10-09 | 1996-09-03 | Fulcher; John | Preparation of flavor-enhanced reduced calorie fried foods |
| IL107887A (en) * | 1992-12-08 | 2003-07-06 | Ambi Inc | Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions |
| US6197830B1 (en) | 1995-09-22 | 2001-03-06 | Bruce M. Frome | Method for achieving relief from sympathetically mediated pain |
| IL121076A (en) * | 1996-06-19 | 2000-10-31 | Akzo Nobel Nv | Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| EP0813873B1 (en) * | 1996-06-19 | 2002-02-13 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| IL123716A (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent |
| ES2212550T3 (es) * | 1998-04-02 | 2004-07-16 | Akzo Nobel N.V. | Solucion oral liquida que comprende el antidepresor mirtazapina. |
| US6211171B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
| US6495534B2 (en) | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
| AU2002237847A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-28 | Akzo Nobel N.V | Methods for improving the treatment of major depression by genotyping for the gene for apolipoproteine e4 |
| US6399310B1 (en) | 2001-02-12 | 2002-06-04 | Akzo Nobel N.V. | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US20030105082A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-05 | Murphy Greer Marechal | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
| RU2350327C2 (ru) | 2003-04-29 | 2009-03-27 | Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд | Составы, вызывающие потерю веса |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| US7429580B2 (en) * | 2004-01-13 | 2008-09-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss |
| US20060039866A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treating sleep-related breathing disorders |
| CA2581076A1 (en) * | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Molecular Therapeutics, Inc. | D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties |
| EP1827450A4 (en) * | 2004-11-17 | 2009-04-22 | Cypress Bioscience Inc | METHOD FOR REDUCING THE SIDE EFFECTS OF TREATMENT WITH MIRTAZAPINE |
| EP1951212A2 (en) | 2005-11-22 | 2008-08-06 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
| US20090209480A1 (en) * | 2006-01-17 | 2009-08-20 | The Regents Of The University Of Colorado | Central administration of stable formulations of therapeutic agents for cns conditions |
| US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| CA2668885C (en) * | 2006-11-09 | 2016-08-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for administering weight loss medications |
| TW201811315A (zh) | 2006-11-09 | 2018-04-01 | 美商歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
| WO2008157094A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Cypress Bioscience, Inc. | Improving the tolerability of mirtazapine and a second active by using them in combination |
| EP2303025A4 (en) | 2008-05-30 | 2012-07-04 | Orexigen Therapeutics Inc | METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES |
| EP3659604A1 (en) * | 2010-01-11 | 2020-06-03 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| PT3730132T (pt) | 2012-06-06 | 2022-08-16 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular |
| KR101652081B1 (ko) | 2014-12-30 | 2016-08-30 | 김인호 | 전극보일러 급탕시스템 |
| SI3261645T1 (sl) | 2015-02-27 | 2021-08-31 | Dechra Limited | Stimulacija apetita, uravnavanje izgube mase in zdravljenje anoreksije pri psih in mačkah |
| KR20170001494A (ko) | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 김인호 | 전극보일러 전류제어시스템 |
| CN108853042B (zh) * | 2018-09-20 | 2021-03-26 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用 |
| GR1009883B (el) * | 2019-06-07 | 2020-12-11 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε. | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη νορτριπτυλινη |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082910A (en) * | 1980-08-28 | 1982-03-17 | Berk Pharmaceuticals Ltd | Anti-depressant compositions |
| US4603131A (en) * | 1982-04-26 | 1986-07-29 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose |
| DE3247676A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-06-28 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Galenische form fuer amitriptylinoxid und verfahren zur herstellung |
-
1990
- 1990-11-20 ES ES90203064T patent/ES2062310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 AT AT90203064T patent/ATE99943T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 EP EP90203064A patent/EP0431663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 DK DK90203064.2T patent/DK0431663T3/da active
- 1990-11-20 DE DE90203064T patent/DE69005992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 IE IE422690A patent/IE63985B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 CA CA002030773A patent/CA2030773C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 ZA ZA909568A patent/ZA909568B/xx unknown
- 1990-12-03 US US07/621,480 patent/US5082864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-04 NZ NZ236332A patent/NZ236332A/en unknown
- 1990-12-05 FI FI906008A patent/FI97689C/fi active IP Right Grant
- 1990-12-05 PT PT96096A patent/PT96096B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-05 AU AU67798/90A patent/AU628768B2/en not_active Ceased
- 1990-12-05 KR KR1019900019904A patent/KR0185377B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-06 JP JP2413592A patent/JP2977912B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2030773A1 (en) | 1991-06-07 |
| EP0431663A1 (en) | 1991-06-12 |
| FI906008A0 (fi) | 1990-12-05 |
| IE904226A1 (en) | 1991-06-19 |
| FI97689B (fi) | 1996-10-31 |
| JP2977912B2 (ja) | 1999-11-15 |
| KR0185377B1 (ko) | 1999-05-01 |
| EP0431663B1 (en) | 1994-01-12 |
| AU6779890A (en) | 1991-06-13 |
| JPH05262651A (ja) | 1993-10-12 |
| DE69005992D1 (de) | 1994-02-24 |
| IE63985B1 (en) | 1995-06-28 |
| ZA909568B (en) | 1991-09-25 |
| PT96096B (pt) | 1998-02-27 |
| ATE99943T1 (de) | 1994-01-15 |
| ES2062310T3 (es) | 1994-12-16 |
| US5082864A (en) | 1992-01-21 |
| KR910011250A (ko) | 1991-08-07 |
| FI906008L (fi) | 1991-06-07 |
| DE69005992T2 (de) | 1994-05-05 |
| NZ236332A (en) | 1992-07-28 |
| PT96096A (pt) | 1991-09-30 |
| AU628768B2 (en) | 1992-09-17 |
| CA2030773C (en) | 2001-07-24 |
| DK0431663T3 (da) | 1994-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97689C (fi) | Menetelmä heterosyklisen yhdisteen vesipitoisen seoksen stabiloimiseksi | |
| FI84315C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. | |
| US2928767A (en) | Stabilized phenothiazine preparations | |
| FI88459C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en foer intranasal applikation laemplig steroidkomposition | |
| JPWO1991001718A1 (ja) | 光安定化塩酸ブナゾシン点眼液 | |
| US5208261A (en) | Stabilized solutions of psychotropic agents | |
| EA036258B1 (ru) | Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола | |
| US4883805A (en) | Stable, Injectable solutions of vinca dimer salts | |
| SK287553B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia vo forme suspenzie obsahujúca oxkarbazepín | |
| TWI224003B (en) | Stable mitoxantrone solutions | |
| JPS5914447B2 (ja) | ｐＨおよび色安定化非経口投与用水性抗性物質組成物 | |
| KR100188318B1 (ko) | 안정화된 주사제 및 주사제의 안정화법 | |
| GR1009541B (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν μελατονινη | |
| US4582845A (en) | Pharmaceutical composition for injection | |
| US3777019A (en) | Stabilized chlorpromazine hydrochlo-ride solution for use in disposable cartridges | |
| US4301175A (en) | E-Type prostaglandin compositions | |
| KR890000905B1 (ko) | 비경구용 액제 | |
| JPH04217915A (ja) | ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド含有製剤用の安定化剤、安定化方法及び安定化された製剤 | |
| EP0925785B1 (de) | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Dopamin oder Dobutamin | |
| JPS62265220A (ja) | １，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物 | |
| AU637801B2 (en) | Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines | |
| KR20240015484A (ko) | 덱시부프로펜을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 및 이를 포함하는 주사용 약재 용기 | |
| JPH09169631A (ja) | 点眼液の光安定化方法 | |
| JPWO1994025032A1 (ja) | 安定化された注射剤および注射剤の安定化法 | |
| MXPA00010224A (en) | Stable mitoxantron solutions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AKZO N.V. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: N.V. ORGANON Free format text: N.V. ORGANON |