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Die Erfindung liegt im Gebiet der
pharmazeutischen Zusammensetzungen für perorale Verabreichung, umfassend
Mirtazapin als medizinisch aktiven Inhaltsstoff. Mirtazapin (Remeron®) ist als
ein Arzneimittel für die
Behandlung von unter anderem Depression bekannt.
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Pharmazeutische Zubereitungen, die
eine perorale Dosisform von Mirtazapin bereitstellen, sind in Form
von Tabletten mit Stärken
des medizinisch aktiven Inhaltsstoffes von zwischen 15 bis 45 mg
Mirtazapin bekannt.
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Obwohl die bekannten Tabletten im
allgemeinen hinsichtlich deren medizinischer Aktivität akzeptabel sind,
auferlegt die feste Dosisform Beschränkungen auf den pharmazeutischen
Gebrauch von Mirtazapin. Gewisse Patientengruppen zeigen Schwierigkeiten,
physische oder psychologische, die festen Dosisformen zu schlucken.
Wäre eine
flüssige
Dosisform erhältlich,
könnten
diese Patienten die benötigte
Dosis an Mirtazapin einfacher nehmen, indem sie in Form einer oralen,
flüssigen
Zubereitung verabreicht würde.
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Im allgemeinen sind stabilisierte
Lösungen
von einigen Antidepressiva, einschliesslich Mirtazapin, mit einer
Beimengung von Wasser und Methionin, und nicht beschränkt auf
eine spezielle Konzentration von Mirtazapin, von
EP 431 663 bekannt. Obwohl diese Lösungen stabil
und prinzipiell für
sowohl parenterale wie auch orale Verabreichung geeignet sind, ist
eine weitere Verbesserung im speziellen Fall von peroraler Verabreichung
von Mirtazapin erwünscht.
Denn, im Falle von Mirtazapin, besteht ein spezifisches Problem
darin, dass nach peroraler Verabreichung einer Lösung innerhalb der allgemeinen
Offenbarung von
EP 431 663 ,
im speziellen mit einer Konzentration von Mirtazapin von grösser als
5 mg/ml, ein lokaler, anästhetischer
Effekt empfunden wird. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung
dieses Problem zu überwinden.
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Zu diesem Zweck betrifft die Erfindung
eine Lösung
oder Suspension von Mirtazapin mit einer Beimengung von Wasser und
vorzugsweise einem Stabilisator, dadurch gekennzeichnet, dass sich
die Konzentration von Mirtazapin im Bereich von 5 bis 110 mg/ml
bewegt, der pH im Bereich von 2.0 bis 3.5 liegt und sie ein Verdickungsmittel
umfasst. Vorzugsweise umfasst die Lösung ebenfalls ein geschmackskaschierendes
Mittel.
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Als eine Hintergrundsoffenbarung
für die
vorliegende Erfindung wird ferner auf
EP
436 252 verwiesen. Darin werden pulverisierte Partikel
oder Granulate beschrieben, die für eine orale Verabreichung
in flüssiger Form
vorgesehen sind und die eine psychotrope Verbindung wie zum Beispiel
Mianserin oder Mirtazapin, ein lösliches
Cellulose-Derivat, ein unlösliches
Polymer und einen Füller
umfassen. Typischerweise werden die Granulate in einem Beutel bereitgestellt
und sind dafür
vorgesehen vor Gebrauch in Wasser aufgelöst zu werden.
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Überraschenderweise
wurde gefunden, dass die Bioverfügbarkeit
von Mirtazapin in der oralen Lösung oder
Suspension gemäss
der Erfindung gleichwertig zu der der bekannten Tabletten ist. Dass
die täglichen
Dosen von Mirtazapin, die in beiden Fällen verschrieben werden, demzufolge
gleich sind, ist für
medizinische Praktiker von grossem Nutzen. Dies ist eine unvorhergesehene
und unerwartete Eigenschaft der spezifischen Verbindung Mirtazapin,
die ausgehend von der Offenbarung in
EP
431 663 nicht vorhergesehen werden konnte, in welcher die
spezifisch exemplifizierte Mirtazapin-Lösung eine für eine parenterale Verabreichung
typische Konzentration hat. Dies macht Mirtazapin zu einer überraschend
geeigneten Verbindung für
den Gebrauch in der Herstellung einer oralen Lösung für die Behandlung von Depression,
in welcher Behandlung Mirtazapin in einer Dosis von mindestens 15
mg pro Tag verabreicht wird. Zu diesem Zweck beträgt die Konzentration
von Mirtazapin in der oralen Lösung,
die herzustellen ist, vorzugsweise n mal 15 mg/ml, wobei n eine ganze
Zahl von 1 bis 3 darstellt. Am meisten bevorzugt beträgt die Konzentration
15 mg/ml.
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Die orale Lösung gemäss der Erfindung kann durch
einfaches Lösen
von Mirtazapin und vorzugsweise des Stabilisators in Wasser, Zugeben
eines Verdickungsmittels, Einstellen des pHs durch Zugabe einer
geeigneten Menge einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder, falls. notwendig,
wiederholtes Einstellen durch Zugabe einer geeigneten Menge einer
pharmazeutisch verträglichen
Base und gegebenenfalls Zugeben von jeglichen, weiteren Inhaltsstoffen,
wie zum Beispiel geschmackskaschierenden oder geschmacksverbessernden
Mitteln, hergestellt werden.
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Mirtazapin, 1,2,3,4,10,14 β-Hexahydro-2-methylpyrazo[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin,
wie in dieser Beschreibung darauf Bezug genommen wird, ist dafür vorgesehen,
die Verbindung an sich sowie pharmazeutisch verträgliche Salze
davon zu umfassen. Die Verbindung. kann wie im United States Patent
No. 4,062,848 von van der Burg offenbart hergestellt werden. Man
wird sich bewusst sein, dass Mirtazapin ein Chiralitätszentrum
besitzt. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes der einzelnen (R)
und (S) Enantiomere von Mirtazapin und deren Salze in einer Form,
die im wesentlichen frei vom anderen Enantiomer ist (d. h. mit einer
enantiomeren Reinheit von grösser
als 95% und vorzugsweise grösser
als 99%), sowie Gemische der Enantiomere in jeglichem Verhältnis einschliesslich
eines racemischen Gemischs. Wie oben angegeben kann. die Konzentration
von Mirtazapin aus Gründen
der optimalen Stabilisierung durch Methionin gemäss
EP 431 663 innerhalb eines Bereichs
von 5 mg/ml bis 110 mg/ml liegen. In Anbetracht der zuvor genannten, überraschenden Bioverfügbarkeit
von Mirtazapin in oraler Lösung
wird es bevorzugt, dass die Konzentration von Mirtazapin von 10– 50 mg/ml
und am meisten bevorzugt 15 mg/ml beträgt.
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Der pH der Lösung sollte auf einen Wert
im Bereich von 2.0 bis 3.5, vorzugsweise von 2.5 bis 3 und am meisten
bevorzugt auf ungefähr
3 eingestellt werden. Solch ein niedriger pH ist wesentlich um eine
stabile Lösung,
die das Ziel der Erfindung erfüllt,
zu erhalten. Ein zu niedriger pH ist aufgrund von Irritation des Ösophagus
(z. B. Sodbrennen) unerwünscht.
Durch einen zu hohen pH wird es versäumt, den unerwünschten,
lokalen anästhetischen
Effekt zu vermeiden. Die erhältlichen,
pharmazeutisch verträglichen
Säuren
und, falls notwendig, Basen sind in Fachkreisen bekannt, z. B. Glycin/HCl,
Kaliumbiphthalat/HCl und Zitronensäure, wobei die letztere das
bevorzugte pH-Einstellungsmittel ist.
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Jegliches der in der Fachwelt gebräuchlichen
Verdickungsmittel kann verwendet werden, um die Viskosität der oralen
Lösung
gemäss
der Erfindung zu vergrössern.
Mengen-Süssstoffe
können
ebenso zu diesem Zweck dienen, z. B. Zucker und andere nicht-Sucrose Mengen-Süssstoffe
(z. B. Sorbitol, Mannitol, hydrierter Glukosesirup, Xylitol, Maltitol).
Polymere, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthan Gum,
Hydroxypropylmethylcellulose etc., sind ebenso geeignet. Die Haupteinschränkung der
Wahl des Verdickungsmittels ist deren Stabilität beim niedrigen pH der Lösung gemäss der Erfindung.
Bevorzugte Verdickungsmittel sind Mengen-Süssstoffe, wobei eine Maltitol-Lösung am
meisten bevorzugt ist, da sie eine leicht grössere Viskosität als andere
wie zum Beispiel Sorbitol besitzt und ebenso eine besseres Mundgefühl gibt. Es
kann möglich
sein durch Verwendung eines künstlichen
Süssstoffes,
z. B. Aspartam oder Saccharin, ein angenehmes Mundgefühl zu erhalten.
Sucrose wird im allgemeinen vermieden, da es Zahnkaries verursacht.
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Stabilisatoren ausser dem bevorzugten
Methionin, z. B. Antioxidantien wie zum Beispiel Cystein, Ascorbinsäure und β-Mercaptoethanol,
können
verwendet werden. Methionin wird jedoch gemäss der Offenbarung in
EP 431 663 stark bevorzugt.
In Einklang mit dieser Lehre sollte der Stabilisator in einer Menge,
die ausreichend ist, um Mirtazapin in wässriger Lösung für eine gewünschte Zeitdauer bei einer
gewünschten Temperatur,
z. B. 2 Jahre bei 25°C,
zu stabilisieren, vorhanden sein. Vorzugsweise liegt die Menge an
Methionin innerhalb des Bereichs von 15 bis 20 Gewichtsprozent,
berechnet ausgehend von der Menge an Mirtazapin. Am meisten bevorzugt
wird 0.5 mg/ml Methionin pro 3 mg/ml Mirtazapin verwendet.
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Die Trägerflüssigkeit für die orale Lösung der
Erfindung ist Wasser. Diese Wasserkomponente kann jeglichen, gebräuchlichen
Zusatzstoff, wie zum Beispiel Aromen, Süssstoffe und Farbträger, umfassen.
Unter den Aromen wird Zitrus bevorzugt, da diese Aromen mit dem
Basisgeschmack des Produktes ausgezeichnet verträglich sind. Der am meisten
bevorzugte Geschmack ist Orangen-Tangerinen, da dies den bitteren
Geschmack, den Mirtazapin besitzt, überraschend gut unterdrückt. Als
einen weiteren Zusatzstoff kann ein Konservierungsmittel vorhanden
sein, z. B. Parabenester oder vorzugsweise Benzoesäure oder
ein Benzoatsalz, wie zum Beispiel Na-Benzoat.
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Die orale Lösung oder Suspension gemäss der Erfindung
kann ebenso ausgehend von einer pharmazeutischen Formulierung umfassend
Mirtazapin hergestellt werden, wobei die Formulierung Mittel umfasst,
um die Lösung
oder Suspension gemäss
der Erfindung innerhalb 60 Sekunden, nach dem diese in Kontakt mit einer
Menge an Wasser im Bereich von 0.5 – 400 ml gebracht wurde, herzustellen.
Solche Mittel kann die Beimengung von Mitteln zu der Formulierung
sein, die sich nach Kontakt mit Wasser rasch ausdehnen und auflösen oder
die nach Kontakt mit Wasser Gase produzieren. Das Ergebnis ist,
dass die Formulierung rasch zu einer Suspension zerfällt, die
ferner eine rasche Auflösung
von Mirtazapin ermöglichen
kann. Das Wasser, das zu der Formulierung hinzugegeben wird um zu
dessen Zersetzung zu führen,
kann von jeglicher Flüssigkeit, die
zur Konsumierung geeignet ist und Wasser enthält, sein. Zudem kann auch der
Speichel der zu behandelnden Person die Wasserenthaltende Flüssigkeit
sein, die zu rascher Zersetzung der Formulierung im Mund der Person
führt,
die dann die Formulierung als eine Lösung oder Suspension schlucken
kann. Die Formulierung ist derart zusammengesetzt um zu gewährleisten,
dass die Lösung
oder Suspension, die im Mund entsteht, die Eigenschaften einer Lösung oder
Suspension gemäss
der Erfindung besitzt. Die benötigte
Menge an Wasser kann leicht auf der Basis der absoluten Menge an
Mirtazapin in der pharmazeutischen Formulierung abgeschätzt werden.
Wenn die Formulierung für
eine Lösung
oder Suspension, die im Mund entsteht, vorgesehen ist, wird die
Menge an Speichel, die verfügbar
ist, bis die Lösung
oder Suspension geschluckt werden kann, natürlich als gering, aber mindestens
0.5 ml, eingeschätzt,
während
die Menge an Wasser umfangreicher sein sollte, wenn die Formulierung
für eine
orale Einnahme einer einzelnen Dosis vorgesehen ist, wobei 400 ml
als Obergrenze betrachtet wird. Für den letzteren Zweck beträgt der bevorzugte
Bereich 1 bis 200 ml und am meisten bevorzugt 2 bis 100 ml. Die
Mittel, um die Lösung
oder Suspension gemäss
der Erfindung innerhalb 60 Sekunden nach Kontakt der pharmazeutischen
Formulierung mit Wasser herzustellen, sind Fachleuten wohlbekannt.
Die Formulierung kann durch Zugabe von schwellenden und Wasser-zersetzbaren
Verbindungen, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, komprimierbare
Carbohydrate, wie Mannitol, Sorbitol, Dextrose, Sucrose, Xylitol,
Lactose oder Mischungen davon, oder durch Zugabe von Brausemitteln,
wie zum Beispiel die Kombination von Carbonatsalzen und Kristallsalzen
wie Natriumbicarbonat beziehungsweise Zitronensäure, zubereitet werden, um
mit Wasser rasch zu zerfallen.
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Die orale Lösung von Mirtazapin gemäss der Erfindung
kann auf jegliche Weise, die für
die Verabreichung von oralen Lösungen
geeignet ist, d. h. durch Schlucken der benötigten Menge von einem Löffel, von einer
Flasche, mittels eines Trinkhalms oder anderweitig, verabreicht
werden. In Anbetracht des Wunsches eine exakte Dosis bereitzustellen,
wird es bevorzugt, dass die Lösung
von einem Behälter,
der mit Mittel für eine
genaue Ausgabe der richtigen Dosis versehen ist, z. B. 1–3 ml im
Falle einer Mirtazapin Konzentration von 15 mg/ml, verabreicht wird.
Vorzugsweise sind die besagten Mittel in Form einer Messpumpe einer.
Art, die bei Flüssigseife-Behältern nicht
ungewöhnlich
ist.
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Für
eine weitere Offenbarung von wässrigen
Lösungen,
Suspensionen und rasch Wasser-zerfallenden Formulierungen wird auf
Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18te Ausgabe (1990), Seiten 1521 bis 1530 verwiesen.
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Diese Erfindung wird ferner mit Bezug
auf die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
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Eine Lösung gemäss der Erfindung wurde durch
Beimengen der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
| Mirtazapin | 15.0
mg |
| L-Methionin | 2.5
mg |
| Natriumbenzoat | 1.2
mg |
| Saccharin
Natrium | 1.2
mg |
| Zitronensäure monohydrat | 40.0
mg |
| Glycerol | 75.0mg |
| Maltitol-Lösung | 700
mg |
| Gereinigtes
Wasser | bis
1.0 ml |
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Die Lösung hat einen pH von 3 und
ist verdickt.
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Beispiel 2
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Eine orale Lösung gemäss der Erfindung wurde wie
in Beispiel 1 hergestellt. Die Formulierung war mit Ausnahme der
Zugabe von 5.0 mg Orange Tangerine 10889-56 Aroma identisch.
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Testbeispiel
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Die Lösungen der Beispiele 1 und
2 wurden in einer Zufallsstudie mit einem ausgeglichenen, parallelen
Gruppendesign verwendet.
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Insgesamt wurden 30 gesunde Freiwillige
behandelt. Jede von drei Behandlungen wurde an zehn Subjekte (5
Männer,
5 Frauen) verabreicht. Die besagten Behandlungen waren:
- A) 1 ml der Formulierung gemäss
Beispiel 1 (15 mg Mirtazapin)
- B) 1 ml der Formulierung gemäss
Beispiel 2 (15 mg Mirtazapin)
- C) 1 ml von B verdünnt
auf 50 ml Wasser (15 mg Mirtazapin)
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Nach Verabreichung mussten die Subjekte
einen Geschmacks-Fragebogen
ausfüllen.
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Resultate
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Behandlung A wurde von vier Subjekten
als unakzeptabel, als weder unakzeptabel noch akzeptabel von vier
Subjekten, als sehr unakzeptabel von einem Subjekt und als akzeptabel
von einem Subjekt empfunden. Den meisten Subjekten gefiel der Geschmack
der Lösung
nicht und würden
nicht es bevorzugen, diese Arznei jeden Tag zu nehmen. Keines der
Subjekte empfand einen lokalen, anästhetischen Effekt nach Verabreichung
der Behandlung A.
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Behandlung B wurde von fünf Subjekten
als akzeptabel, von zwei Subjekten als weder unakzeptabel noch akzeptabel,
von zwei Subjekten als unakzeptabel und von einem Subjekt als sehr
akzeptabel empfunden. Den meisten Subjekten gefiel der Geschmack
der Lösung
nicht wirklich, es wäre
ihnen jedoch egal, diese Arznei jeden Tag zu nehmen. Keines der
Subjekte empfand einen lokalen, anästhetischen Effekt nach Verabreichung
der Behandlung B.
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Behandlung C wurde von fünf Subjekten
als akzeptabel, von einem Subjekt als weder unakzeptabel noch akzeptabel,
von zwei Subjekten als sehr akzeptabel empfunden. Ein Subjekt schied
aus, ein Subjekt äusserte
sich sehr positiv über
die Lösung,
markierte aber das Kästchen "sehr unakzeptabel". Diese Bewertung wurde
nicht mit eingeschlossen. Gewissen Subjekten missfiel der Geschmack
der Lösung
nicht, gewissen Subjekten gefiel der Geschmack der Lösung nicht,
es wäre
ihnen jedoch egal, diese Arznei jeden Tag zu nehmen. Keines der
Subjekte empfand einen lokalen, anästhetischen Effekt nach Verabreichung
der Behandlung C.
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Vergleichsbeispiel
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Eine Lösung wurde grundsätzlich gemäss Beispiel
1 von
EP 431 663 hergestellt,
wobei die Konzentration von Mirtazapin 6.0 mg/ml betrug. Der pH
der Lösung
ist 4. Die Lösung
ist unverdickt. Die Lösung
wurde einer Gruppe von 6 gesunden Freiwilligen verabreicht. Keinem
der Subjekte gefiel der Geschmack der Lösung. Alle Subjekte empfanden
einen lokalen, anästhetischen
Effekt.