ES2212550T3 - Solucion oral liquida que comprende el antidepresor mirtazapina. - Google Patents
Solucion oral liquida que comprende el antidepresor mirtazapina.Info
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Abstract
Una solución o suspensión de mirtazapina mezclada con agua caracterizada porque tiene una concentración de mirtazapina en el intervalo de 5 a 110 mg / ml, un pH en el intervalo de 2, 0 a 3, 5 y porque comprende un agente espesante.
Description
Solución oral líquida que comprende el
antidepresor mirtazapina.
La invención está en el campo de las
composiciones farmacéuticas para administración oral, que comprenden
mirtazapina como ingrediente farmacológicamente activo. La
mirtazapina (Remeron®) se conoce como medicamento para el
tratamiento de, entre otros, la depresión.
Las preparaciones farmacéuticas que proporcionan
una forma farmacéutica oral de mirtazapina se conocen en la forma de
comprimidos que tienen dosis del ingrediente farmacológicamente
activo de 15 a 45 mg de mirtazapina.
Aunque los comprimidos conocidos son,
generalmente, aceptables, en lo que respecta a su actividad
farmacológica, la forma farmacéutica sólida impone restricciones en
el uso farmacéutico de la mirtazapina. Algunas poblaciones de
pacientes tienen dificultad, física o psicológica, en tragarse las
formas farmacéuticas sólidas. Si estuviera disponible una forma
farmacéutica líquida, estos pacientes podrían tomar más fácilmente
la dosis requerida de mirtazapina, administrada en la forma de una
preparación líquida oral.
En general, se conocen del documento EP 431663,
soluciones estabilizadas de diversos antidepresivos, que incluyen
la mirtazapina, mezclados con agua y metionina y no restringidas a
ninguna concentración en particular de mirtazapina. Aunque estas
soluciones son estables y adecuadas, en principio, tanto para la
administración parenteral como para la oral, se desea una mejora
adicional en el caso específico de la administración oral de la
mirtazapina. En el caso de la mirtazapina, dentro de la memoria
descriptiva general del documento EP 431663, hay un problema
específico porque se experimenta un efecto anestésico tras la
administración oral de una solución, que tiene específicamente una
concentración de mirtazapina mayor de 5 mg/ml. Es un objeto de la
presente invención superar este problema.
Con esta finalidad, la invención es una solución
o suspensión de mirtazapina mezclada con agua y, preferentemente, un
estabilizante, caracterizada porque tiene una concentración de
mirtazapina en el intervalo de 5 a 110 mg/ml, un pH en el intervalo
de 2,0 a 3,5 y porque comprende un agente espesante.
Preferentemente, la solución también comprende un agente
enmascarador del sabor.
Como descripción de los antecedentes de la
presente invención, se hace referencia, adicionalmente, al documento
EP 436252. Aquí se describen particulados en polvo o gránulos
destinados a la administración oral en forma fluida y que comprenden
un compuesto psicotrópico tal como mianserina o mirtazapina, un
derivado de celulosa soluble, un polímero insoluble y un agente de
relleno. Típicamente, los gránulos se proporcionan en una bolsita y
están destinados a ser disueltos en agua antes de usar.
De un modo sorprendente, se encontró que la
biodisponibilidad de la mirtazapina en la solución o suspensión oral
de acuerdo con la invención es igual a la de los comprimidos
conocidos. Las dosis diarias de mirtazapina a ser prescritas siendo,
de este modo, en ambos casos iguales, tienen una gran ventaja para
los médicos generales. Es una propiedad impredecible e inesperada
del compuesto específico mirtazapina, que no podía ser prevista a
partir de la memoria descriptiva del documento EP 431663, en la que
la solución de mirtazapina específicamente ilustrada tiene una
concentración típica para la administración parenteral. Esto hace a
la mirtazapina un compuesto sorprendentemente adecuado para el uso
en la elaboración de una solución oral para el tratamiento de la
depresión, en la que el tratamiento de mirtazapina se administra en
una dosis de, al menos, 15 mg por día. Con esta finalidad, la
concentración de mirtazapina en la solución oral a ser elaborada es,
preferentemente, n veces 15 mg/ml, siendo n un número entero de 1 a
3. Más preferentemente, la concentración es 15 mg/ml.
La solución oral de acuerdo con la invención
puede prepararse sencillamente disolviendo la mirtazapina y,
preferentemente, el estabilizante, en agua, añadiendo un agente
espesante, ajustando el pH mediante la adición de una cantidad
adecuada de un ácido farmacéuticamente aceptable o, si fuera
necesario, reajustando mediante la adición de una cantidad adecuada
de una base farmacéuticamente aceptable y añadiendo, opcionalmente,
cualquier ingrediente adicional tal como agentes enmascaradores del
sabor y saborizantes.
La mirtazapina, 1,2,3,4,10,14
\beta-hexahidro-2-metilpirazo[2,1-a]pirido[2,3-c][2]
benzacepina, tal como se menciona en esta memoria descriptiva,
tiene la intención de incluir el compuesto per se así como
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto
puede prepararse tal como se describe en la patente de Estados
Unidos Nº 4.062.848 de Van der Burg. Se apreciará que la
mirtazapina contiene un centro de quiralidad. La presente invención
incluye cada uno de los enantiómeros individuales (R) y (S) de
mirtazapina y sus sales en una forma sustancialmente libre del otro
enantiómero (es decir, teniendo una pureza enantiomérica mayor del
95% y, preferentemente, mayor del 99%), así como las mezclas de los
enantiómeros en cualquier proporción, incluyendo una mezcla
racémica. Tal como se indica anteriormente, la concentración de
mirtazapina puede estar dentro de un intervalo de 5 mg/ml a 110
mg/ml por motivo de la estabilización óptima mediante metionina
según el documento EP 431663. En vista de la biodisponibilidad
sorprendente de la mirtazapina en solución oral, mencionada
anteriormente, se prefiere que la concentración de mirtazapina sea
10-50 mg/ml y, más preferentemente, 15 mg/ml.
El pH de la solución debe ajustarse a un valor en
el intervalo de 2,0 a 3,5, preferentemente, de 2,5 a 3 y, lo más
preferentemente, aproximadamente, 3. Un pH bajo como ese es
esencial para obtener una solución estable que satisfaga el objeto
de la invención. Un pH demasiado bajo es indeseable debido a la
irritación del esófago (por ejemplo, ardor de estómago). Un pH
demasiado alto no será capaz de evitar el efecto anestésico local
indeseado. Los ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados y, si
fuera necesario, las bases, se conocen por los expertos en la
técnica, por ejemplo, glicina/HCl, biftalato potásico/HCl y ácido
cítrico, siendo, el último, el agente ajustador de pH preferido.
Puede usarse cualquiera de los espesantes comunes
en la técnica para aumentar la viscosidad de la solución oral de
acuerdo con la invención. También pueden servir con este fin los
agentes de voluminosidad edulcorantes, por ejemplo, azúcar y otros
edulcorantes de voluminosidad sin sacarosa (por ejemplo, sorbitol,
manitol, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, maltitol). También
son adecuados los polímeros tales como carboximetilcelulosa sódica,
goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulosa, etc. La principal
limitación en la elección de los espesantes es su estabilidad en el
pH bajo de la solución de acuerdo con la invención. Los espesantes
preferidos son los agentes de voluminosidad edulcorantes, siendo el
más preferido, una solución de maltitol, ya que tiene una
viscosidad un poco mayor que los otros tales como sorbitol y también
proporciona una mejor sensación en la boca. Puede ser posible
proporcionar una sensación en la boca aceptable mediante el uso de
un edulcorante artificial, por ejemplo, aspartamo o sacarina.
Generalmente, se evita la sacarosa porque provoca caries
dental.
Pueden emplearse estabilizantes distintos a la
preferida metionina, por ejemplo, antioxidantes tales como cisteína,
ácido ascórbico y \beta-mercaptoetanol. Sin
embargo, según la memoria descriptiva del documento EP 431663, la
metionina es, firmemente, preferida. En línea con esta enseñanza, el
estabilizante debe estar presente en una cantidad suficiente para
estabilizar la mirtazapina en solución acuosa durante un tiempo
deseado y a una temperatura deseada, por ejemplo, 2 años a 25ºC.
Preferentemente, la cantidad de metionina está dentro del intervalo
de 15 a 20% en peso, calculado sobre la cantidad de mirtazapina. Más
preferentemente, se emplea metionina 0,5 mg/ml por 3 mg/ml de
mirtazapina.
El vehículo líquido para la solución oral de la
invención es el agua. Este componente acuoso puede comprender
cualquier aditivo ordinario adecuado, tal como saborizantes,
edulcorantes y colorantes. Entre los saborizantes, el cítrico es el
preferido, ya que estos saborizantes son, idealmente, compatibles
con el sabor de base del producto. El saborizante más preferido es
el de mandarina, ya que, de un modo sorprendente, suprime bien el
sabor amargo que tiene la mirtazapina. Como aditivo adicional, puede
estar presente un conservante, por ejemplo, ésteres de parabén o,
preferentemente, ácido benzoico o una sal de benzoato tal como
benzoato sódico.
La solución o suspensión oral de acuerdo con la
invención también puede producirse comenzando a partir de una
formulación farmacéutica que comprende mirtazapina, comprendiendo,
dicha formulación, medios para producir la solución o suspensión de
acuerdo con la invención dentro de los 60 segundos después de
haberla puesto en contacto con una cantidad de agua en el intervalo
de 0,5 a 400 ml. Tales medios pueden ser el mezclamiento en la
formulación de agentes que se expanden y disuelven rápidamente tras
el contacto con agua o aquellos que producen gases tras el contacto
con agua. El resultado es que la formulación se desintegra
rápidamente hasta una suspensión que puede permitir, adicionalmente,
la disolución rápida de la mirtazapina. El agua que se añade a la
formulación que conduce a su desintegración puede ser de cualquier
fluido adecuado para el consumo y que contiene agua. Además, la
saliva de la persona a ser tratada también puede ser el fluido que
contiene agua que conduce a la rápida desintegración de la
formulación en la boca de la persona, quien, seguidamente, puede
tragar la formulación en forma de una solución o suspensión. La
formulación se compone de tal forma que asegure que la solución o
suspensión que aparece en la boca tenga las características de una
solución o suspensión de acuerdo con esta invención. La cantidad
requerida de agua puede estimarse fácilmente sobre la base de la
cantidad absoluta de mirtazapina en la formulación farmacéutica.
Por supuesto, cuando la formulación está destinada a una solución o
suspensión que aparece en la boca, se estima que la cantidad de
saliva disponible hasta que la solución o suspensión pueda tragarse
es pequeña, pero, al menos, 0,5 ml, mientras que la cantidad de agua
debe ser más voluminosa, por lo que, se considera que 400 ml es un
límite superior cuando la formulación está destinada para la toma
oral de una dosis única. Para el fin último, el intervalo preferido
es 1 a 200 ml y, lo más preferido, de 2 a 100 ml. los medios para
producir la solución o suspensión de acuerdo con la invención
dentro de los 60 segundos después de poner la formulación
farmacéutica en contacto con agua son bien conocidos por los
expertos en la técnica. La formulación puede hacerse para que se
desintegre rápidamente con agua mediante la adición de compuestos
que pueden tragarse y que son desintegrables en agua, tales como,
por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbohidratos compresibles como
el manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, xilitol, lactosa o mezclas
de los mismos o mediante la adición de agentes efervescentes tales
como la combinación de sales de carbonato y ácidos cristalinos como
el bicarbonato sódico y ácido cítrico, respectivamente.
La solución oral de mirtazapina de acuerdo con la
invención puede administrarse de cualquier manera adecuada para la
administración de soluciones orales, es decir, tragando la cantidad
requerida de una cuchara, de una botella, por medio de una pajita,
etc. En vista del deseo de proporcionar una dosis exacta, se
prefiere que la solución se administre a partir de un recipiente
proporcionado con medios para dispensar exactamente la dosis
apropiada, por ejemplo, 1-3 ml, en el caso de una
concentración de mirtazapina de 15 mg/ml. Preferentemente, dichos
medios se encuentran en la forma de una bomba dispensadora de un
tipo común para recipientes de líquidos.
Para una descripción adicional de las soluciones
acuosas, suspensiones y formulaciones de desintegración rápida en
agua se hace referencia a Remington's Pharmaceutical Sciences,
edición 18ª (1990), páginas 1521 a 1530.
La invención se explicará adicionalmente en
referencia a los siguientes ejemplos.
Se preparó una solución de acuerdo con la
invención mezclando los siguientes ingredientes:
Mirtazapina | 15,0 mg |
L-metionina | 2,5 mg |
Benzoato sódico | 1,2 mg |
Sacarina sódica | 1,2 mg |
Ácido cítrico monohidratado | 40,0 mg |
Glicerol | 75,0 mg |
Solución de maltitol | 700 mg |
Agua pura | hasta 1,0 ml |
La solución tiene un pH de 3 y es espesa. |
Se preparó una solución oral de acuerdo con la
invención como en el ejemplo 1. La formulación fue idéntica excepto
en la adición de 5,0 mg de saborizante de mandarina
10889-56.
Ejemplo de
ensayo
Las soluciones de los ejemplos 1 y 2 se usaron en
un estudio aleatorio con un diseño de grupos paralelos equilibrados.
En total, se trataron 30 voluntarios sanos. Cada uno de los tres
tratamientos se administró a 10 sujetos (5 hombres, 5 mujeres).
Tales tratamientos fueron:
A) 1 ml de la formulación de acuerdo con el
ejemplo 1 (15 mg de mirtazapina).
B) 1 ml de la formulación de acuerdo con el
ejemplo 2 (15 mg de mirtazapina).
C) 1 ml de B diluido en 50 ml de agua (15 mg de
mirtazapina).
Después de la administración, los sujetos
tuvieron que rellenar un cuestionario sobre el sabor,
El tratamiento A fue experimentado como
inaceptable por cuatro sujetos, ni inaceptable ni aceptable por
cuatro sujetos, muy inaceptable por un sujeto y como aceptable por
un sujeto. A la mayoría de los sujetos no les gustó el sabor de la
solución y no preferirían tomar este medicamento cada día. Ninguno
de los sujetos experimentó un efecto anestésico local tras la
administración del tratamiento A.
El tratamiento B fue experimentado como aceptable
por cinco sujetos, ni inaceptable ni aceptable por dos sujetos,
inaceptable por dos sujetos y como muy aceptable por un sujeto. A la
mayoría de los sujetos no les gustó realmente el sabor de la
solución, pero no les importaría tomar este medicamento cada día.
Ninguno de los sujetos experimentó un efecto anestésico local tras
la administración del tratamiento B.
El tratamiento C fue experimentado como aceptable
por cinco sujetos, ni inaceptable ni aceptable por un sujeto y muy
aceptable por dos sujetos. Un sujeto abandonó y otro sujeto fue muy
positivo acerca de la solución pero marcó la casilla "muy
inaceptable". Esta puntuación no fue incluida. A algunos sujetos
no les disgustó el sabor de la solución y a otros sujetos no les
gustó el sabor, pero no les importaría tomar este medicamento cada
día. Ninguno de los sujetos experimentó un efecto anestésico local
tras la administración del tratamiento C.
Ejemplo
comparativo
Se preparó una solución siguiendo básicamente el
ejemplo 1 del documento EP 431663, siendo la concentración de
mirtazapina de 6,0 mg/ml. El pH de la solución es 4. La solución no
es espesa. La solución se administró a un grupo de seis voluntarios
sanos. A ninguno de los sujetos les gustó el sabor de la solución.
Todos los sujetos experimentaron un efecto anestésico local.
Claims (10)
1. Una solución o suspensión de mirtazapina
mezclada con agua caracterizada porque tiene una
concentración de mirtazapina en el intervalo de 5 a 110 mg/ml, un pH
en el intervalo de 2,0 a 3,5 y porque comprende un agente
espesante.
2. Una solución o suspensión de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la solución comprende
un estabilizante.
3. Una solución o suspensión de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizada porque el estabilizante se
selecciona de la L-metionina,
D-metionina, LD-metionina y mezclas
de las mismas.
4. Una solución o suspensión de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada
porque la concentración de mirtazapina es de 10 a 50 mg/ml.
5. Una solución o suspensión de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque la cantidad de
metionina está dentro del intervalo de 15 a 20% en peso, calculado
sobre la cantidad de mirtazapina.
6. Una solución o suspensión de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada
porque el pH es de 2,5 a 3.
7. Una solución o suspensión de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada
porque el espesante es maltitol.
8. Una solución o suspensión de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada
porque comprende adicionalmente un agente enmascarador del
sabor.
9. Una solución o suspensión de acuerdo con la
reivindicación 8, caracterizada porque el agente enmascarador
del sabor tiene un sabor a mandarina.
10. Una formulación farmacéutica que comprende
mirtazapina, caracterizada porque la formulación comprende
medios para producir la solución o suspensión de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes dentro de los 60
segundos después de haberla puesto en contacto con una cantidad de
agua en el intervalo de 0,5 a 400 ml.
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